PEMBUATAN NANOKRIM KOJIC ACID DIPALMITATE DENGAN KOMBINASI SURFAKTAN TWEEN 80 DAN KOSURFAKTAN
PROPILEN GLIKOL MENGGUNAKAN MIXER Oleh:
Agnesia Brilianti Kananlua 12814129
ABSTRACT
Kojic acid dipalmitate (KAD) is a synthetic compound that is derived from Kojic Acid (KA), which has antioxidant activity and depigmentation activity. Its lipophilic property allow KAD to be formulated as a nanocream which has droplet size range 20 nm until 500 nm. Nanocream formulations need surfactant and co-surfactant combination in order to reduce droplet size. Furthermore, method of nanocream formulations also affect in reducing droplet size. The purpose of this study is to obtain KAD nanocream which has good stability with combination of Tween 80 as a surfactant and propylene glycol as a co-surfactant using a mixer.
KAD nanocream was made using a mixer that is a rotor stator system and involved in high energy emulsification method. The level one of mixer speed was used in this process for 75 minutes. Accelerated stability testing conducted at temperature/RH 45°C ± 2°C/75% ± 5% for a month.
The result show that mixer method could produce homogeneous nanocream with droplet size 181,398 nm, pH 7,004 ± 0,076, and viscosity 8,50183 ± 0,97 Pa.s. The result of stability testing showed that KAD nanocream was not stable with degree of phase separation 0,8 ± 0,1.
INTISARI
Kojic Acid Dipalmitate (KAD) merupakan senyawa sintetik turunan Kojic Acid (KA) yang memiliki khasiat sebagai antioksidan dan agen depigmentasi.
Sifatnya yang lipofilik memungkinkan KAD untuk diformulasikan dalam bentuk sediaan nanokrim dengan ukuran droplet 20 nm hingga 500 nm. Nanokrim membutuhkan kombinasi surfaktan dan atau kosurfaktan untuk memperkecil ukuran droplet. Selain itu, metode pembuatan juga berpengaruh pada pengecilan ukuran droplet. Tujuan dari penelitian ini adalah menghasilkan sediaan nanokrim KAD yang memiliki stabilitas fisik yang baik dengan kombinasi surfaktan Tween 80 dan kosurfaktan propilen glikol menggunakan mixer.
Proses pembuatan nanokrim KAD menggunakan alat mixer yang merupakan sistem rotor stator dan termasuk dalam metode emulsifikasi menggunakan energi tinggi. Level kecepatan mixer yang digunakan yaitu level satu dengan total waktu pembuatan 75 menit. Uji stabilitas nanokrim KAD menggunakan uji stabilitas dipercepat menggunakan suhu/RH 45°C ± 2°C/75% ± 5% selama satu bulan. Evaluasi fisik yang dilakukan meliputi organoleptis, homogenitas, pH, tipe emulsi, ukuran droplet, viskositas dan rheologi, daya sebar, serta daya lekat.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pembuatan nanokrim KAD dengan
mixer dapat memperkecil ukuran droplet hingga 181,398 nm dengan sifat fisik
antara lain homogen, pH 7,004 ± 0,076, dan memiliki viskositas 8,50183 Pa.s ± 0,97. Hasil uji stabilitas menunjukkan bahwa nanokrim KAD tidak stabil karena mengalami pemisahan fase, yaitu sedimentasi, dengan rasio pemisahan fase sebesar 0,8 ± 0,1.
PEMBUATAN NANOKRIM KOJIC ACID DIPALMITATE DENGAN KOMBINASI SURFAKTAN TWEEN 80 DAN KOSURFAKTAN
PROPILEN GLIKOL MENGGUNAKAN MIXER
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.)
Program Studi Farmasi
Oleh:
Agnesia Brilianti Kananlua
NIM : 128114129
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA
i
PEMBUATAN NANOKRIM KOJIC ACID DIPALMITATE DENGAN KOMBINASI SURFAKTAN TWEEN 80 DAN KOSURFAKTAN
PROPILEN GLIKOL MENGGUNAKAN MIXER
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.)
Program Studi Farmasi
Oleh:
Agnesia Brilianti Kananlua
NIM : 128114129
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA
Pengesahan Skripsi Berjudul
PEMBUATAN NANOKRIM KOJIC ACID DIPALMITATE DENGAN KOMBINASI SURFAKTAN TWEEN 80 DAN KOSURFAKTAN
PROPILEN GLIKOL MENGGUNAKAN MER
Panitia Penguji
Oleh:
Agnesia Brilianti Kananlua
NIM: 128114129
Dipertahankan di hadapan Panitia Penguji Skripsi
Fakultas Farmasi
Universitas Sanata Dhama
Pada tanggal: 19 Januari 2016
I. Dr. Sri Hartati Yuliani, M.Si., Apt.
2. Beti Pudyastuti, M.Sc., Apt.
3. Wahyuning Setyani, M.Sc., Apt.
4. Septimawanto Dwi Prasetyo, M.Si., Apt.
iv
HALAMAN PERSEMBAHAN
“Hasil tidak akan pernah mengkhianati usaha.”
“Langit tidak perlu menjelaskan bahwa dirinya tinggi. People know you are
good if you are good.”
-Anonim-Kupersembahkan skripsi ini untuk:
Tuhan Yesus dan Bunda Maria
Papa dan Mama
Ignasius
Tante Sulis
v PRAKATA
Puji dan syukur penulis haturkan kepada Tuhan Yesus dan Bunda Maria
karena telah memberkati dan membimbing setiap langkah penulis dalam
menyelesaikan skripsi yang berjudul “PEMBUATAN NANOKRIM KOJIC ACID
DIPALMITATE DENGAN KOMBINASI SURFAKTAN TWEEN 80 DAN
KOSURFAKTAN PROPILEN GLIKOL MENGGUNAKAN MIXER”. Skripsi ini
disusun untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Strata Satu
Program Studi Farmasi (S. Farm.).
