LAPORAN PENDAHULUAN
MULTIPLE MYELOMA
A. DEFINISIMultiple myeloma dikenal juga dengan istilah Plasma cell myeloma, Plasma cell dyscrasia, Plasmacytoma, Plasmacytoma of bone, Plasma cell neoplasm, Extraosseous plasmacytoma.
Multiple myeloma merupakan penyakit neoplasma primer sistem skeletal yang paling sering ditemui dan merupakan keganasan hematologi sel plasma yang ditandai dengan proliferasi sel plasma yang berasal dari sel B limfosit, serta diikuti dengan peningkatan kadar immunoglobulin monoklonal Ig A dan Ig G secara berlebihan yang dikenal dengan istilah M-protein.
B. ETIOLOGI
Penyebab pasti MM tidak diketahui secara pasti tetapi ada beberapa faktor risiko yang dapat menyebabkan timbulnya MM. Para ahli tidak dapat memastikan bahwa DNA dalam sel plasma yang mengalami mutasi yang menyebabkan terjadinya kanker. Mereka mengemukakan beberapa faktor risiko terjadinya MM yaitu:
1. usia, 96% kasus MM didiagnosis pada usia diatas 45 tahun dan 75% pada usia diatas 70 tahun.
2. genetika, orang yang mempunyai hubungan erat dengan penderita MM mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk terkena MM
3. obesitas
4. diet, beberapa penelitian mengindikasikan bahwa diet rendah ikan atau sayuran hijau mempunyai risiko lebih tinggi untuk terkena MM
5. HIV/AIDS
6. pekerjaan tertentu misalnya orang yang bekerja dibidang agrikultural, industri kulit, kosmetologi, dan penambang minyak
7. paparan bahan kimia dan produknya misalnya logam berat, pewarna rambut, plastik, bermacam debu misalnya debu kayu, asbestos, herbisida, insektisida, produk minyak bumi 8. paparan radiasi, orang-orang yang survive dari bom atom Hiroshima dan Nagasaki secara
bermakna mempunyai risiko yang lebih tinggi menderita MM 9. beberapa penyakit autoimun misalnya rheumatoid arthritis C. PATOFISIOLOGI
Sel-sel darah dibentuk dari sel-sel di sumsum tulang yang disebut stem cells. Stem cells
yang matang berubah menjadi sel darah yang mempunyai perannya masing-masing. Sel darah putih membantu mengatasi infeksi. Ada beberapa tipe sel darah putih.Sel plasma adalah sel darah putih yang membentuk antibodi. Antibodi adalah bagian dari sistem imun yang bekerja bersama system imunitas lainnya membantu melindungi tubuh dari kuman dan substansi yang merugikan. Masing-masing sel plasma membentuk antibodi yang berbeda. Normalnya tubuh membentuk lima tipe imunoglobulin yang berbeda yaitu IgG, IgM, IgA, IgE dan IgD yang masing-masing mempunyai fungsi yang berbeda terhadap sistem imun. Masing-masing tipe imunoglobulin
terdiri atas empat rantai protein, 2 rantai berat (panjang) dan 2 rantai ringan (lebih pendek). Rantai berat terdiri dari satu dari lima tipe yang cocok dengan tipe produk imunoglobulin yaitu: gamma (IgG), mu (IgM), alpha (IgA), epsilon (IgE) dan delta (IgG). Rantai ringan terdiri dari satu dari dua tipe yaitu kappa dan lambda. Dengan sel plasma, dua rantai berat dari satu tipe dan dua rantai ringan dari satu tipe akan bersatu membentuk satu imunoglobulin utuh. Masing-masing partikel sel plasma hanya akan menghasilkan satu tipe imunoglobulin.
