Vascular Endothelial Growth Factor pada Karsinoma Nasofaring
Farhat
Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan
Abstrak:
Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring. Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena letak nasofaring tersembunyi dan gejala dini yang tidak khas.Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptor-reseptor berikut telah dievaluasi pada KNF: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi, dan metastase tumor.
Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini. Satu studi di China dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%. Penelitian di India didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF. Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.
Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/radioterapi sendiri.
Kata kunci: VEGF, KNF, overekspresi
Abstract: Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a squamous cell carcinoma that occurs in the epithelial lining of the nasopharynx. NPC is the most common head and neck cancer in Indonesia. Early diagnosis is very important to patient’s prognosis. This is a difficult task because nasopharynx is a difficult area to see and early symtom is not characteristic.
Several molecular targets have been identified in tumour specimens of patient with NPC. Expression or overexpression of the following receptors has been evaluated in NPC: EGFR, cKIT, c-erbB-2 (HER2) and VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). VEGF is an angiogenic factor, which contributes to angiogenesis and subsequent growth, invasion and metastasis of tumours. Expression of VEGF in advanced disease was increased with a statistical significance compared with those in early stage disease. Study in China found VEGF positive in 127 specimens of NPC from immunohistochemical analysis. Over expression of VEGF was seen in 67% of NPC cases from a study in India. A study in Singapore found overexpression of VEGF in all of the 42 NPC cases. Due to its central role in tumour angiogenesis, the VEGF/VEGFR pathway has been a major focus of basic research and drug development in the field of oncology. Several studies have shown that combining anti VEGF treatment with chemotherapy or radiation therapy results in greater antitumour effects than either treatment alone.
Keywords: VEGF, NPC, overexpression
PENDAHULUAN
Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring, tidak termasuk tumor
kelenjar atau limfoma.1,2
Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang
paling banyak ditemukan. Menurut data patologi tahun 1990 KNF menduduki urutan ke-4 dari seluruh keganasan setelah kanker mulut rahim, payudara, dan kulit. Prevalensi penderita KNF 4,7 orang per 100.000 penduduk pertahun yang diambil dari data
resmi Departemen Kesehatan tahun 1980.3
Penelitian Fachiroh di Yogyakarta menyatakan insiden penderita KNF 3,9 orang per 100.000
penduduk.4
Di Bagian THT FK-UI RSCM selama periode 1988-1992 didapati 511
penderita baru KNF.3
Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 1998-2000 ditemukan 130 penderita KNF dari 1370
pasien baru onkologi kepala dan leher.5
Sementara pada periode 1 Juli 2005 – 30 Juni 2006 ditemukan 79 orang penderita baru
KNF.6
Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena nasofaring tersembunyi di belakang tabir langit-langit dan terletak di bawah dasar tengkorak serta berhubungan dengan banyak daerah penting di dalam tengkorak maupun leher.3
Diagnosis dini yaitu menemukan kasus KNF pada stadium I dan II, dimana belum terjadi metastase regional. Keadaan ini sangat sulit dicapai baik di Indonesia maupun di luar negeri. Dari beberapa penyelidikan di Indonesia dan di luar negeri, kasus dini hanya ditemukan antara 3,8%-13,9%, dibandingkan dengan kasus lanjut (stadium III dan IV)
sekitar 88,1%-96,2%.7
Di RSUP HAM periode Juli 2005-Juni 2006 dari 79 penderita KNF seluruhnya berada pada stadium lanjut, tidak
dijumpai penderita dengan stadium dini.6
Radioterapi tetap merupakan modalitas
terapi primer terhadap KNF.1,8
Penderita dengan stadium I dan II mempunyai angka kesembuhan tinggi dengan pemberian radioterapi saja, dimana prognosa bagi penderita dengan metastase jauh masih buruk. Bagi penderita dengan stadium III dan IV, peran pembedahan terbatas dan pemberian radioterapi yang dikombinasikan dengan
kemoterapi telah menjadi standar terapi.9
Akan tetapi, regimen obat kemoterapi yang optimal untuk dikombinasikan dengan radioterapi masih kontroversial. Beberapa studi random telah dilakukan untuk mengevaluasi pemberian kemoterapi neoadjuvan, concurrent dan adjuvan dalam
berbagai kombinasi dengan radioterapi.8,9
Kanker yang kecil pada KNF memiliki angka survival yang tinggi dengan pemberian radioterapi dan kemoterapi sekitar 80%-90%. Lesi yang lebih luas tanpa penyebaran ke kelenjar limfe leher sering dapat disembuhkan dengan angka ketahanan hidup 50%-70%.
