BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Prostat
2.1.1. Anatomi dan Fisiologi
Prostat mempunyai berat sekitar 18-20 g, panjangnya sekitar 2,5-3 cm, lebarnya sekitar 4 cm, dan kedalamannya sekitar 2 cm menurut Wein et al. (2012) dengan Tanagho dan McAninch (2008). Menurut Wein et al. (2012) prostat dilapisi oleh kapsul yang terdiri dari kolagen, elastin dan otot polos sedangkan pada strukturnya terdiri dari 70% glandular dan 30% fibromuskular. Prostat terletak di dalam true pelvis, terpisah dari pubic symphysis oleh retropubic space (space of retzius) pada sisi depannya. Pada lateral dibatasi levator ani muscle. Prostat dipendarahi oleh arteri iliaka interna dan dorsal venous complex yang akan diteruskan ke vena iliaka interna (Tanagho dan McAninch, 2008).
Gambar 2.1. Organ Reproduksi dan Aksesori pada Pria Sumber: Tortora dan Derrickson (2012).
Gambar 2.2. Kelenjar Prostat Jinak dengan Sel Basalis dan Sel Sekretorius. Central zone (CZ), peripheral zone (PZ), dan transitional zone (TZ).
2.1.2. Histologi
Prostat merupakan suatu kumpulan 30-50 kelenjar tubuloalveolar yang bercabang. Duktusnya bermuara ke dalam uretra pars prostatika, yang menembus prostat. Prostat mempunyai tiga zona yang berbeda zona perifer, zona sentral dan zona transisional. Kelenjar tubuloalveolar prostat dibentuk oleh epitel bertingkat silindris atau kuboid. Stroma fibromuskular mengelilingi kelenjar-kelenjar. Prostat dikelilingi suatu simpai fibroelastis dengan otot polos. Septa dari simpai ini menembus kelenjar dan membaginya dalam lobus-lobus yang tidak berbatas tegas pada orang dewasa (Junqueira dan Carneiro, 2007).
Menurut Wein et al. (2012), prostate zone terbagi atas empat, yaitu: (1) Anterior fibromuscular, terdiri atas 30% massa prostat, tidak ada elemen glandular, otot polos; (2) Peripheral (60-70% kanker prostat), merupakan zona terbesar dan terdiri atas 75% dari glandular prostat (tempat dari kanker prostat); (3) Central (5-10%) terdiri atas 25% elemen glandular prostat, mengelilingi ejaculatory spinchter; (4) Transitional (10-20% kanker prostat), merupakan zona terkecil, mengelilingi upper urethra complex, merupakan tempat dari BPH (Benign Prostatic Hyperplasia) dan terdiri dari 5% prostat glandular, menduduki 15-30% PV (prostate volume).
2.2. Kanker Prostat 2.2.1. Definisi
2.2.2. Insidensi dan Epidemiologi
Sebelum tes PSA bisa dilakukan, sekitar 19.000 kasus baru dari kanker prostat dilaporkan setiap tahun di Amerika Serikat; angka ini mencapai 84.000 pada tahun 1993 dan mencapai puncaknya sekitar 300.000 kasus baru pada tahun 1996. Sejak tahun 1996, laporan setiap tahun dari insidensi kanker prostat di Amerika Serikat menurun menjadi sekitar 190.000. Laju kematian karena kanker prostat telah menurun dengan persentase sekitar 1% setiap tahun sejak 1990. Faktor spesifik karena umur, telah menurun angka mortalitasnya pada pria yang kurang dari 75 tahun. Pria lebih dari 75 tahun masih terhitung 2 per 3 dari semua kematian kanker prostat. Studi epidemiologi menyatakan bahwa faktor nutrisi, seperti: penurunan asupan lemak dan makanan tinggi protein kedelai dapat memproteksi diri terhadap kanker prostat (Goldman dan Schafer, 2012).