Pada pasien MM, sel plasma hanya memproduksi satu tipe imunoglobulin utuh dalam jumlah yang banyak atau memproduksi secara berlebihan hanya satu tipe rantai ringan, jarang dari rantai berat, imunoglobulin ini disebut protein monoklonal atau protein M. Protein M yang dihasilkan ini selanjutnya disebut rantai ringan bebas atau protein Bence Jones. Kelebihan protein Bence Jones ini dilepas ke dalam aliran darah karena merupakan molekul yang relatif kecil, protein ini disaring oleh ginjal dan diekskresikan ke dalam urin sehingga protein Bence Jones dapat dideteksi dalam darah dan urin. Sel-sel plasma yang abnormal disebut sel myeloma. Sel-sel myeloma ini terkumpul di sumsum tulang, menyebabkan kerusakan pada tulang.Sel plasma yang terkumpul di beberapa tulang disebut multiple myeloma, bila hanya pada satu tulang disebut plasmacytoma soliter
Tipe myeloma pada seorang pasien sering mengarah pada tipe protein yang dihasilkan, apakah imunoglobulin utuh atau rantai ringan. Pasien dengan myeloma IgG dan IgA yang paling sering ditemui, tipe IgG sekitar 60-70% myeloma dan tipe IgA sekitar 20% myeloma. Kasus dengan myeloma IgE dan IgD jarang dilaporkan. Beberapa pasien mungkin mempunyai hubungan dengan IgM namun kondisi ini mungkin berhubungan dengan makroglobulinemia Waldenstrom.
D. GEJALA KLINIS
Gejala MM sangat bervariasi tergantung stadium dan keadaan umum pasien. Banyak pasien MM tidak menunjukkan gejala selama beberapa tahun. Pada stadium awal biasanya tanpa gejala sehingga sering ditemukan secara tidak sengaja pada saat pemeriksaan laboratorium darah atau urin. Biasanya ditemukannya anemia atau protein abnormal yang disebut protein monoklonal atau protein M dalam darah atau urin. Gejala klinis yang tersering adalah kelemahan dan nyeri tulang terutama tulang belakang, pelvis, costa dan cranium yaitusekitar 70% dengan atau tanpa fraktur patologis atau infeksi. Peningkatan kadar kalsium dalam darah (hiperkalsemia) ditemukan pada sekitar 15-30% pasien dengan renal insufisiensi yang disebabkan oleh presipitasi monoklonal rantai ringan pada tubulus kolektivus. Protein Bence Jones yang mengendap di ginjal dapat menyebabkan kerusakan ginjal yang permanen. Gejala akibat hiperkalsemia antara lain rasa haus, sering BAK, confusion, konstipasi, hilang nafsu makan, mual, muntah dan nyeri abdomen. Pada 10-20% pasien dapat ditemukan gejala klinis lainnya termasuk sindrom viscositas, kompresi spinal cord, nyeri radikuler, deposit soft tissue atau perdarahan. Kompresi spinal cord bahkan kerusakan spinal dapat menekan nervus yang berjalan sepanjang kolumna spinalis. Gejala kompresi spinal cord antara lain: kesemutan, anestasi dan kelemahan pada kaki dan jari-jari, inkontinensia urin danfeses, masalah BAB dan BAK. Kelainan imunitas humoral
dan leukopenia memudahkan terjadinya infeksi. Gejala neurologic sebagai komplikasi MM juga dapat dijumpai misalnya Carpal tunnel syndrome, meningitis (khususnya yang disebabkan oleh infeksi pneumococcal atau meningococcal) dan neuropatiperifer. Amyloidosis ditemukan pada sekitar 8-15% pasien MM yang memberikan kontribusi terhadap disfungsi parenkim ginjal. Batu saluran kemih kadang ditemukan sebagai akibat peningkatan kadar asam urat dan kalsium. Faktor-faktor ini pada akhirnya dapat menyebabkan kegagalan fungsi ginjal dan kematian.
E. PEMERIKSAAN RADIOLOGI
Ada beberapa variasi gambaran radiologi pada MM yaitu: 1. Osteoporosis difus, 2. Myeloma soliter (plasmacytoma), 3. Keterlibatan tulang yang difus (myelomatosis) dan 4. Myeloma sklerosis. Gambaran osteoporosis difus dominan ditemukan pada vertebra dengan fraktur kompresi multiple. Gambaran plasmacytoma biasanya ditemukan pada costa atau pelvis, kadang-kadang pada tulang panjang dengan lesi litik tanpa sklerosis namun kadang-kadang ditemukan gambaran moth-eaten atau pola permeatif. Pada myielomatosis dengan keterlibatan tulang yang difus biasanya melibatkan tulang vertebra dan cranium dengan lesi osteolitik multiple pada medula dengan endosteal scalloping. Myeloma sklerosis jarang, frekuensinya sekitar 1% dan biasanya dengan lesi osteolitik atau campuran blastik dan litik dengan sklerosis yang reaktif.