Penderita dengan lesi lanjut, terutama dengan penyebaran ke kelenjar limfe leher, keterlibatan syaraf kranial dan destruksi tulang, sulit dilakukan kontrol lokal dengan radioterapi dengan/tanpa pembedahan dan sering berkembang menjadi metastase jauh. Walau rekurensi biasanya terjadi dalam 5 tahun setelah diagnosis, dapat pula terjadi
dengan interval yang lebih lama.10
Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptor-reseptor berikut telah dievaluasi pada KNF: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi dan metastase
tumor.9
Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru yang berasal dari pembuluh darah yang telah ada. Angiogenesis sangat dibutuhkan dalam pembentukan organ baru serta untuk diferensiasi saat embriogenesis, penyembuhan luka dan fungsi
reproduksi wanita.11,12
Dalam kondisi patologi, angiogenesis dibutuhkan pada proses pertumbuhan tumor solid dan pada proses metastase.12-14
Tumor membutuhkan angiogenesis untuk tumbuh di atas ukuran 1-2
mm3
.12
Angiogenesis diperlukan untuk suplai oksigen, nutrien, faktor pertumbuhan dan hormon, enzim proteolitik, mempengaruhi faktor hemostatik yang mengontrol koagulasi dan sistem fibrinolitik, dan penyebaran sel-sel
tumor ke tempat jauh.14
Angiogenesis merupakan proses yang sangat kompleks, yang diregulasi secara ketat oleh faktor-faktor proangiogenik (VEGF) dan
faktor-faktor antiangiogenik.12,14
VEGF berperan penting dalam angiogenesis tumor. Ekspresi VEGF dalam sel-sel tumor
distimulasi oleh hipoksia, onkogen (ras) dan
inaktivasi gen supresor tumor (p53) dan oleh
berbagai sitokin.12
Aktivasi aksis VEGF/VEGF reseptor (VEGFR) memicu jaringan sinyal multipel yang menghasilkan survival sel endotel, mitogenesis, migrasi, diferensiasi dan permeabilitas vaskular serta mobilisasi sel-sel progenitor endotel dari sumsum tulang ke sirkulasi perifer.14
Overekspresi VEGF telah dihubungkan dengan progresivitas tumor dan prognosis
buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma, acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan
kanker ovarium.12,14
Ekspresi VEGF dibandingkan antara sampel jaringan yang diambil dari nasofaring normal, tumor jinak nasofaring dan KNF, dengan nilai ekspresi VEGF 10%, 40% dan 80%. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan
terhadap KNF stadium dini.9
Satu studi di China dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai
positif VEGF 66,9%.15
Penelitian di India didapati overekspresi VEGF 67% dari 103
penderita KNF.16
Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi
VEGF pada seluruh sampel.17
Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi.14
Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada
pemberian kemoterapi/radioterapi sendiri.18
KARSINOMA NASOFARING Epidemiologi
Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring, tidak termasuk tumor
kelenjar atau limfoma.1,2
Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Menurut data patologi tahun 1990 KNF menduduki urutan ke-4 dari seluruh keganasan setelah kanker mulut rahim, payudara dan kulit. Prevalensi penderita KNF 4,7 orang per 100.000 penduduk pertahun yang diambil dari data
resmi Departemen Kesehatan tahun 1980.3
Penelitian Fachiroh di Yogyakarta menyatakan insiden penderita KNF 3,9 orang per 100.000
penduduk.4
Di Bagian THT FK-UI RSCM selama periode 1988-1992 didapati 511
