viii ABSTRAK
PEMBERIAN ASTAXANTHIN MENINGKATKAN KADAR
SUPEROXIDE DISMUTASE DAN PERBAIKAN KLINIS PADA PASIEN
PREEKLAMSIA RINGAN
Preeklamsia merupakan salah satu komplikasi kehamilan yang dapat menyebabkan kematian maternal dan neonatal di seluruh dunia maupun di Indonesia. Saat ini belum ada pengobatan yang memuaskan untuk mencegah berkembangnya penyakit ini. Banyak teori yang diajukan untuk mencari etiologi dan patofisiologi, salah satunya adalah teori radikal bebas dan stres oksidatif.
Superoxide Dismutase (SOD) merupakan salah satu penanda stres oksidatif yang
ditemukan menurun kadarnya pada preeklamsia. Astaxanthin sebagai salah satu senyawa antioksidan yang memiliki banyak keunggulan dibandingkan antioksidan yang lain diharapkan dapat digunakan untuk pasien preeklamsia. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah astaxanthin dapat meningkatkan kadar
superoxide dismutase dan memperbaiki kondisi klinis pada pasien preeklamsia
ringan. Metode penelitian ini adalah studi eksperimental dengan rancangan
Pretest Posttest Control Group Design di Poliklinik Kebidanan dan Penyakit
Kandungan RSUP Sanglah Denpasar yang dilakukan mulai Januari 2016 sampai dengan bulan Maret 2016 dengan jumlah sampel 26 orang, yang terbagi menjadi 13 sampel kelompok perlakuan dan 13 sampel kelompok kontrol. Analisis data dengan SPSS for windows versi 17.0, dilakukan uji t-independent untuk mengetahui efek astaxanthin terhadap kadar SOD dan uji Chi-Square untuk mengetahui perubahan kondisi klinis yang meliputi tekanan darah dan proteinuria. Hasil uji t-independent menunjukkan tidak ada perbedaan distribusi karakteristik antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol. Didapatkan juga perbedaan kadar SOD antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol sesudah diberikan astaxanthin secara bermakna (p<0,05). Pada uji Chi-Square didapatkan perbedaan tekanan darah dan perbedaan proteinuria secara bermakna antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol setelah diberikan astaxanthin (p<0,05). Kesimpulan penelitian ini adalah pemberian astaxanthin dapat meningkatkan kadar SOD dan memperbaiki kondisi klinis pasien preeklampsia ringan dibandingkan dengan kelompok kontrol.
ix ABSTRACT
ASTAXANTHIN INCREASES SUPEROXIDE DISMUTASE CONCENTRATION AND IMPROVES CLINICAL CONDITIONS IN
PATIENTS WITH MILD PREECLAMPSIA
Preeclampsia is one of pregnancy complications that may result in maternal and neonatal death worldwide and also in Indonesia. At the moment, no satisfactory medication is available in preventing the progress of preeclampsia. Many theories have been proposed in explaining the etiology and pathophysiology of preeclampsia, one of them is the theory of free radical and oxidative stress. Superoxide Dismutase (SOD) is one of the oxidative marker found in decreased amount in preeclampsia. Astaxanthin is an antioxidant which has many benefits compared to other antioxidants which hopefully can be used to prevent and treat preeclampsia. The research objective was aimed to prove that astaxanthin can icrease superoxide dismutase concentration and improve clinical conditions of patients with mild preeclampsia. The research method was an experimental study with Pretest Posttest Control Group Design, carried out in Obstetrics and Gynecology Policlinic of Sanglah General Hospital starting from January until March 2016. Sample amount was 26, 13 as case and 13 as control group. Data analysis was done by SPSS for windows version 17.0; t-independent test was used to know the effect of astaxanthin on the concentration of SOD and Chi-Square test was used to know the clinical conditions such as blood pressure and proteinuria. The result of t-independent test showed that no significant difference was found in the characteristic distribution between case and sample group. A significant difference was found (p<0.05) in SOD concentration between case and control groups after the administration of astaxanthin. In Chi-square test, a significant difference of blood pressure and proteinuria was found between case and control group after administration of astaxanthin (p<0.05). The conclusion of this research was the administration of astaxanthin increased SOD concentration and improved clinical conditions of patients with mild preeclampsia compared to control group. Keywords: preeclampsia, superoxide dismutase (SOD), astaxanthin.
x DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
ABSTRAK ... viii
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG... xvii
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 5 1.3 Tujuan Penelitian ... 5 1.3.1 Tujuan Umum ... 5 1.3.2 Tujuan Khusus ... 5 1.4 Manfaat Penelitian ... 6 1.4.1 Manfaat Akademik ... 6 1.4.2 Manfaat Praktis ... 6
xi
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 7
2.1 Preeklampsia... 7
2.2 Radikal Bebas dan Stres Oksidatif ... 11
2.2.1 Radikal Bebas ... 11
2.2.2 Stres Oksidatif ... 14
2.3 Antioksi dan SOD... 15
2.3.1 Antioksidan ... 15
2.3.2 Superoxide Dismutase (SOD) ... 16
2.4 Stres Oksidatif dan Preeklampsia ... 19
2.5 SOD Dalam Kehamilan Normal dan Preeklampsia ... 21
2.5.1 SOD Dalam Kehamilan Normal ... 21
2.5.2 SOD Dalam Kehamilan Dengan Preeklampsia ... 22
2.6 Antioksidan Untuk Pencegahan Preeklampsia ... 25
2.7 Astaxantine Pada Terapi Preeklampsia ... 30
2.7.1 Gambaran Astaxanthin ... 30
2.7.2 Manfaat astaxanthin pada preeklampsia ... 31
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 32
3.1 Kerangka Berpikir ... 32
3.2 Kerangka Konsep ... 34
xii
BAB IV METODE PENELITIAN ... 35
4.1 Rancangan Penelitian ... 35
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 36
4.2.1 Tempat Penelitian ... 36
4.2.2 Waktu Penelitian ... 36
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian... 36
4.3.1 Populasi Penelitian ... 36
4.3.2 Sampel Penelitian ... 36
4.3.2.1 Teknik pemilihan Sampel ... 37
4.3.2.2 Penghitungan Besar Sampel ... 38
4.4 Variabel Penelitian ... 39
4.5 Definisi Operasional Variabel ... 39
4.6 Alat Pengumpul Data dan Bahan yang Diperlukan ... 41
4.7 Alur Penelitian ... 41
4.8 Analisis Data ... 43
BAB V HASIL PENELITIAN 5.1 Distribusi Karakteristik Umur, Umur Kehamilan, dan Paritas pada Kelompok Perlakuan dan Kontrol... 45
5.2 Kadar SOD ... 46
5.2.1 Perbedaan Kadar SOD antara Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol Sebelum Diberikan Astaxanthin ... 46
5.2.2 Perbedaan Kadar SOD antara Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol Sesudah Diberikan Astaxanthin ... 46
xiii
5.3.1 Perbedaan Tekanan Darah antara Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol Sebelum
Diberikan Astaxanthin ... 47 5.3.2 Perbedaan Tekanan Darah antara Kelompok
Perlakuan dan Kelompok Kontrol Sesudah
Diberikan Astaxanthin ... 48 5.4 Proteinuri ... 49
5.4.1 Perbedaan Proteinuri antara Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol Sebelum Diberikan
Astaxanthin ... 49 5.4.2 Perbedaan Proteinuri antara Kelompok Perlakuan
dan Kelompok Kontrol Sesudah Diberikan
Astaxanthin ... 49 BAB VI PEMBAHASAN
6.1 Karakteristik Subyek ... 51 6.2 Perbedaan Kadar SOD antara Kelompok Perlakuan dan
Kelompok Kontrol ... 52 6.3 Perbedaan Tekanan Darah antara Kelompok Perlakuan dan
Kelompok Kontrol ... 59 6.4 Perbedaan Proteinuria antara Kelompok Perlakuan dan
Kelompok Kontrol ... 61
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan ... 63 7.2 Saran ... 63 DAFTAR PUSTAKA ... 64
xiv
DAFTAR TABEL
Halaman 5.1 Distribusi Karakteristik Umur, Umur kehamilan, dan Paritas pada
Kelompok Perlakuan dan Kontrol ... 45 5.2 Perbedaan Kadar SOD antara Kelompok Perlakuan dan Kelompok