Lesi fokal biasanya bermula di cavum medula kemudian ke tulang cancellous dan akhirnya menyebabkan kerusakan tulang kortikal.Pada stadium awal gambaran radiologisnya dapat normal. Selanjutnya pada foto polos atau bone survey dapat ditemukan gambaran densitas tulang yang berkurang (osteopeni) dengan banyak lesi “punched out” yaitu lesi litik bentuk bulat atau oval, batas tegas, multiple, ukuran hampir sama (uniform size) sekitar 20 mm tanpa sklerosis atau lingkaran putih di sekelilingnya dan tanpa reaksi periosteal. Sering pula ditemukan osteopenia yang difus pada vertebra yang dapat menimbulkan fraktur kompresi multiple. Adanya fraktur patologis dapat dijumpai pada sekitar 50% kasus. Lokasi MM yang sering adalah vertebra, cranium, pelvis, femur, humerus, costa dan sternum. Pada tulang pipih misalnya pelvis, costa dan sternum, plasmacytoma dapat membentuk gambaran “soap bubble like” yaitu lesi lusen yang dikelilingi oleh lapisan tipis tulang kompak.
Selain pemeriksaan bone survey, pemeriksaan radiologi untuk MM adalah pemeriksaan CT Scan, MRI dan radionuklir. Pada CT, seperti juga pada foto polos dapat dijumpai lesi litik punched out, osteopenia yang difus, fraktur dan kadang-kadang osteosklerosis. MRI dianjurkan sebagai tambahan pemeriksan pada pasien-pasien myeloma. MRI mempunyai keuntungan dalam sensitifitas tapi tidak spesifik. Beberapa laporan menyarankan bahwa pemeriksaan MRI pada vertebra dapat memberikan nilai tambah dalam menentukan staging karena lesi yang tidak ditemukan secara radiografi tapi ditemukan pada MRI dapat mengubah terapi.Temuan pada MRI bisa normal (pada sekitar 20% kasus) sampai lesi yang fokal maupun difus. Pada T1 weighted spin echo dapat ditemui gambaran lesi hipointens yang menyangat setelah pemberian bahan kontras. Sedangkan pada radio nuklir dapat ditemui gambaran peningkatan uptake pada tulang
yang dikenai. Dibanding pemeriksaan dengan radiografi, pemeriksaan multiple myeloma dengan radionuklir kurang sensitif dan kurang spesifik.
F. DIAGNOSIS
Pada beberapa literatur disebutkan bahwa dasar penegakkan diagnosis MM adalah bila ditemukaan 3 kriteria berikut yaitu: 1. Pada aspirasi sumsum tulang ditemukan sel plasma minimal 10-15%, 2. Bone survey memperlihatkan adanya lesi litik dan 3. Ditemukannya imunoglobulin monoklonal (protein Bence Jones) dalam darah atau urin. Diperlukan pemeriksaan aspirasi sumsum tulang, darah dan atau urin dan radiologi. Pengambilan sampel sumsum tulang biasanya diambil didaerah hip joint.
Pasien-pasien yang dicurigai MM berdasarkan aspirasi sumsum tulang atau hipergammaglobulinemia harus dilakukan bone survey. Secara konvensional, bone survey terdiri dari foto kepala viewAP dan lateral, vertebra view AP dan lateral, pelvis,costa, femur dan humeri view AP. Pemeriksaan ini berguna untuk menentukan diagnosis dan staging namun teknik diagnosis dan staging dengan bone survey ini memiliki keterbatasan. Sangat banyak pasien yang didiagnosis myeloma yang asymptomatis mempunyai deposit myeloma pada radiografinya. Dibutuhkan setidaknya 30% kehilangan tulang kortikal untuk memvisualisasikan adanya proses destruktif pada radiografi. Lagipula, myeloma adalah pasien pada usia tua dengan demineralisasi difus yang sulit dibedakan dengan pola yang ditemukan pada pasien dengan osteoporosis
Pada tahun 1975 untuk pertama kalinya Durie dan Salmon mengemukakan tentang sistem staging secara klinik untuk MM. Pengukuran sel myeloma berhubungan dengan 5 gambaran klinis berikut : 1. Kadar hemoglobin, 2. Kadar kalsium serum, 3. Jumlah lesi tulang pada bone survey, 4. Kadar imunoglobulin, dan 5. Kadar creatinin serum. Namun pada literatur lain disebutkan hanya ada 4 faktor dalam sistem staging Durie dan Salmon yaitu kadar hemoglobin, kadar kalsium serum, jumlah lesi tulang pada bone survey dan kadar imunoglobulin.