penderita baru KNF.3
Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 1998-2000 ditemukan 130 penderita KNF dari 1370
pasien baru onkologi kepala dan leher.5
Sementara pada periode 1 Juli 2005 – 30 Juni 2006 ditemukan 79 orang penderita baru
KNF.6
Pada daerah Barat (Amerika dan Eropa) kejadian KNF jarang dengan insiden sekitar 0,5/100.000, dengan angka 1-2% dari seluruh kanker kepala dan leher. Di Selatan Cina dan Hongkong penyakit ini endemik dengan angka insiden meningkat hingga 50/100.000. Perbedaan ini berhubungan dengan subtipe patologis, di Amerika Utara terdapat keratinizing squamous cell carcinoma pada 68% kasus, sementara di Timur Jauh lebih 95% merupakan WHO tipe 2-3. Insidensi WHO tipe 3 juga tinggi di Eskimo dan Alaska, dan juga meningkat di Malaysia, Afrika Utara,
dan Eropa Selatan.8
Secara umum KNF ditemukan pada populasi yang lebih muda dari kanker kepala dan leher di tempat lain. Pada daerah endemik insiden meningkat sejak usia 20 tahun dan mencapai puncak pada dekade IV dan dekade V. Pada daerah resiko rendah usia terbanyak pada dekade V dan dekade VI tapi masih terdapat insidensi yang signifikan pada usia di bawah 30 tahun, sehingga didapati distribusi usia bimodal, dengan puncak awalnya antara usia 15-25 tahun. KNF lebih sering dijumpai pada pria dengan perbandingan pria dan wanita 3 : 1.8,19
Gejala dan Tanda
Dari segi penderita gejala dini KNF tidak khas bahkan lebih banyak menyerupai gejala rhinitis atau sinusitis. Keluhan penderita KNF sering meragukan dan baru jelas setelah tumor membesar dan stadium sudah lanjut. Kesulitan ini akibat sulitnya pemeriksan nasofaring.20
Dari sebuah penelitian pada 4768 penderita KNF, gejala yang dikeluhkan pada saat pertama datang adalah benjolan di leher (76%), gangguan hidung (73%), gangguan telinga (62%), sakit kepala (35%), penglihatan ganda (11%), rasa kebas di wajah (8%), penurunan berat badan (7%) dan trismus (3%). Tanda klinis yang ditemukan saat diagnosa ditegakkan adalah pembesaran kelenjar getah bening leher (75%) dan kelainan syaraf kranial (20%). Syaraf kranial yang sering terkena adalah syaraf kranial III, V, VI, dan XII. Bila secara klinis dicurigai
menderita KNF dan tumor tidak terlihat pada pemeriksaan endoskopi, harus dilakukan pencitraan dengan potongan lintang (CT Scan atau MRI). Diagnosis pasti KNF ditegakkan melalui biopsi nasofaring yang didukung oleh visualisasi melalui endoskopi atau pencitraan
dengan potongan lintang.1
Terapi
Radioterapi masih tetap merupakan modalitas terapi primer untuk KNF dan
kelenjar regional yang membesar.1,8
Dosis radiasi perfraksi yang diberikan adalah 200 cGy DT (dosis tumor) diberikan 5 kali seminggu untuk tumor primer maupun kelenjar. Setelah itu radiasi dilanjutkan untuk tumor primer sehingga dosis total adalah 6000-7000 cGy pada tumor. Hanya kelenjar regional yang membesar yang mendapat radiasi sampai 6000 cGy atau lebih. Bila tidak ada perbesaran ini maka radiasi efektif pada kelenjar leher dan supraklavikular cukup
sampai 4000 cGy.21
Pemberian kemoterapi pada KNF diindikasikan pada kasus penyebaran ke kelenjar getah bening leher, metastasis jauh dan kasus-kasus residif. Diberikan sebagai kemoterapi neoadjuvan dan concomitan. Regimen kemoterapi neoadjuvan antara lain: cisplatin dan 5-FU, cisplatin dan epirubicin, paclitaxel dan carboplatin, docetaxel dan