Kontrol Sebelum Diberikan Perlakuan ... 46 5.3 Perbedaan Kadar SOD antara Kelompok Perlakuan dan Kelompok
Kontrol Sesudah Diberikan Perlakuan... 47 5.4 Perbedaan Tekanan Darah antara Kelompok Perlakuan dan
Kelompok Kontrol Sebelum Diberikan Perlakuan ... 47 5.5 Perbedaan Tekanan Darah antara Kelompok Perlakuan dan
Kelompok Kontrol Sesudah Diberikan Perlakuan ... 48 5.6 Perbedaan Proteinuri antara Kelompok Perlakuan dan Kelompok
Kontrol Sebelum Diberikan Perlakuan ... 49 5.7 Perbedaan Proteinuri antara Kelompok Perlakuan dan Kelompok
xv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Kerusakan Akibat Reaktif Oksigen Spesies ... 13
2.2 Keseimbangan Oksidan dan Reduktan... 14
3.1 Bagan kerangka konsep penelitian ... 34
4.1 Rancangan Penelitian ... 35
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Ethical clearance ……… ... 68
Lampiran 2 Ijin penelitian ... 69
Lampiran 3 Penjelasan penelitian ……….. .. 70
Lampiran 4 Informed consent ……… ... 72
Lampiran 5 Formulir penelitian ……… ... 73
Lampiran 6 Anggaran biaya penelitian ……… ... 75
xvii
DAFTAR SINGKATAN ATAU TANDA
SINGKATAN
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat HDK : Hipertensi Dalam Kehamilan
HELLP : Hemolysis, Elevated Liver Enzyme, Low Platelet
ROS : Reaktif Oksigen Spesies DNA : Deoxyribo Nucleid Acid
SOD : Superoxide Dismutase
AX : Astaxanthine NO : Nitric Oxide • O2- : Superokside OH- : Hidroksil H2O2 : Hidroperoksil TXA2 : Tromboksan PGI2 : Prostasiklin
DIC : Disseminated Intravascular Coagulation
Fe+2 : Ferro
Fe+3 : Ferri
OH• : Hidroksil
xviii MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase
SAPK : Stress Activated Protein Kinase
JNK : Jun N-Terminal Kinase
NF-k B : Nuclear Factor Kappa B
3
O2 : Triplet molekuler oksigen
NAD(P)H : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Hydrogen
LDL : Low Density Lipoprotein
STBM : Membran Mikrofilus Sinsitiotrofoblas TAR : Total Antioxidant Response
e-NOS : Endothelial Isoform of Nitric Oxide Synthase
BH4 : Terahydrobiopterin
ICAM-1 : Intercellular Cell Adhesion Molecule-1
1 BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Preeklampsia merupakan salah satu dari tiga penyebab kematian ibu bersalin dan merupakan 5-15% dari penyulit kehamilan. Di Indonesia mortalitas dan morbiditas hipertensi dalam kehamilan juga masih cukup tinggi. Preeklampsia adalah hipertensi yang timbul setelah 20 minggu kehamilan disertai dengan proteinuri. (Angsar 2010). Di seluruh dunia preeklampsia menyebabkan 50.000 – 76.000 kematian maternal dan 900.000 kematian perinatal setiap tahunnya (Chappel dan Morgan, 2006) dan menjadi satu dari tiga penyebab utama angka kematian ibu setelah perdarahan dan infeksi (Miller, 2007).
Di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar, penelitian Jaya dan Surya, selama tahun 2004 mendapatkan angka kejadian preeklampsia dan eklampsia sebesar 5,83 % dari seluruh persalinan, dimana preeklampsia ringan didapatkan sebesar 2,46 %, preeklampsia berat sebesar 2,57 %, dan eklampsia sebesar 0,61 %. Angka kematian maternal pada preeklampsia dan eklampsia sebesar 0,68 %, sedangkan angka kematian perinatal pada preeklampsia dan eklampsia sebesar 11,59 % (Jaya dan Surya, 2004).