Selama proses perkuliahan hingga penyusunan skripsi ini, penulis
mendapatkan banyak bantuan dari berbagai pihak. Maka dari itu, penulis ingin
mengucapkan terima kasih kepada:
1. Papa dan Mama yang selalu memberikan kasih sayang, dukungan, dan
semangat selama masa perkuliahan dan penyusunan skripsi ini.
2. Dr. Sri Hartati Yuliani, M.Si., Apt., selaku pembimbing satu dan Beti
Pudyastuti, M.Sc., Apt., selaku pembimbing dua, yang dengan sabar
membimbing penulis selama pengerjaan skripsi.
3. Wahyuning Setyani, M.Sc., Apt. dan Septimawanto Dwi Prasetyo, M.Si., Apt.
selaku penguji yang telah memberikan saran demi perbaikan naskah skripsi.
4. Agustina Setiawati, M.Sc., Apt., selaku kepala laboratorium Universitas Sanata
Dharma yang memberikan izin menggunakan laboratorium dan izin lembur
vi
5. Para laboran, terutama Pak Musrifin dan Mas Agung yang membantu dalam
pelaksanaan penelitian.
6. Jeffry Julianus, M.Si., selaku dosen pembimbing akademik yang selalu
memberikan dukungan sejak awal semester hingga saat ini.
7. Suzan, Venny, Meda, dan Stephanie selaku teman seperjuangan yang selalu
memberikan semangat dan masukan demi terselesaikannya penelitian ini.
8. Teman-teman FSM D dan FST B yang telah mewarnai hari-hari selama 3,5
tahun ini dan memberikan pengalaman yang tak terlupakan.
9. Kakak-kakak tingkat yang telah membantu, membagikan pengalaman, dan
memberikan semangat.
10. Semua pihak dan teman-teman yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu,
yang telah membantu selama masa perkuliahan dan penyusunan skripsi ini.
Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih memiliki banyak kekurangan.
Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang sifatnya membangun
dari para pembaca demi kesempurnaan skripsi ini.
Penulis berharap agar skripsi ini dapat bermanfaat dan berguna bagi
perkembangan dan kemajuan ilmu pendidikan, terutama ilmu kefarmasian.
Penulis
PENYATAAN KEASLIAN RY A
Saya menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang saya tulis ini
tidak memuat karya atau bagian karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan
dalam kutipan dan datar pustaka, sebagaimana layaknya kaya ilmiah.
Apabila di kemudian hari ditemukan indiasi plagiarisme dalam naskah
ini, mka saya ersedia menanggung segala anksi sesuai peratuan
perundang-undangan yang berlaku.
vii
Y ogyakarta, 4 Desember 2015 Penulis
LEBAR PERNYATAAN PERSETUUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH
UNTK KEPENTINGAN AKADEMIS
Yang ertanda tangan di bawah ini, aya mahasiswa Universitas Sanata Dharma:
Nama : Anesia Brilianti Kannlua
N1 : 128114129
Demi pengembngan ilmu pengetahun, saya memerikan kepada pepusn Universitas Sanaa Dhama kaya ilmiah aya yang bejudul:
PEBUATAN NANOM KOJIC ACID DIPAMITATE DENGN
KOBNASI SURFAKTAN TWEEN 80 DAN KOSURFAKTAN
PROPILEN GLIKOL ENGGUNAKAN MER
Denan demikin, saya memerikan kepada Perpustakaan Universitas Snata
Dhrma hak untuk menyimpan, · mengalihkan dalam entuk media lain,
mengolahnya dalam entuk pangkalan daa, mendisribusikan scara terbatas, dan
mempublikasiannya di intenet atau media lain untuk kepentingn akademis anpa
perlu meminta ijin dari aya maupun memberikan royalti kepada aya selama tetap
mencantumkan nama saya sebagai penulis.
Demikian surat enyataan ini yang saya buat dengn sebennya.