Selain sistem Durie dan Salmon dalam menegakkan staging MM juga digunakan
International Staging System. Sistem staging internasional ini menggunakan data Sβ2M dan serum Albumin. Klasifikasinya bisa dilihat pada tabel berikut :
Temuan laboratorium untuk diagnostik myeloma adalah hipergammmaglobulinemia, yang terbanyak adalah IgG diikuti oleh IgA. Temuan laboratorium lainnya adalah hiperklasemia (sebagai hasil dari destruksi tulang), hiperurisemia (sebagai hasil dari peningkatan sel tumor), peningkatan angka sedimentasi eritrosit (ESR) dan peningkatan kadar alkalin fosfatase.
G. KOMPLIKASI DAN PENATALAKSANAAN
Komplikasi MM yang tersering adalah fraktur patologis terutama jika lesi ada di tulang panjang, costa, sternum dan vertebra. Komplikasi amiloidosis juga pernah dilaporkan sekitar 15 % kasus. Komplikasi lainnya adalah infeksi, anemiadan perdarahan.
Tujuan terapi adalah untuk menghilangkan nyeri dan keluhan lainnya, untuk memperlambat progresifitas penyakit, dan mendeteksi dan meminimalkan komplikasi. Pasien MM disarankan untuk tetap melakukan aktifitas yang memungkinkan untuk membantu
memelihara kadar kalsium dalam tulang dan minum yang banyak untuk membantu menjaga fungsi ginjal. Terapi MM adalah radioterapi dan kemoterapi sistemik dengan obat standarnya adalah mephalan dan prednison, bisa dalam bentuk oral maupun intravena. Pemberian kortikosteroid diharapkan dapat mendorong sistem imun untuk menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker yang baru pada sumsum tulang namun bagaimana mekanisme kortikosteroid ini bekerja belum diketahui. Radioterapi dimaksudkan untuk memperkecil ukuran lesi pada tulang, sedangkan kemoterapi untuk membunuh sel-sel myeloma. MM non operabel namun pada kasus dengan fraktur patologis atau untuk mengurangi nyeri dan mempertahankan fungsi tulang tindakan operatif dapat dilakukan. Selain kemoterapi, radioterapi dan pembedahan bila diperlukan, terapi suportif/pendukung juga penting. Terapi ini diharapkan dapat memberikan rasa nyaman, mengurangi nyeri dan memelihara fungsi anggota tubuh melalui pemberian obat-obat tertentu untuk menangani kelainan tulang, anemia, infeksi, gagal ginjal dan yang berhubungan dengan nyeri.
H. PROGNOSIS
Prognosis sangat bervariasi tergantung keadaan klinis dan stadium saat ditemukan, dari hanya beberapa bulan sampai lebih dari 10 tahun. Pada tahun-tahun terakhir, dengan pemberian dosis tinggi kemoterapi secara umum meningkatkan angka harapan hidup. Dalam perkembangan sistem staging Durie dan Salmon, peneliti menemukan bahwa pada stage I rata-rata angka harapan hidup pasien adalah 191 bulan, stage II 11-54 bulan dan pada stage III 5-34 bulan.Sistem staging internasional juga dapat memberikan informasi mengenai prognosis dengan melihat kadar β2-M. Kadar β2-M yang tinggi mengindikasikan banyaknya jumlah sel myeloma dan besarnya kerusakan ginjal yang terjadi, semakin tinggi kadar β2-M maka semakin berat pula kondisi pasien. Serum albumin yang rendah, tingginya kadar enzim laktase dehidrogenase dalam darah mengindikasikan prognosis buruk.