cisplatin, gemcitabin dan cisplatin.8,22
Pembedahan hanya sedikit berperan dalam penatalaksanaan KNF. Terbatas pada diseksi leher radikal untuk mengontrol kelenjar yang radioresisten dan metastase leher setelah radioterapi, pada pasien tertentu pembedahan penyelamatan dilakukan pada
kasus rekurensi di nasofaring.19,23
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptor-reseptor berikut telah dievaluasi pada KNF yaitu: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi, dan metastase
tumor.9
Angiogenesis Tumor
Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru yang berasal dari pembuluh darah yang telah ada. Angiogenesis sangat dibutuhkan dalam pembentukan organ baru serta untuk diferensiasi saat embriogenesis, penyembuhan luka dan fungsi
reproduksi wanita.11,12
Angiogenesis dapat dipicu oleh berbagai kondisi patologis, seperti reumatoid artritis, retinopati diabetik, degenerasi makular, psoriasis dan
pertumbuhan serta metastasis tumor.12,24
Tumor membutuhkan angiogenesis untuk
tumbuh di atas ukuran 1-2 mm3
.12
Angiogenesis diperlukan untuk suplai oksigen, nutrien, faktor pertumbuhan dan hormon, enzim proteolitik, mempengaruhi faktor hemostatik yang mengontrol koagulasi dan sistem fibrinolitik, dan penyebaran sel-sel
tumor ke tempat jauh.14
Angiogenesis merupakan proses yang sangat kompleks, yang diregulasi secara ketat oleh faktor-faktor proangiogenik (VEGF) dan
faktor-faktor antiangiogenik.12,14
Suatu tumor avaskular bergantung pada difusi pasif untuk suplai oksigen dan makanan serta untuk pembuangan produk sisa. Hal ini membatasi ukuran tumor sampai sekitar 2 mm, yang disebut keadaan dorman. Sel-sel tumor yang hipoksik akan memproduksi faktor-faktor pertumbuhan, termasuk VEGF. Tumor juga memproduksi inhibitor endogen angiogenesis, seperti TGF- . Mulanya inhibitor melebihi faktor pertumbuhan dan sel endotel tetap diam. Akan tetapi, saat tumor mampu memproduksi cukup faktor pertumbuhan dan/atau menekan ekspresi inhibitor, akan terjadi ‘angiogenic switch’ menuju proses
angiogenesis.24
‘Angiogenic switch’ merupakan
pertanda proses malignansi.14
Model terkini proses angiogenesis tumor menyarankan bahwa proses ini melibatkan tumbuhnya tunas pembuluh dari pembuluh darah yang ada dan menyatunya progenitor endotel menjadi pembuluh vaskular baru. Proses ini meliputi berbagai kejadian yaitu proliferasi, migrasi dan invasi sel-sel endotel, organisasi sel-sel endotel menjadi struktur tubular yang fungsional, maturasi pembuluh,
dan regresi pembuluh.14,25
Pada jaringan normal, kestabilan vaskular dipertahankan oleh pengaruh yang dominan dari inhibitor
angiogenesis endogen terhadap stimulus angiogenik, sebaliknya angiogenesis tumor diinduksi oleh peningkatan sekresi faktor angiogenik dan/atau penurunan regulasi
inhibitor angiogenesis.25
Tahap-Tahap Angiogenesis Tumor