Dibuat di Y ogykarta
Pada tanggal: 19 esemer 2016
Yang menyatakan
Anesia Brilianti Kananlua
••
ix DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL……… i
HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING………..……. ii
HALAMAN PENGESAHAN SKRIPSI………... iii
HALAMAN PERSEMBAHAN……… iv
PRAKATA………...………. v
PERNYATAAN KEASLIAN KARYA……… vii
LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI……… viii
DAFTAR ISI………. ix
3. Manfaat penelitian……… 6
B. Tujuan Penelitian………... 6
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA………. 7
A. Kojic Acid Dipalmitate (KAD) ……….. 7
B. Nanokrim………... 8
C. Stabilitas Fisik Nanokrim……… 11
D. Metode Pembuatan Nanokrim………. 13
1. Metode emulsifikasi energi tinggi (metode dispersi)……… 13
2. Metode emulsifikasi energi rendah (metode kondensasi)… 17 E. Rheologi………... 18
1. Tipe Newtonian………. 19
x
F. Evaluasi Fisik Nanokrim………. 22
1. Organoleptis………... 22
9. Rasio pemisahan fase….……… 25
G. Pemerian Eksipien………... 26
1. Tween 80………... 26
BAB III. METODE PENELITIAN………... 30
A. Jenis Rancangan Penelitian……….. 30
B. Variabel dan Definisi Operasional………... 30
1. Variabel penelitian………. 30
2. Definisi operasional………... 31
C. Bahan Penelitian………... 32
D. Alat Penelitian………... 32
E. Tata Cara Penelitian………... 32
1. Formulasi nanokrim KAD………. 33
2. Evaluasi sifat fisik nanokrim KAD……… 34
3. Evaluasi stabilitas fisik nanokrim KAD……… 35
F. Analisis Data………... 36
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN……….. 37
xi
B. Evaluasi Fisik Nanokrim KAD………..……….. 38
1. Organoleptis, homogenitas, dan pH………... 38
2. Tipe emulsi………... 39
3. Ukuran droplet..………... 40
4. Viskositas dan rheologi………..……… 42
5. Daya sebar………..………... 43
6. Daya lekat………..……... 44
C. Stabilitas Fisik………... 44
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN………... 46
A. Kesimpulan………... 46
B. Saran………... 46
DAFTAR PUSTAKA………... 47
LAMPIRAN………... 51
xii
DAFTAR TABEL
Tabel I Keaslian Penelitian………….………... 5
Tabel II. Formula Acuan Sediaan Nanokrim………... 33
Tabel III. Formula Modifikasi Sediaan Nanokrim……… 33
Tabel IV. Data Organopeltis, Homogenitas, dan pH Nanokrim KAD.. 38
Tabel V. Hasil Uji Viskositas, Daya Sebar, Daya lekat, dan
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Struktur KAD……….. 7
Gambar 2. Jenis Sistem Emulsi……… 9
Gambar 3. Struktur Sederhana Surfaktan………. 10
Gambar 4. Tipe Konfigurasi Misel………... 10
Gambar 5. Skema Fenomena Ketidakstabilan Nanoemulsi………. 11
Gambar 6. Metode Emulsifikasi Energi Tinggi (Metode Dispersi)……. 14
Gambar 7. Desain Emulsifikasi Membran……… 17
Gambar 8. Kurva Tipe Sifat Alir……….. 19
Gambar 9. Struktur Tween 80……….. 26
Gambar 10. Struktur Propilen Glikol………. 26
Gambar 11. Pengujian Tipe Emulsi……… 40
Gambar 12. Kurva Distribusi Ukuran Droplet Nanokrim KAD………… 42
xiv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Certificate of Analysis Kojic Acid Dipalmitate (KAD)… 52
Lampiran 2. Perhitungan HLB……….. 53
Lampiran 3. Data Pengujian Organoleptis Nanokrim KAD…………. 53
Lampiran 4. Data Pengujian Homogenitas, pH, Tipe Emulsi, Daya
Sebar, Daya Lekat, dan Viskositas Nanokrim KAD…… 53
Lampiran 5. Data Pengujian Viskositas……… 54
Lampiran 6. Data Pengujian Ukuran Droplet dan Perhitungannya…... 57
Lampiran 7. Perhitungan % Polydispersity (% Pd)………... 58
Lampiran 8. Data Perhitungan Rasio Pemisahan Fase……….. 58
xv INTISARI
Kojic Acid Dipalmitate (KAD) merupakan senyawa sintetik turunan Kojic Acid (KA) yang memiliki khasiat sebagai antioksidan dan agen depigmentasi.
Sifatnya yang lipofilik memungkinkan KAD untuk diformulasikan dalam bentuk sediaan nanokrim dengan ukuran droplet 20 nm hingga 500 nm. Nanokrim membutuhkan kombinasi surfaktan dan atau kosurfaktan untuk memperkecil ukuran droplet. Selain itu, metode pembuatan juga berpengaruh pada pengecilan ukuran droplet. Tujuan dari penelitian ini adalah menghasilkan sediaan nanokrim KAD yang memiliki stabilitas fisik yang baik dengan kombinasi surfaktan Tween 80 dan kosurfaktan propilen glikol menggunakan mixer.
Proses pembuatan nanokrim KAD menggunakan alat mixer yang merupakan sistem rotor stator dan termasuk dalam metode emulsifikasi menggunakan energi tinggi. Level kecepatan mixer yang digunakan yaitu level satu dengan total waktu pembuatan 75 menit. Uji stabilitas nanokrim KAD menggunakan uji stabilitas dipercepat menggunakan suhu/RH 45°C ± 2°C/75% ± 5% selama satu bulan. Evaluasi fisik yang dilakukan meliputi organoleptis, homogenitas, pH, tipe emulsi, ukuran droplet, viskositas dan rheologi, daya sebar, serta daya lekat.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pembuatan nanokrim KAD dengan
mixer dapat memperkecil ukuran droplet hingga 181,398 nm dengan sifat fisik
antara lain homogen, pH 7,004 ± 0,076, dan memiliki viskositas 8,50183 Pa.s ± 0,97. Hasil uji stabilitas menunjukkan bahwa nanokrim KAD tidak stabil karena mengalami pemisahan fase, yaitu sedimentasi, dengan rasio pemisahan fase sebesar 0,8 ± 0,1.
xvi ABSTRACT
Kojic acid dipalmitate (KAD) is a synthetic compound that is derived from Kojic Acid (KA), which has antioxidant activity and depigmentation activity. Its lipophilic property allow KAD to be formulated as a nanocream which has droplet size range 20 nm until 500 nm. Nanocream formulations need surfactant and co-surfactant combination in order to reduce droplet size. Furthermore, method of nanocream formulations also affect in reducing droplet size. The purpose of this study is to obtain KAD nanocream which has good stability with combination of Tween 80 as a surfactant and propylene glycol as a co-surfactant using a mixer.
KAD nanocream was made using a mixer that is a rotor stator system and involved in high energy emulsification method. The level one of mixer speed was used in this process for 75 minutes. Accelerated stability testing conducted at temperature/RH 45°C ± 2°C/75% ± 5% for a month.