Tabel 2.1. Insidensi dan Kematian karena Kanker Prostat dengan Ras/Etnis, Amerika Serikat, 2000–2004
Insidensi Mortalitas White
African-American Hispanic/ Latino
Asian-American dan Pacific Islander American Indian dan Alaska Native
161.4 Sumber: Wein et al. (2012).
2.2.3. Genetik Molekular dan Patobiologi
karena produk dari pengaruh lingkungan. RNASEL, mengkode sebuah interferon penginduksi ribonuklease dan MSR1, mengkode subunit dari reseptor macrophage scavenger, adalah kandidat turunan dari gen yang rentan untuk menjadi kanker prostat. Menggunakan sebuah bioinfarmatika yang baru, Tomlins dan koleganya mengidentifikasikan 2 faktor transkrip ERG (Erythroblast transformation-specific transcription factor) dan EtV1 yang diekspresikan secara berlebihan di jaringan kanker prostat. Pengaturan genetik muncul sebagai identifikasi yang paling mendasari dalam kanker prostat. Beberapa dari ekspresi gen yang berlebihan ini atau kombinasi dari gen mungkin penting dalam hal biomarker yang berperan dalam hal tidak hanya mengidentifikasikan kanker dalam equivocal biopsy samples (alpha-methylacyl coenzyme A racemase atau AMACR dan EPCA), tetapi juga dalam hal prediksi respon pada. Jumlah kanker prostat berkontribusi dalam hal faktor herediter mungkin tinggi dari pemikiran seseorang (Tanagho dan McAninch, 2008).
2.2.4. Faktor Resiko 2.2.4.1. Usia
Kanker prostat sangat jarang terjadi pada pria kurang dari 40 tahun, tetapi kemungkinan untuk terkena kanker prostat meningkat secara cepat setelah umur 50 tahun. Sekitar 6 dari 10 kasus dari kanker prostat ditemukan pada pria lebih dari 65 tahun (American Cancer Society, 2013).
2.2.4.2. Ras
2.2.4.3. Kebangsaan
Kanker prostat adalah paling sering di Amerika Utara, Eropa sebelah barat laut, Australia, dan Pulau Caribbean. Kurang sering di Asia, Afrika, Amerika Pusat, and Amerika Selatan. Alasan untuk ini masih belum jelas. Screening yang lebih intensif pada beberapa negara maju mungkin dapat menjadi alasan. Alasan lain adalah faktor seperti perbedaan gaya hidup (American Cancer Society, 2013).
2.2.4.4. Riwayat Keluarga
Kanker prostat terlihat diturunkan dari beberapa keluarga, yang menyatakan bahwa beberapa kasus mungkin diturunkan atau faktor genetik. Mempunyai saudara atau ayah yang terkena kanker prostat mempunyai resiko dua kali lipat berkembangnya penyakit ini (American Cancer Society, 2013).
2.2.4.5. Gen
Peneliti telah menemukan beberapa gen yang diwariskan, diketahui bahwa kelihatannya meningkatkan resiko kanker prostat. Bebarapa gen yang diwariskan meningkatkan resiko dari mutasi gen BRCA1 atau BRCA2, menjadi alasan bahwa kanker payudara dan kanker ovarium lebih sering terjadi pada beberapa keluarga. Mutasi pada gen ini mungkin juga meningkatkan resiko kanker prostat pada beberapa pria, tetapi mereka menemukan persentase kecil dari kasus kanker prostat (American Cancer Society, 2013).
2.2.4.6. Diet
Makanan berbahan dasar susu (cenderung mempunyai kadar kalsium lebih tinggi) mungkin juga meningkatkan resiko. Kebanyakan studi belum menemukan hubungan dengan peningkatan kadar kalsium pada diet dan perlu diingat bahwa kalsium juga mempunyai kelebihan yang penting (American Cancer Society, 2013).
2.2.4.7. Faktor-Faktor Lainnya
Obesitas, merokok, eksposur dari tempat kerja, inflamasi prostat, infeksi menular seksual, dan vasektomi merupakan faktor-faktor lain yang dianggap berperan sebagai faktor penyebab kanker prostat, namun tetap membutuhkan penelitian lebih lanjut. (American Cancer Society, 2013).
2.2.5. Patogenesis
Kemungkinan tahapan patogenesis kanker adalah: kelenjar prostat normal PIN (prostate intraepithelial neoplasia) karsinoma prostat karsinoma prostat stadium lanjut karsinoma prostatmetastasis HRPC (hormone refractory prostate cancer). Jenis histopatologi karsinoma prostat sebagian besar adalah adenokarsinoma. Kurang lebih 75% terdapat pada zona perifer prostat dan 15-20% terdapat pada zona sentral dan zona transisional (Purnomo, 2012).