Angka kejadian Hipertensi Dalam Kehamilan di RSUP Sanglah selama Januari 2009 sampai dengan Desember 2010 adalah 9,32%, terdiri dari hipertensi gestasional sebesar 1,82%, hipertensi kronik 0,19% preeklampsia ringan 1,36%, preeklampsia berat 4,70%, superimposed preeklampsia 0,43% dan eklampsia
2
sebesar 0,82%. Angka kejadian di RSUP Sanglah lebih tinggi dibanding beberapa tahun sebelumnya. (Sutopo dan Surya, 2011).
Pengaruh preeklampsia pada ibu hamil bervariasi dari preeklampsia ringan, preeklampsia berat dan eklampsia dengan HELLP sindrom dapat terjadi pada ±1 per 1000 kehamilan (Davison, 2004).
Komplikasi pada fetus atau neonatus dapat menyebabkan kelahiran preterm (15-60%), pertumbuhan janin terhambat ( 10-25%), kematian perinatal (1-2%), kerusakan neurologik-hipoksemia (<1%), dan morbiditas kardiovaskuler jangka panjang (Seravalli dan Baxter, 2012).
Penyebab preeklampsia hingga kini belum diketahui dengan jelas. Banyak teori telah dikemukakan, tetapi tidak ada satupun teori tersebut yang dianggap mutlak benar. Teori-teori yang sekarang banyak dianut adalah teori kelainan vaskularisasi plasenta, teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel. Selain itu teori yang lain adalah teori adaptasi kardiovaskuler genetik, teori defisiensi gizi, dan teori inflamasi (Angsar, 2010).
Beberapa penelitian terbaru menunjukkan stres oksidatif atau ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan pada jaringan uteroplasenta memegang peran penting dalam berbagai penyakit termasuk preeklampsia (Jauniaux dkk, 2004).
Radikal bebas merupakan suatu bentukan yang dihasilkan oleh pernapasan secara aerob dan reaksi metabolik yang lain. Oksigen paling banyak digunakan selama proses oksidasi dan dikonversi menjadi air, tetapi 1-2% akan menjadi oksigen reaktif terutama superokside (•O2 -), hidroksil (OH-) dan hidroperoksil
3
(H2O2). Metabolit anion ini sangatlah reaktif dan membutuhkan antioksidan untuk menetralisirnya (Jauniaux dkk, 2004).
Di dalam sel, Reaktif Oksigen Spesies (ROS) diproduksi secara terus-menerus sebagai akibat reaksi biokimia. Apabila produksi ROS dan radikal bebas yang lain melebihi kapasitas penangkapan oleh antioksidan, maka akan menimbulkan suatu keadaan yang disebut stres oksidatif. ROS yang berlebihan akan merusak lipid seluler, protein maupun DNA dan menghambat fungsi normal sel (Kohen dan Nyska, 2002).
Superoxide Dismutase (SOD) merupakan salah satu antioksidan pencegah yang dapat menghambat sebelum anion superoksid menyebabkan kerusakan. Cara kerja SOD dalam mengimbangi stres oksidatif adalah dengan mengkonversi anion superoksida (O2-) menjadi komponen lain yang kurang berbahaya yaitu hidrogen peroksida yang selanjutnya dikatalase menjadi air (H2O). Sebagian besar oksigen reaktif dibentuk di dalam mitokondria sel dan dikonversi oleh SOD mejadi H2O2, lalu enzim katalase mengkonversi H2O2 menjadi O2+ H2O (Jauniaux dkk, 2004).
Pada penelitian sebelumnya diketahui hubungan antara level SOD dengan preeklampsia, dimana ditunjukkan adanya penurunan aktivitas enzim SOD pada sirkulasi plasenta penderita preeklampsia (Roland dkk, 2010).
Suplementasi antioksidan pada wanita dengan preeklampsia berhubungan dengan perbaikan indeks biokimia preeklampsia, dan mempunyai efek menguntungkan dalam mencegah kondisi tersebut.