The result show that mixer method could produce homogeneous nanocream with droplet size 181,398 nm, pH 7,004 ± 0,076, and viscosity 8,50183 ± 0,97 Pa.s. The result of stability testing showed that KAD nanocream was not stable with degree of phase separation 0,8 ± 0,1.
1 BAB I PENDAHULUAN
A.Latar Belakang
Kulit sebagai lapisan terluar dari tubuh memiliki fungsi penting dalam
memproteksi organ-organ yang berada di bawah kulit dari invasi patogen, senyawa
atau pengaruh lingkungan yang tidak menguntungkan. Kulit juga mengatur suhu
tubuh dan keseimbangan elektrolit dan cairan dalam tubuh sehingga mencegah
terjadinya dehidrasi. Kulit manusia dapat mengalami penuaan yang akan
menyebabkan menurunnya kualitas kulit dalam memberikan fungsi proteksi.
Selama proses penuaan, kulit berubah menjadi lebih tebal, berkeriput, dan terlihat
tidak kencang (kendur). Salah satu penyebab penuaan pada kulit yaitu radikal
bebas. Antioksidan merupakan senyawa yang dapat menangkal radikal bebas
tersebut, sehingga mencegah penuaan kulit (Dayan, 2008).
Kojic Acid Dipalmitate (KAD) merupakan salah satu senyawa antioksidan
yang memiliki dua mekanisme antioksidan yaitu sebagai free radical scavenger dan
agen pengkelat besi. Selain sebagai antioksidan, KAD juga memiliki fungsi sebagai
agen depigmentasi dengan mengkelat ion tembaga pada sisi aktif enzim tirosinase.
Enzim tersebut berperan dalam pembentukan melanin pada kulit (Gon alez, Corrêa,
and Chorolli, 2013; Gon alez, Marcussi, Calixto, Corrêa, and Chorilli, 2015). KAD
adalah senyawa sintetik, derivat dari senyawa Kojic Acid (KA) yang memiliki sifat
KAD bersifat lipofilik dan stabil terhadap panas serta cahaya dalam rentang pH
yang luas, yaitu 4-9 (Gon alez et al., 2013).
KAD yang bersifat lipofilik lebih mudah diformulasikan ke dalam suatu
sistem emulsi, yang terdiri dari fase air dan fase minyak. Penelitian terdahulu yang
dilakukan oleh Al-Edresi and Baie (2009) telah memformulasikan KAD dalam
bentuk nanokrim tipe minyak dalam air (M/A). Nanokrim adalah bentuk semisolid
dari nanoemulsi. Nanoemulsi merupakan suatu sistem emulsi yang terbentuk dari
dispersi fase minyak ke dalam fase air atau sebaliknya, dan memiliki rata-rata
diameter droplet 20-500 nm. Seperti halnya nanoemulsi, sistem nanokrim terdiri
dari dua jenis, yaitu nanokrim minyak dalam air (M/A) dan nanokrim air dalam
minyak (A/M) (Al-Edresi and Baie, 2010). KAD yang diformulasikan ke dalam
bentuk sediaan nanokrim memiliki waktu tinggal yang lebih lama di kulit dari pada
KAD yang diformulasikan dalam krim biasa. Uji in vivo pada tikus yang dilakukan
oleh Al-Edresi and Baie (2010) menunjukkan bahwa nanokrim KAD dapat tertahan
di folikel rambut selama tujuh hari, sehingga memperlama aktivitas KAD pada
kulit.
Nanoemulsi dapat terbentuk jika di dalam sistem terdapat komponen
minyak, air, dan kombinasi surfaktan dan surfaktan atau kombinasi surfaktan dan
kosurfaktan. Surfaktan berperan penting dalam menurunkan tegangan antarmuka
minyak dan air, sementara kosurfaktan akan memperbesar penetrasi fase minyak ke
dalam area hidrofobik dari monomer surfaktan sehingga mengurangi tegangan
antarmuka (Kawakami et al., 2002; Shafiq, Shakeel, Talegaonkar, Ahmad, Khar,
menggunakan Emulium Kappa® sebagai emulsifier dan propilen glikol sebagai
kosurfaktan. Penelitian lainnya oleh Abdulkarim, Abdullah, Chitneni, Mahid, Yam,
Faisal et al., (2010) mengenai nanokrim piroxicam menggunakan kombinasi
surfaktan Tween 80 dan surfaktan Span 20.
Tween 80 dan propilen glikol yang sudah umum digunakan dalam
formulasi sediaan nanokrim, digunakan sebagai surfaktan dan kosurfaktan dalam
penelitian ini. Tween 80 (polyethoxysorbitan monooleate) merupakan surfaktan
non-ionik bersifat tidak mengiritasi dan tidak bersifat toksik. Tween 80 bersifat
hidrofilik dan memiliki nilai HLB sebesar 15 (Rowe, Sheskey, and Quin, 2009).
Propilen glikol merupakan kosurfaktan yang bersifat hidrofilik dengan HLB
sebesar 11,6. Kosurfaktan dengan struktur rantai pendek ini akan menembus
permukaan dari monomer surfaktan secara efektif (Borhade, Pathak, Sharma, and
Patrayale, 2012).