Menurut Riede (2004), patogenesis dari kanker prostat biasanya adalah adenokarsinoma multisenter yang merupakan hasil defek dari gen berikut ini;
− kehilangan heterozigot dalam gen supresor 1p, 8p, 10q, dan BRCA11 yang merupakan pemicu progresi tumor dan kehilangan diferensiasi.
− Aktivasi onkogen: kelebihan androgen pada jaringan dengan peningkatan densitas dari reseptor androgen. Selanjutnya akan memicu ekspresi berlebihan dari c-erb B2 (epidermal growth factor receptor) dengan formasi berlebihan dari pertumbuhan epitel dari reseptor faktor pertumbuhan. Ini memicu proliferasi lebih lanjut.
2.2.6. Manifestasi Klinis
Pada kanker prostat stadium dini, sering kali tidak menunjukkan tanda atau gejala klinis. Gejala itu biasanya muncul setelah kanker berada pada stadium yang lebih lanjut. Kanker prostat stadum dini biasanya ditemukan pada saat pemeriksaan colok dubur (DRE) berupa nodul keras pada prostat atau secara kebetulan ditemukan adanya peningkatan PSA (prostate spesific antigens) pada saat pemeriksaan laboratorium. Kurang lebih 10% pasien yang datang berobat ke dokter mengeluh adanya gangguan saluran kemih berupa kesulitan miksi, nyeri kencing, atau hematuria yang menandakan bahwa kanker telah menekan uretra. Meskipun jarang, kanker dapat menekan rektum dan menyebabkan keluhan buang air besar. Kanker prostat yang sudah mengadakan metastasis ke tulang memberikan gejala nyeri tulang, fraktur pada tempat metastasis, atau kelainan neurologis jika metastasis pada tulang vertebra (Purnomo, 2012).
2.2.7. Derajat
Sistem penilaian stadium menurut Gleason adalah yang paling sering digunakan di Amerika serikat. Stadium berkisar dari 1 sampai 5. Skor Gleason dan penjumlahan Gleason didapati dengan penjumlahan stadium primer dan sekunder secara bersamaan. Tumor yang well-differentiated mempunyai penjumlahan Gleason dari 2-4, tumor yang moderately differentiated mempunyai penjumlahan Gleason dari 5-6, dan tumor yang poorly differentiated mempunyai penjumlahan Gleason dari 7-10 menurut Tanagho dan McAninch (2008).
Tabel 2.2. Sistem Stadium TNM untuk Kanker Prostat
Kanker Prostat Tumor Primer [T] TNM Clinical Staging System AJCC 2010 TX Tumor primer tidak dapat dinilai
T0 Tidak ada bukti suatu tumor primer
T1 Secara klinis tumor tidak teraba atau terlihat dengan imaging T1a Pemeriksaan DRE normal; secara insidentil tumor, ditemukan ≤5 %
pada jaringan yang direseksi dalam tes histopatologi
spesimen, grade apapun, <5% pada jaringan yang direseksi T1c Pemeriksaan DRE normal; tumor diidentifikasi oleh jarum biopsi
prostat (contoh: nilai PSA meningkat) T2 Tumor terbatas dalam kelenjar prostat [1]
T2a Tumor dibatasi setengah dari satu lobus prostat atau kurang T2b Tumor lebih dari satu lobus tetapi tidak kedua lobus dari prostat T2c Tumor berada dalam kedua lobus
T3 Tumor menyebar melalui kapsul prostat [2] T3a Extensi ekstrakapsular (unilateral atau bilateral) T3b Tumor menginvasi seminal vesicle(s)
T4 Tumor menetap atau menginvasi ke struktur yang berdekatan selain seminal vesicles (contoh: bladder, rectum)
Regional Lymph Nodes (N) klinis
NX Regional lymph nodes tidak dapat dinilai N0 Tidak ada metastasis regional lymph node N1 Metastasis regional lymph node(s)
Distant Metastasis (M) [3]
M0 Tidak ada metastasis jauh M1 Metastasis jauh
M1a Nonregional lymph node(s) metastasis M1b Metastasis ke tulang
M1c Metastasis ke tempat lain atau tanpa penyakit tulang Grade
G1 Well differentiated (Gleason score 2 -4) G2 Moderately differentiated (Gleason score 5-6)
G3-4 Poorly differentiated atau undifferentiated (marked anaplasia) (Gleason score 7-10)
NB:
[2] Invasi ke dalam, ke apex dari prostat atau di dalam (tapi tidak melebihi) kapsul prostat diklasifikasikan bukan sebagai T3, tetapi T2.