Astaxanthin (AX) adalah suatu antioksidan kuat, dimana suplementasi AX sintesis dapat mengurangi kadar lipid peroksidase dan memberikan efek
4
kardioproteksi. Suplementasi AX memperbaiki ketahanan sel dibawah stres oksidatif, dan menurunkan tingkat basal dari stres oksidatif (Wolf, 2010).
Penelitian pada tikus percobaan menunjukkan AX bekerja memodulasi fluiditas darah pada hipertensi dan menormalkan sensitivitas jalur simpatis adrenoseptor. AX juga memperbaiki perubahan struktur vaskuler (arteri koroner dan aorta) dengan memperbaiki proses remodeling vaskuler baik konduktansi dan resistensi pembuluh darah. Pemberian AX juga berhubungan dengan penurunan produksi •O2 -. dan memperbaiki fungsi endotel pada resistensi arteri, dimana terjadi peningkatan bioavailibilitas NO (Ruiz, 2010).
Berdasarkan penelitian yang dilakukan Shimidzu dkk, yang membandingkan kerja astaxanthin dengan vitamin E, dimana hasilnya menunjukan bahwa astaxanthine 550 kali lipat lebih kuat dari pada vitamin E dalam fungsinya sebagai antioksidan yang aktivitasnya sebagai pengikat singlet
oxygen dan meruduksi radikal bebas di dalam sel dan jaringan (Capelli, 2007).
Penelitian lainnya oleh Krinsky dan Naguib melaporkan bahwa aktivitas antioksidan dari astaxanthin rata-rata 10 kali lebih kuat dibandingkan dengan karotenoid lainnya seperti zeaxanthin, lutein, canthaxanthin, dan karoten serta 550-1000 kali lebih kuat dibandingkan dengan vitamin E dalam mekanisme kerja melawan lipid peroksiadase (Sasaki dkk, 2011).
Penelitian tentang pemberian suplemen AX pada ibu hamil disertai sindroma preeklampsia dengan indikator SOD sebagai penentu keberhasilan terapi belum pernah dilakukan. Peneliti berasumsi bahwa bila diketahui kadar SOD pada wanita yang hamil dengan sindroma preeklampsia, dapat diberikan suplemen
5
antioksidan AX sebagai terapi sindroma preeklampsi yang telah terjadi. Atas dasar itu peneliti ingin mengetahui apakah pemberian antioksidan astaxanthin dapat meningkatkan kadar SOD sebagai indikator keberhasilan terapi preeklampsia.
1.2 Rumusan Masalah
Dari uraian latar belakang tersebut dapat dirumuskan masalah penelitian sebagai berikut:
1. Apakah pemberian antioksidan astaxanthin dapat meningkatkan kadar SOD ?
2. Apakah pemberian antioksidan astaxanthin dapat meningkatkan perbaikan perbaikan klinis preeklampsia ringan ?
1.3 Tujuan Penelitian I.3.1 Tujuan Umum :
Mengetahui peranan astaxanthin dalam meningkatkan kadar SOD dan perbaikan klinis pada preeklampsia ringan
1.3.2 Tujuan Khusus :
1. Untuk mengetahui peningkatan kadar Superoxide Dismutase (SOD) sebelum diberikan astaxanthin pada pasien dengan preeclampsia ringan pada usia kehamilan 21-32 minggu.
2. Untuk mengetahui peningkatan perbaikan klinis pasien dengan preeklampsia ringan pada usia kehamilan 21-32 minggu.
6
1.4 Manfaat Penellitian 1.4.1 Manfaat Akademik
Dapat menambah pengetahuan dan pemahaman pemberian antioksidan astaxanthin dapat meningkatkan kadar SOD sebagai indikator keberhasilan terapi preeklampsia, serta data penelitian dapat digunakan sebagai dasar penelitian lebih lanjut.
1.4.2 Manfaat Praktis
Jika penelitian ini mendapat hasil sesuai dengan tujuan penelitian, dapat dipakai sebagai salah satu cara untuk memperbaiki klinis Preeklampsia ringan, dapat digunakan sebagai dasar penelitian lebih lanjut untuk penentuan dosis optimal yang digunakan selama 1 bulan pada wanita hamil dengan Preeklampsia ringan