Metode emulsifikasi nanoemulsi dibedakan menjadi dua, yaitu
emulsifikasi energi tinggi (metode dispersi) dan emulsifikasi energi rendah (metode
kondensasi). Metode dispersi menggunakan energi mekanik dalam proses
emulsifikasi, misalnya ultrasonik, homogenizer berenergi tinggi, dan pengadukan
dengan kecepatan tinggi. Pada metode ini, droplet dipecah menjadi ukuran yang
lebih kecil dengan adanya energi mekanik dari luar. Metode kondensasi
memanfaatkan sifat fisikokimia dari sistem tersebut di mana perubahan ukuran
droplet dan fase transisi terjadi dalam proses emulsifikasi, misalnya metode phase
inversion temperature (PIT), emulsion inversion point (EIP) dan nanoemulsifikasi
Penelitian Al-Edresi dan Baie (2009) menggunakan metode kondensasi,
yaitu EIP, dalam pembuatan nanokrim KAD. Titik kritis dari metode EIP adalah
volume air pada sistem. Metode EIP dalam pembuatan nanokrim KAD tersebut
dilakukan pada suhu tinggi (65°C) yang akan menyebabkan meningkatnya
kecepatan evaporasi air sehingga volume air menjadi berkurang dan gagalnya
transisi fase emulsi dari A/M ke M/A. Oleh karena itu, Al-Edresi dan Baie (2010)
menambahkan komponen alat elektroda yang dicelupkan ke dalam sistem emulsi
dan disambungkan ke voltmeter. Elektroda tersebut berfungsi untuk mengetahui
titik inversi fase.
Penelitian lainnya yang dilakukan oleh Abdulkarim et al., (2010)
mengenai nanokrim dengan zat aktif piroxicam menggunakan metode dispersi,
yaitu dengan mixer kecepatan rendah. Bila membandingkan metode ini dengan
metode EIP, maka pembuatan nanokrim dengan menggunakan mixer lebih
sederhana. Oleh karena itu, perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk
menyederhanakan metode pembuatan nanokrim KAD dengan kombinasi surfaktan
Tween 80 dan kosurfaktan propilen glikol, yaitu menggunakan mixer.
1. Perumusan masalah
Apakah dapat dihasilkan nanokrim KAD yang memiliki stabilitas fisik
yang baik dengan kombinasi surfaktan Tween 80 dan kosurfaktan propilen
glikol menggunakan mixer?
2. Keaslian penelitian
Penelitian terkait KAD dan formulasi nanokrim yang pernah dilakukan
Tabel I. Keaslian penelitian
Judul Pengarang Isi Perbedaan
Formulation and
Pengujian in vitro dan in
vivo mengenai permeabilitas
Sejauh penelusuran pustaka yang dilakukan peneliti, penelitian
mengenai “Pembuatan Nanokrim Kojic Acid Dipalmitate dengan Kombinasi
Surfaktan Tween 80 dan Kosurfaktan Propilen Glikol Menggunakan Mixer”
3. Manfaat penelitian
a. Manfaat teoritis. Penelitian ini diharapkan memberikan sumbangan ilmu
pengetahuan mengenai formulasi sediaan nanokrim KAD.
b. Manfaat praktis. Penelitian ini diharapkan menghasilkan suatu metode
pembuatan sediaan nanokrim KAD yang sederhana, serta menghasilkan
sediaan nanokrim KAD yang bersifat stabil secara fisik dan dapat
bermanfaat bagi masyarakat.
B. Tujuan Penelitian
Menghasilkan sediaan nanokrim KAD yang memiliki stabilitas fisik yang
baik dengan kombinasi surfaktan Tween 80 dan kosurfaktan propilen glikol
7 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A.Kojic Acid Dipalmitate (KAD)
Gambar 1. Struktur KAD (Balaguer, Salvador, and Chisvert, 2008)
Kojic Acid Dipalmitate (KAD) (C38H66O6) (gambar 1) merupakan
senyawa sintetik derivat kojic acid (KA), yang memiliki sifat lebih stabil bila
dibandingkan dengan KA. KA memiliki sifat mudah teroksidasi karena pengaruh
cahaya dan panas. KAD berupa serbuk berwarna putih dengan berat molekul 618,9
g/mol. Titik lebur KAD yaitu 93°C - 97°C. KAD bersifat lipofil dan stabil terhadap
panas serta cahaya dalam rentang pH yang luas, yaitu 4-9. Konsentrasi KAD yang
direkomendasikan untuk sediaan perawatan kulit, yaitu 0,5-3% (Spec-Chem, 2013).
KAD memiliki fungsi sebagai antioksidan dengan dua mekanisme
antioksidan yaitu sebagai free radical scavenger dan agen pengkelat besi. Gon alez
et al. (2015) melakukan uji in vitro untuk mengetahui aktivitas antioksidan KAD
sebagai free radical scavenger pada KAD bebas, KAD dalam emulsi W/O/W, dan
emulsi W/O/W tanpa KAD. Aktivitas antioksidan diukur menggunakan metode
Blois, yaitu DPPH, sebagai radikal bebas, akan berkurang konsentrasinya karena
adanya antioksidan. Hasil dari penelitian tersebut yaitu KAD dalam emulsi W/O/W
menyebutkan bahwa KAD yang terpenetrasi ke dalam lapisan epidermis kulit akan
terhidrolisis menjadi KA dengan adanya enzim esterase yang terdapat di sel kulit.
Senyawa tersebut berperan sebagai antioksidan dengan mengkelat ion besi
(Gon alez et al., 2013).
Kojic Acid (KA) bebas di dalam kulit yang merupakan hasil hidrolisis dari
KAD, juga berperan sebagai agen depigmentasi. Mekanisme depigmentasi KA
yaitu dengan cara mengkelat ion tembaga pada sisi aktif enzim tirosinase. Enzim
tersebut berperan dalam melanogenesis. Pengkelatan sisi aktif enzim tirosinase
mengakibatkan terhambatnya proses melanogenesis. Melanogenesis merupakan
proses biosintesis untuk membentuk melanin. Melanin merupakan pigmen yang
memberi warna kulit. Melanin terbentuk di dalam suatu organel yang disebut
melanosom dengan bantuan enzim tirosinase. Melanosom yang merupakan tempat
terjadinya melanogenesis disekresikan oleh sel melanosit yang terdapat pada
lapisan basal (Dayan, 2008; Chang, 2012; Gon alez et al., 2015).