Pada permulaan angiogenesis, stimulus angiogenik yang diterima menyebabkan sel endotel kapiler sekitar tumor teraktivasi, kontak yang erat dengan sel sekitar akan menghilang dan mensekresi enzim proteolitik (protease) yang mempunyai efek mendegradasi jaringan ekstraseluler. Target awal protease adalah membran dasar. Setelah terdegradasi, sel endotel akan dapat bergerak melalui gap yang ada pada membran dasar menuju matriks ekstraseluler. Setelah ekstravasasi, sel endotel terus mensekresi enzim proteolitik, yang akan mendegradasi matriks ekstraseluler. Sel endotel terus bergerak menjauhi pembuluh induk menuju tumor, membentuk tunas kecil. Sel endotel akan bertambah dari pembuluh induk hingga tunas memanjang. Awalnya tunas-tunas ini bergerak paralel satu sama lain, akan tetapi pada jarak tertentu dari pembuluh induk, mulai condong menuju tunas lainnya. Hal ini akan membentuk loop tertutup (anastomose), yang akan memungkinkan dimulainya sirkulasi pada pembuluh yang baru. Ini merupakan peristiwa penting dalam pembentukan
jaringan vaskular fungsional.24
Dalam fase vascular, pada angiogenesis fisiologis, ketika jaringan target telah tervaskularisasi, ekspresi faktor pertumbuhan angiogenik akan berkurang. Migrasi, proliferasi dan proteolisis sel-sel endotel akan berhenti dan pembuluh darah yang baru terbentuk mengalami proses maturasi. Ikatan yang kuat antar sel distabilkan di endotel dan sel endotel mensekresi protein (laminin, kolagen) untuk membentuk membran dasar. Akhirnya sel-sel penyokong peri endotel (perisit) direkrut dan pembuluh darah baru menjadi bagian sistem vaskular yang stabil. Proses maturasi biasanya tidak terjadi pada angiogenesis tumor, karena masih tetap terdapat daerah hipoksik di dalam tumor yang tetap memproduksi faktor angiogenik. Angiogenesis akan terus berlangsung dan meningkatkan pertumbuhan
tumor, yang akan membutuhkan suplai darah baru. Kapiler tumor biasanya tidak matang karena tidak terbentuknya membran dasar. Pembuluh baru akan berbentuk ireguler,
rapuh dan berliku-liku.24
Peran VEGF pada Proses Angiogenesis Tumor
Keluarga VEGF yang secara genetik berhubungan sebagai faktor pertumbuhan angiogenik dan limfangiogenik terdiri dari 6 glikoprotein yaitu VEGF-A (biasa disebut VEGF), B, C, D,
VEGF-E, dan placenta growth factor (PlGF). Ligan
VEGF menengahi efek angiogeniknya melalui reseptor yang berbeda. Dua reseptor diidentifikasi pada sel endotel dikenal sebagai
reseptor tirosin kinase spesifik VEGFR-1 (
fms-like tyrosine kinase1/Flt-1) dan VEGFR-2
(KDR/Flk-1). Saat ini VEGFR-3 (fms-like
tyrosine kinase 4/Flt-4) telah diidentifikasi dan
dihubungkan dengan proses limfangiogenesis.14
Vascular Endothelial Growth Factor merupakan golongan faktor angiogenik terbaik. Telah jelas ditemukan bahwa VEGF adalah kekuatan utama di balik angiogenesis tumor dan pembentukan seluruh pembuluh darah. Tiga aktivitas pokok sel endotel dalam angiogenesis yaitu sekresi protease, migrasi dan proliferasi. VEGF mampu memicu ketiga proses tersebut dan bekerja secara spesifik pada sel endotel (VEGFR secara eksklusif terekspresi pada sel endotel). VEGF juga bertindak sebagai faktor bertahan hidup sel
endotel dengan menghambat apoptosis.12,24
Fungsi VEGF pada sel endotel yaitu meningkatkan permeabilitas vaskular – 50.000 kali lebih poten dari histamin. VEGF mengaktivasi sel endotel dengan efek perubahan morfologi sel endotel, perubahan cytoskeleton, dan menstimulasi migrasi dan pertumbuhan sel endotel. VEGF bersifat mitogen terhadap sel endotel yang menyebabkan proliferasi sel. VEGF juga menginduksi berbagai enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi membran dasar, yang berguna bagi sel endotel untuk migrasi dan invasi yang merupakan tahap
penting pada angiogenesis.14
Berbagai mekanisme dapat meregulasi ekspresi VEGF, yang paling penting adalah