[3] ketika ditemukan lebih dari satu sisi dari metastasis, kategori paling lanjut digunakan. pM1c adalah kategori yang paling lanjut.
Sumber : American Joint Committee on Cancer (2009) 2.2.8. Diagnosis
2.2.8.1. DRE (Digital Rectal Examination)
Screening kanker prostat pada pasien yang tidak bergejala dilakukan pada pria berusia lebih dari 50 tahun (Wein et al., 2012). Kanker prostat jarang pada pria dibawah 50 tahun dan usia rata-rata terdiagnosis adalah 75 tahun (Arneth, 2009). Menurut Mistry dan Cable (2003), kanker prostat beresiko pada pria tua karena hampir 10% pria lebih dari 50 tahun sering menderita kanker prostat.
Kebanyakan urolog menggunakan PSA dan DRE untuk deteksi kanker prostat. Pemeriksaan PSA meningkatkan nilai positif dalam hal prediksi dari DRE untuk kanker prostat. Positif dalam hal prediksi dari DRE dengan rentang dari 4-11% pada pria dengan nilai PSA 0-2.9 ng/dL dan 33-83% pada pria dengan nilai PSA 3-9.9 ng/dL atau lebih. Karena DRE dan PSA tidak selalu deteksi kanker yang sama, tes tersebut adalah komplemen dan direkomendasikan sebagai metode kombinasi dalam menyimpulkan seseorang resiko kanker prostat (Wein et al., 2012).
Jika dilakukan pemeriksaan hanya dengan nilai PSA, hasilnya tidak optimal. Hal ini dapat ditingkatkan dengan menambahkan hasil dari DRE. Tambahan peningkatan dapat dengan mudah didapat, dengan penambahan informasi prostate volume (PV) dan oleh karena itu, tidak hanya lebih akurat dalam prediksi resiko tapi juga lebih mudah diimplementasikan ke pemeriksaan urologi harian dan juga sesuai untuk dokter umum (Roobol, 2 0 1 2).
tanda keganasan pada saat DRE, maka hampir semua kasus memang terbukti kanker prostat karena nilai prediktifnya 80 %. DRE spesifik hanya untuk kanker prostat dengan stadium T3 atau lebih. Sedangkan untuk T1 atau T2 diperlukan pemeriksaan PSA (Umar dan Agoes, 2007).
2.2.8.2. PSA (Prostate Specific Antigen)
PSA adalah serum protease yang diproduksi dari sel epitel dari kelenjar prostat, dibebaskan dari epitel prostat, dan beredar di darah. PSA dianggap sebagai tumor marker untuk mendiagnosa dan penatalaksanaan pada kanker prostat. Namun, PSA tidak spesifik terhadap kanker prostat. Karena peningkatan PSA juga terjadi pada keadaan seperti prostatic intraepithelial neoplasia, acute prostatitis, prostatic ischemia, dan nodular prostatic hyperplasia (NPH). Lebih lanjut, tidak semua kanker prostat menyebabkan peningkatan PSA (Jabaly dan Mohammad, 2008).
Nilai PSA bervariasi dengan umur, ras, indeks massa tubuh, dan volume prostat (Carter, 2013). Nilai PSA normal ≤4 ng/dL (Tanagho dan McAninch, 2008). Menurut Carter (2013), nilai PSA yang meningkat mengindikasikan suatu prostatitis, BPH (Benign Prostatic Hyperplasia), atau manipulasi prostat (prostate massage atau biopsi). Studi yang dilakukan oleh Sihombing, Sugandi, dan Safriadi (2007), menunjukkan bahwa age adjusted PSA lebih sensitif dari PSA density dalam mendeteksi kanker prostat, meskipun tingkat positif kesalahan age adjusted PSA lebih tinggi dibandingkan dengan PSA density. Hal ini akan menyebabkan lebih digunakannya biopsi dan menambah beban finansial untuk mendiagnosa kanker prostat. PSA density lebih spesifik dalam mendeteksi kanker prostat dan sensitifitas hanya sedikit berdeda dibandingkan age adjusted PSA. PSA density adalah salah satu pilihan tes, untuk meminimalkan biopsi tanpa mempertimbangkan kanker prostat (Sihombing, Sugandi, dan Safriadi, 2007).