B. Nanokrim
Krim merupakan sediaan semisolid yang mengandung satu atau lebih obat
yang terlarut atau terdispersi dalam emulsi air dalam minyak (A/M) atau minyak
dalam air (M/A) atau basis emulsi mudah tercuci air (Allen, Popovich, and Ansel,
2005). Nanoemulsi merupakan dispersi koloidal yang transparan, yang terbentuk
dari dispersi suatu fase cair ke dalam fase cair lainnya sehingga membentuk droplet
dengan rentang ukuran 20-500 nm (Al-Edresi and Baie, 2009). Oleh karena itu,
nanokrim dapat diartikan sebagai sediaan semisolid yang terbentuk dari dispersi
Secara umum, krim dibedakan menjadi dua jenis, yaitu krim hidrofobik
dan krim hidrofilik. Krim hidrofobik memiliki sistem emulsi air dalam minyak
(A/M), sementara krim hidrofilik memiliki sistem emulsi minyak dalam air (M/A)
(gambar 2) (WHO, 2015). Sistem emulsi A/M terdiri dari fase air sebagai fase
internal dan fase minyak sebagai fase eksternal. Sebaliknya emulsi M/A terdiri dari
fase minyak sebagai fase internal dan fase air sebagai fase eksternal. Fase internal
merupakan fase yang terdispersi dan fase eksternal merupakan medium pendispersi
(Allen, Popovich, and Ansel, 2011). Jenis emulsi ditentukan oleh nilai Hydrophilic
Lipophilic Balance (HLB) surfaktan dan atau kosurfaktan yang terdapat di dalam
sistem. Jenis emulsi M/A memiliki HLB 8 – 18, sedangkan jenis emulsi A/M
memiliki HLB 3 – 6 (Tadros, 2013).
Gambar 2. Sistem emulsi kedua jenis krim: (a) emulsi M/A untuk krim hidrofilik; (b) emulsi A/M untuk krim hidrofobik (Schramm, 2005)
Sama seperti halnya nanoemulsi, surfaktan dan atau kosurfaktan
merupakan komponen terpenting dalam pembuatan nanokrim. Kedua komponen ini
berfungsi untuk menstabilkan nanoemulsi, yang tidak stabil secara termodinamika,
dengan cara menurunkan tegangan antarmuka di dalam sistem yang terbentuk
karena adanya dua cairan yang tidak saling campur. Selain menurunkan tegangan
a b
antarmuka sehingga emulsi mudah terbentuk, surfaktan juga berfungsi sebagai
lapisan proteksi untuk menjaga agar emulisi tidak pecah (Schramm, 2005).
Surfaktan merupakan senyawa organik yang memiliki gugus hidrofobik
dan hidrofilik (gambar 3). Mekanisme surfaktan dalam menurunkan tegangan
antarmuka yaitu adsorpsi dan agregasi. Adsorpsi diartikan sebagai perpindahan
molekul surfaktan pada wilayah antarmuka dua material yang tidak saling campur
(hidrofilik dan hidrofobik) sehingga meminimalkan kontak antar kedua material
tersebut. Proses adsorpsi ini menghasilkan perubahan sifat pada wilayah antarmuka.
Agregasi diartikan sebagai pembentukan agregat (misel) dari surfaktan sehingga
membatasi kontak antara kedua material yang tidak saling campur. Bentuk-bentuk
dari misel tergantung pada konsentrasi surfaktan (gambar 4)(Farn, 2006).
Gambar 3. Struktur sederhana dari surfaktan (Farn, 2006)
Gambar 4. Tipe konfigurasi misel (Farn, 2006)
Penggunaan surfaktan yang dikombinasikan dengan kosurfaktan akan
lebih menguntungkan. Kosurfaktan merupakan alkohol rantai pendek hingga
panjang (C3 – C8). Kombinasi surfaktan dan kosurfaktan akan memperbanyak
meningkatkan mobilitas dari rantai hidrokarbon yang memungkinkan penetrasi fase
minyak yang lebih besar ke dalam wilayah lipofilik. Kosurfaktan dapat
meningkatkan ketercampuran fase air dan fase minyak dengan cara partisi ke dua
fase tersebut (Azeem, Rizwan, Ahmad, Iqbal, Khar, Aqil, and Talegaonkar, 2009;
Yadav, Singh, and Poddar, 2012).
C.Stabilitas Fisik Nanokrim
Nanokrim dengan basis emulsi dapat mengalami ketidakstabilan fisik,
seperti flokulasi, koalesen, creaming, dan Ostwald ripening (gambar 5). Fenomena
ketidakstabilan tersebut dapat terjadi karena faktor lingkungan dan penyimpanan
dalam waktu yang lama (Tadros, 2013).
Gambar 5. Skema fenomena ketidakstabilan nanoemulsi (Tadros, 2013)
Creaming dan sedimentasi merupakan pemisahan fase emulsi berdasarkan
perbedaan bobot jenis antara fase internal dan fase eksternal. Jika bobot jenis fase
internal lebih tinggi dari bobot jenis fase eksternal, maka akan terjadi sedimentasi.
Sebaliknya, jika bobot jenis fase internal lebih rendah dari bobot jenis fase
reversible, artinya fase internal akan terdispersi kembali ke fase eksternal jika
dilakukan pengocokan. Kecepatan creaming dan sedimentasi dapat dijelaskan
menggunakan Hukum Stokes (Koroleva and Yurtove, 2012; Ali, Alam, Alam,
Anwer, and Safhi, 2013). Berikut merupakan rumus hukum Stokes.
v =
2 ρ− ρ0 g�
Di mana v merupakan kecepatan creaming dan sedimentasi, r merupakan jari-jari
droplet, merupakan bobot jenis droplet, o merupakan bobot jenis medium, g
merupakan gaya gravitasi, dan η merupakan viskositas. Dari rumus di atas dapat
dijelaskan bahwa creaming dapat dicegah dengan mengecilkan ukuran partikel fase
internal, meningkatkan viskositas, dan mengecilkan perbedaan bobot jenis antara
fase internal dan fase eksternal (Ali et al., 2013).