hipoksia. Studi menunjukkan hypoxia
utama terhadap respon hipoksia tersebut. Berbagai studi menunjukkan bahwa berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin dapat meregulasi ekspresi faktor angiogenik pada sel-sel tumor hingga menginduksi angiogenesis secara tidak langsung, seperti EGFR dan
HER2, platelet-derived growth factor
(PDGFs) dan COX-2. Beberapa onkogen
berperan dalam regulasi VEGF, seperti c-src,
BCR-ABL, dan ras. Gen supresor tumor p53 berperan penting dalam regulasi VEGF. Perubahan genetik yang terjadi pada p53 akan
meningkatkan ekspresi VEGF.12,24
VEGF dan Karsinoma Nasofaring
Overekspresi VEGF telah dihubungkan dengan progresivitas tumor dan prognosis buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma, acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan
kanker ovarium.12,14
Ekspresi VEGF dibandingkan antara sampel jaringan yang diambil dari nasofaring normal, tumor jinak nasofaring dan KNF, dengan nilai ekspresi VEGF 10%, 40% dan 80%. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan
terhadap KNF stadium dini.9
Satu studi di China untuk meneliti korelasi antara ekspresi VEGF, Flt-1 dan KDR dengan gambaran klinis dan prognosis penderita KNF. Dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%, Flt-1 90,6% dan KDR 88,2%. Didapat kesimpulan bahwa VEGF, Flt-1 dan KDR terkspresi secara luas pada jaringan KNF, dan positif berhubungan dengan gambaran klinis dan prognosis
penderita KNF.15
Penelitian di India untuk mengevaluasi korelasi antara ekspresi VEGF, status EBV dan rekurensi pada KNF. Didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF. Hasil penelitian mengarah kepada potensi pola ekspresi VEGF sebagai marker tumor untuk diagnosa dini metastase pada KNF dan adanya EBV berkaitan dengan
peningkatan regulasi VEGF.16
Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.17
Terapi Anti-VEGF
Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi.14
Berbagai strategi untuk anti VEGF telah dikembangkan, termsuk antibodi yang menetralisir VEGF atau VEGFR, hibrida VEGF/VEGFR yang terlarut, inhibitor tirosin kinase terhadap VEGFR, agen yang
menghambat sinyal VEGFR.12,14,18
Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/ radioterapi sendiri. Antibodi anti VEGF bevacizumab (dikombinasi dengan kemoterapi) merupakan agen anti VEGF pertama yang disetujui FDA sebagai lini pertama untuk terapi kanker kolorektal disertai metastase.14,18
DAFTAR PUSTAKA
1. Wei WI, Sham JST, ‘Nasopharyngeal
Carcinoma’, The Lancet, Vol. 365, no.9476, 2005, 2041-54
2. Brennan B, ‘Nasopharyngeal carcinoma’, Orphanet Journal of Rare Diseases, 1:23, 2006, 1-5
3. Roezin A, ‘Deteksi dan Pencegahan Karsinoma Nasofaring’, dalam Pencegahan dan Deteksi Dini Penyakit Kanker, Perhimpunan Onkologi Indonesia, 1995, 274-88
4. Fachiroh J, Schouten T, Hariwiyanto B, ‘Molecular Diversity of Epsteinn Barr Virus IgG and IgA Antibody Responses in Nasopharyngeal Carcinoma: A Comparison of Indonesian, Chinese and European Subject’, The Journal of Infectious Diseases, Vol. 190(1), 2004, 53-62
5. Lutan R, ‘Diagnosis dan Penatalaksanaan Karsinoma Nasofaring’, Dalam Kumpulan Naskah KONAS XIII PERHATI, Bali, 2003, 16.
6. Aliandri, ‘Efek Samping Hematologis Pemberian Kemoterapi Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan’, Tesis, 2007.