dilakukannya suatu proses proteolitik. Oleh karena itu, pria dengan kanker prostat mempunyai fraksi serum PSA lebih besar dari ACT (α1-antichymotrypsin) dan persen rendah dari total PSA yang bebas dibandingan pria tanpa kanker prostat. Sebanyak 20-65% dari biopsi yang tidak perlu, dapat dihindari ketika menggunakan %fPSA cutoff values berkisar antara 14-28%, ketika mempertahankan sensitifitas dari 70- 95% diantara tPSA (Total Prostate Specific Antigen) berkisar dari 4-10 ng/dL. Pria dengan nilai PSA <4 ng/dL, %fPSA cutoff value 27% akan mendeteksi sampai 90% of kanker dan mencegah 18% biopsi yang tidak perlu. PV (Prostate Volume) juga menunjukkan pengaruh ke rasio serum dari free sampai total PSA (Wein et al., 2012).
Tabel 2.3. Rentang Nilai Normal PSA berdasarkan Rentang Umur Umur (tahun) Rentang Nilai Normal PSA (ng/dL)
40-59 0-2.5
50-59 0-3,5
60-69 0-4,5
70-79 0-6,5
Sumber: Tanagho dan McAninch (2008).
2.2.8.3 Transrectal Ultrasound (TRUS)
2.2.8.4. Biopsi Prostat
Teknik biopsi terbagi menjadi empat, yaitu transrectal prostate biopsy, transperineal prostate biopsy, transurethral prostate biopsy, dan fine-needle aspiration biopsy (Wein et al., 2012). Menurut Wein et al. (2012) yang menjadi gold standard teknik biopsi adalah jenis transrectal biopsy. Suatu abnormalitas pada saat DRE merupakan indikasi tindakan biopsi, tanpa melihat ada tidaknya peningkatan PSA. Menggunakan baseline yang rendah (2.5–4.0 ng/dL) untuk indikasi biopsi dapat meningkatan deteksi, namun rasio antara harga atau keuntungan harus juga menjadi pertimbangan (Taneja, 2003). Di luar negeri digunakan level PSA 2,5-3 ng/dL sebagai indikasi biopsi (Wein et al., 2012).
Indikasi dilakukannya biopsi menurut Wein et al. (2012) adalah sebagai berikut:
− Diagnosa dari pasien suspect kanker prostat symptomatic (contoh: metastasis tulang dan cord compression).
− Screening kanker prostat pada asymptomatic patient > 50 tahun dengan > 10-year life expectancy (jika ada riwayat keluarga atau jika orang African-American, pertimbangkan screening pada umur 45).
o Terdapat nodul pada prostat atau asimetri tanpa memandang nilai
PSA.
o PSA > 4.0 ng/dL tanpa memandang umur.
o Pria < 60-65 tahun, pertimbangkan biopsi jika PSA > 2.5 ng/dL. o Jika PSA > 0.6 ng/dL pada umur 40.
o Peningkatan PSA velocity (>0.75 ng/dL/tahun).
o Free PSA dalam mempertimbangkan permulaan biopsi dengan
PSA < 10 ng/dL: >25% tidak biopsi jika >10% dan <15%, pertimbangkan biopsi, jika <10%, biopsi.
2.2.9. Penatalaksanaan 2.2.9.1. Active Surveillance
Active surveillance (AS) harus dibedakan dengan watchful waiting (WW). WW adalah symptom tipe lambat sehingga pada penatalaksanaan diperuntukkan pada pasien yang bukan kandidat untuk terapi lokal yang bersifat agresif., sedangkan AS adalah suatu terapi yang sesuai untuk ditawarkan sebagai terapi kuratif. Pasien yang didapati kanker prostat yang beresiko rendah, awalnya tidak diobati, namun di follow-up dan diterapi dengan metode kuratif jika progresi atau ancaman progresi terjadi selama follow-up berlangsung (Heidenreich et al., 2011).