Flokulasi merupakan peristiwa penggabungan droplet fase internal yang
bersifat reversible karena ikatan antar droplet yang lemah. Flokulasi dapat dicegah
dengan menggunakan surfaktan non-ionik sehingga droplet-droplet fase internal
dapat saling tolak menolak dengan adanya gaya van der Waals. Gaya van der Waals
antar droplet dipengaruhi oleh diameter droplet itu sendiri. Diameter droplet kecil,
memiliki gaya tolak menolak antar droplet fase internal yang kecil. Meningkatnya
konsentrasi surfaktan pada sistem mengakibatnya meningkatnya ketebalan lapisan
yang mengelilingi maka halangan sterik yang dihasilkan menjadi lebih besar dan
emulsi menjadi lebih stabil (Ali et al., 2013).
Flokulasi dapat memicu terjadinya koalesen yang sifatnya irreversible.
droplet yang lebih besar. Fenomena ketidakstabilan ini dapat dicegah dengan
adanya halangan sterik (Ali et al., 2013).
Ostwald ripening merupakan suatu fenomena ketidakstabilan fisik dalam
nanoemulsi, di mana terjadi pertumbuhan ukuran droplet dari waktu ke waktu.
Ostwald ripening disebabkan karena besarnya kelarutan droplet di dalam minyak
sehingga dapat berdifusi melewati fase eksternal. Minyak rantai panjang memiliki
viskositas yang tinggi, dapat mencegah Ostwald ripening pada nanoemulsi. Akan
tetapi, pembentukan nanoemulsi menggunakan minyak rantai panjang akan lebih
sulit terjadi. Hal ini dapat diatasi dengan menggunakan kombinasi surfaktan dan
kosurfaktan yang dapat saling berinteraksi secara sinergis dalam menurunkan
tegangan permukaan (Wooster et al., 2008).
D.Metode Pembuatan Nanokrim
Pembuatan nanoemulsi dapat dilakukan dengan menggunakan energi
rendah (metode kondensasi) maupun energi tinggi (metode dispersi). Metode
dispersi meliputi pengadukan dengan kecepatan tinggi, emulsifikasi ultrasonik, dan
homegenisasi bertekanan tinggi, emulsifikasi microfluidies, dan emulsifikasi
membran. Sementara itu, metode kondensasi terdiri dari phase inversion
temperature (PIT), emulsion inversion point (EIP), dan emulsifikasi spontan
non-equilibrium (Al-Edresi and Baie, 2009; Koroleva and Yurtove, 2012).
1. Metode emulsifikasi energi tinggi (metode dispersi)
Nanoemulsi yang dibuat dengan menggunakan metode dispersi akan
menghasilkan droplet fase internal yang masuk dalam rentang ukuran
pembuatannya. Akan tetapi, ukuran droplet dapat meningkat karena
ketidaksesuaian jumlah surfaktan dalam sistem tersebut. Surfaktan tersebut
tidak dapat teradsorpsi secara sempurna pada permukaan droplet oleh seluruh
droplet yang terdispersi, akibatnya terjadi koalesen pada sistem dan rata-rata
ukuran droplet meningkat (Koroleva and Yurtove, 2012).
Gambar 6. Macam-macam metode emulsifikasi energi tinggi (metode dispersi): (a) sistem rotor-stator, (b) homogenisasi energi tinggi, (c) emulsifikasi ultrasonik,
dan (d) dispersi membran (Schultz, Wagner, Urban, and Ulrich, 2004)
a. Sistem rotor-stator
Metode pengadukan dengan kecepatan tinggi (sistem rotor-stator)
dapat dilakukan dengan berbagai alat seperti mixer, colloid mills, dan
Silverson flow mixer. Peningkatan intensitas pengadukan dapat
memperkecil ukuran droplet secara signifikan, hanya saja ukuran droplet
tersebut hanya berkisar 200-300 nm. Rotor dengan kecepatan tinggi akan
menghasilkan penghalusan tingkat tinggi di dalam kepala rotor dan
memaksa komponen emulsi terhisap ke dalam sistem rotor stator tersebut.
Adanya gaya sentrifugal pada sistem ini, mengakibatkan emulsi terlempar
dan dinding dalam stator (Koroleva and Yurtove, 2012). Sistem rotor-stator
dapat dioperasikan secara diskontinu dan kontinu. Mixer dioperasikan
secara diskontinu karena mixer hanya dapat memproduksi nanoemulsi
dalam skala bets. Colloid mills dan Silverson flow mixer dioperasikan secara
kontinu (Schultz et al., 2004; Al-Edresi and Baie, 2009).
b. Homogenisasi energi tinggi
Sistem emulsi yang memiliki viskositas rendah hingga sedang
dapat dibuat menggunakan metode homogenisasi tekanan tinggi. Metode ini
dapat dioperasikan secara kontinu. Di bawah kondisi tekanan tinggi, sistem
akan dipengaruhi oleh gaya geser, turbulen, dan kavitasi. Ukuran droplet
pada emulsi ditentukan oleh aliran cairan yang tergantung oleh alat,
viskositas cairan, dan tekanan dari homogenizer. Jika sistem mengandung
jumlah surfaktan yang sesuai, maka metode ini dapat menghasilkan ukuran
droplet 50-350 nm (Koroleva and Yurtove, 2012).
c. Ultrasonik
Pembentukan nanoemulsi dengan menggunakan ultrasonik terjadi
karena kavitasi, yaitu hilangnya gelembung dan pelepasan energi secara
lokal. Energi yang dihasilkan berasal dari sonotrodes (sonicator probes).