7. Soetjipto D, ‘Karsinoma Nasofaring, Mungkinkah Melakukan Diagnosis Dini?’ Dalam Kumpulan Naskah Ilmiah PIT Perhati, Bukit Tinggi, 1993, 284-96.
8. Cottrill CP, Nutting CM, ‘Tumours of The Nasopharynx’, dalam Evans PHR, Montgomery PQ, Gullane PJ (Eds) Principles and Practice of Head and Neck Oncology, Martin-Dunitz, UK, 2003, 473-81.
9. Agulnik M, Siu LL, ‘State-of-the-art management of Nasopharyngeal Carcinoma: Current and Future Directions’, Brit J Cancer, 92, 2005, 799-806
10. Cho WC, ‘Nasopharyngeal Carcinoma: Molecular Biomarker Discovery And Progress’, Molecular Cancer, 6, 2007, 1-9 11. Josko J, dkk, ‘Vascular endothelial growth
factor (VEGF) and its effect on angiogenesis’, Med Sci Monit, 6(5), 2000, 1047-52
12. Rosen LS, ‘Clinical Experience With
Angiogenesis Signaling Inhibitors: Focus on Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Blockers’, Cancer Control, Vol. 9, No. 2, 2002, 36-44
13. Medinger M, Drevs J, ‘Receptor Tyrosine Kinases and Anticancer Therapy, Current Parmaceutical Design’, 11, 2005, 1139-49
14. Hicklin DJ, Ellis LM, ‘Role of the
Vascular Endothelial Growth Factor Pathway in Tumor Growth and Angiogenesis’, Journal of Clinical Oncology, Vol. 23, No. 5, 2005, 1-12
15. Sha D, He YJ, ‘Expression and clinical significance of VEGF and its receptors Flt-1 and KDR in nasopharyngeal carcinoma’, Ai Zheng, 25, 2006.
16. Khrisna SM, James S, Balaram P,
‘Expression of VEGF as prognosticator in primary nasopharyngeal cancer and its relation to EBV status’, Virus Res, 115, 2006.
17. Soo R. et al, ‘Overexpression of
Cyclooxygenase-2 in Nasopharyngeal Carcinoma and Association With Epidermal Growth Factor Receptor Expression’, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, Vol. 131, 2005, 147-52
18. Ferrara N. dkk, ‘Discovery and
Development of Bevacizumab, an Anti VEGF Antibody for Treating Cancer’, Nature Reviews/Drug Discovery, Vol. 3, 2004, 391-8
19. Chew CT, ‘Nasopharynx (The Post Nasal Space)’ Scott-Brown’s Otolaryngology,
vol.5, 6th
edition, Butterworth Heinemann, Oxford, 1997, 5/13/1-22.
20. Ahmad A, ‘Diagnosis dan Tindakan
Operatif pada Penatalaksanaan Karsinoma Nasofaring, dalam Simposium Perkembangan Multimodalitas Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif’, Jakarta, FK-UI, 2002, 1-13
21. Marzaini DS, ‘Perkembangan Radioterapi dalam Penatalaksanaan Kanker Nasofaring, dalam Simposium Perkembangan Multimodalitas Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif’, Jakarta, FK-UI, 2002, 1-9
22. Zakifman A, Harryanto R, ‘Perkembangan Kemoterapi dalam Penatalaksanaan Kanker Nasofaring’, dalam Simposium
Perkembangan Multimodalitas Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan
Pengobatan Suportif, Jakarta, FK-UI, 2002, 1-11
23. Wei WI, ‘Nasopharyngeal Cancer’ dalam Bailey BJ, Johnson JT. Head and Neck
Surgery Otolaryngology, 4th
edition, Lippincot Williams and Wilkins, Philadelphia, 2006, 1657-71
24. Plank MJ, Sleeman BD, ‘Tumour-induced Angiogenesis: A Review, Journal of Theoretical Medicine’, Vol. 5, 2003, 137-53
25. Detmar M, ‘Tumor Angiogenesis’, Journal of Investigate Dermatology, Vol. 1, No. 1, 2000, 20-3.