2.2.9.2. Radical Prostatectomy
Indikasi dilakukannya radical prostatectomy menurut Heidenreich et al. (2011) adalah sebagai berikut:
− Pada pasien dengan resiko rendah atau sedang kanker prostat (cT1a-T2b, Gleason score 2-7, dan PSA ≤20) dan ekspektasi kehidupan >10 tahun.
− Pasien dengan stadium T1 dan ekspektasi kehidupan >15 tahun atau Gleason score 7.
− Pasien yang diseleksi dengan volume yang rendah dan resiko tinggi kanker prostat (cT3a atau Gleason score 8-10 atau PSA >20).
− Pasien yang diseleksi dengan kanker prostat yang beresiko tinggi (cT3b-T4 N0 atau T apapun N1) dalam konteks dari tatalaksana multimodalitas.
2.2.9.3. Definitive Radiation Therapy
Indikasi dilakukannya definitive radiation therapy menurut Heidenreich et al. (2011) adalah sebagai berikut:
− Dalam kanker prostat tipe T1c-T2c N0 M0, 3D-CRT (three-dimensional conformal radiotherapy) dengan atau tanpa IMRT disarankan bahkan untuk pasien muda yang menolak intervensi operasi. Ada bukti kuat bahwa pasien yang beresiko rendah, sedang, dan berat beruntung dari eskalasi dosis.
− Transperineal interstitial brachytherapy dengan permananent implants adalah pilihan untuk pasien dengan cT1-T2a, Gleason score <7, PSA ≤10 ng/dL, volume prostat ≤50dL, tanpa pemeriksaan TURP dan dengan sebuah IPSS yang baik.
− External radiation langsung setelah operasi, setelah RP dari pasien dengan patologis tumor stadium T3 N0 M0 meningkatkan biokimia dan klinis dari disease-free survival.
− Pada kanker tumor lanjut T3-4 N0 M0 dan yang beresiko tinggi, OS (overall survival) ditingkatkan dengan kontaminan dan terapi hormon adjuvant dari total durasi 3 tahun, dengan external iiradiation dari pasien dengan performa status oleh WHO sebesar 0-2.
2.2.9.4. Transperineal Low-Dose Rate Brachytherapy
Transperineal brachytherapy merupakan teknik yang aman dan efektif untuk kanker prostat yang beresiko rendah. Menurut Heidenreich et al. (2011) ada konsensus yang membuat kriteria sebagai berikut:
− Stadium cT1c–T2a N0, M0
− Gleason score 6 dengan jumlah biopsi acak yang cukup − Nilai PSA awal f _10 ng/dL
− 50% dari biopsy cores dijumpai sel kanker − Volume prostate <50 ml
2.2.9.5. Teknik Inovatif
Radioterapi dengan teknik inovatif dan modulasi intensitas memungkinkan para onkologis meningkatkan dosis radiasi secara homogen sampai 86 Gy diantara volume yang ditargetkan dengan tetap juga memperhatikan toleransi dosis organ yang beresiko. Sebagai contoh, terapi proton beam dan carbon ion beam. Secara teori, terapi proton beams merupakan suatu terapi alternatif menarik sebagai photon beam radiotherapy untuk kanker prostat karena mereka mendepositkan hampir semua dosis radiasi pada partikel akhir dari jalur suatu jaringan (the Bragg peak) kontras dengan foton yang mendepositkan radiasi sepanjang jalurnya. Secara tradisional, ada sebuah proton jatuh sangat cepat lebih dari deposisi kedalamannya, yang artinya bahwa jaringan normal melebihi kedalaman ini dapat secara efektif terpisah. Sebaliknya, photon beams berlanjut untuk mendepositkan energi sampai mereka meninggalkan tubuh, termasuk sebuah dosis untuk keluar (Heidenreich et al.,2011).
2.2.9.6. Terapi Hormon
Berikut ini adalah terapi hormon menurut Mottet et al., 2011: − Luteinising hormone-releasing hormone: analog dan antagonis − Antiandrogens
Androgen deprivation therapy adalah tatalaksana primer pada pasien dengan kanker prostat tahap lanjut. Talalaksana ini juga ada efek sampingnya yaitu peningkatan resiko disfungsi ereksi, impotensi, dan kelelahan. Selain itu juga, terapi ini dapat menyebabkan hot flushes, peningkatan berat badan, emosi dan perubahan kognitif, kehilangan massa otot dan osteoporosis (Connor, 2013).