Sonotrodes tersebut akan kontak dengan cairan dan memberi getaran pada
cairan tersebut sehingga terjadi kavitasi. Kavitasi adalah pembentukan dan
penghilangan rongga uap pada cairan yang mengalir. Penghilangan rongga
tersebut mengakibatkan gelombang kejut yang meradiasi cairan sehingga
Peningkatan kekuatan ultrasonik sampai pada batas tertentu
menghasilkan ukuran droplet yang lebih kecil. Peningkatan kekuatan
melampaui batas tersebut tidak akan menghasilkan perubahan droplet yang
signifikan. Akan tetapi penggunaan sonikasi energi tinggi dapat memicu
terjadinya dekomposisi suhu dari air menjadi radikal H● dan ●OH yang akan
menyebabkan terjadinya dekomposisi molekul surfaktan dan terkumpul
pada permukaan kavitasi gelembung. Selain itu emulsifikasi ultrasonik yang
dapat digunakan dalam skala kecil (Koroleva and Yurtove, 2012).
d. Microfluidizer
Emulsifikasi pada microfluidizer terjadi melalui tumbukan antara
dua aliran cairan yang tidak saling campur dari microchannel yang
berlawanan. Kedua aliran cairan tersebut didorong oleh suatu pompa yang
bertekanan tinggi hingga 150 MPa. Tekanan tersebut memaksa cairan
masuk ke dalam microchannel dan pada area tertentu terjadi tumbukan dan
timbul gaya gesek besar sehingga menghasilkan emulsi yang sangat kecil.
Selain karena gaya gesek dan tekanan, emulsifikasi pada microfluidizer juga
disebabkan oleh kavitasi. Ukuran droplet yang dihasilkan tergantung pada
sifat kedua cairan, aliran cairan, geometri channel, dan sifat dari permukaan
channel. Ukuran droplet akan semakin kecil jika menurunkan kecepatan
aliran dan viskositas fase eksternal dan meningkatkan kecepatan aliran dari
e. Emulsifikasi membran
Pada metode membran, droplet fase internal terbentuk dengan
adanya ekstrusi cairan melalui pori-pori atau microchannel pada membran.
Metode ini memiliki beberapa jenis desain emulsifikasi, yaitu emulsifikasi
satu langkah, emulsifikasi dengan pre-emulsifikasi, dan emulsifikasi
dengan pre-emulsifikasi dan inversion phase (gambar 7). Emulsifikasi
membran dengan pre-emulsifikasi akan menghasilkan ukuran droplet yang
lebih kecil. Metode membran memiliki kekurangan yaitu produktivitas
moderat karena kecepatan ekstrusi fase internal harus cukup rendah untuk
mencegah pembentukan jet flowing secara terus menerus (Koroleva and
Yurtove, 2012).
Gambar 7. Beberapa desain emulsifikasi membran: (a) emulsifikasi satu langkah, (b) dengan pre-emulsifikasi (tanpa phase inversion), (c) dengan pre –
emulsifikasi dan phase inversion (Koroleva and Yurtove, 2012).
2. Metode emulsifikasi energi rendah (metode kondensasi)
Metode kondensasi didasarkan pada perubahan fase dalam emulsi yang
terjadi karena perubahan komposisi atau suhu dalam sistem. Perubahan fase akan
terjadi pada suhu tertentu, sistem akan mencapai suatu titik di mana kurvatur
surfaktan monolayer bernilai nol dan tegangan antarmuka rendah. Perubahan
sebagai contoh, saat fase air atau konsentrasi komponen lain berubah (Koroleva
and Yurtove, 2012).
Metode PIT dan EIP termasuk dalam metode kondensasi. Perubahan
fase pada metode PIT tergantung pada suhu, sedangkan pada EIP, perubahan
fase terjadi karena perubahan komposisi air (Solè, Maestro, González, Solans,
and Gutiérrez, 2006). Pengaturan suhu pada metode PIT bertujuan untuk
mengubah sifat dari surfaktan. Molekul polyoxyethylene yang merupakan
surfaktan non-ionik bersifat hidrofilik dalam suhu rendah karena adanya hidrasi
dari gugus polar dan akan bersifat hidrofobik dalam suhu tinggi karena adanya
dehidrasi pada gugus polar tersebut (Koroleva and Yurtove, 2012). Pada metode
EIP, perubahan komposisi air merupakan titik kritis perubahan fase dari A/M
menjadi M/A. Metode EIP dilakukan dengan menambahkan air pada campuran
surfaktan dan minyak yang telah membentuk lameral. Air ini akan meningkatkan
hidrasi dari gugus polar surfaktan sehingga meningkatkan pembentukan kurvatur
secara spontan dan merusak lameral minyak sehingga minyak berubah menjadi
droplet berukuran kecil. Selain itu, ukuran droplet juga dipengaruhi oleh
komposisi air. Semakin besar komposisi air yang ditambahkan, maka akan
terbentuk droplet yang semakin kecil. Hal ini disebabkan karena droplet air akan
bergabung dengan droplet air lainnya dan membentuk fase eksternal (Al-Edresi
and Baie, 2009).
E. Rheologi
Rheologi mempelajari aliran, yang menunjukkan viskositas dari cairan atau
untuk mengalir. Semakin besar viskositas, semakin besar pula resistensi cairan
tersebut. Rheologi suatu bahan dibedakan menjadi dua, yaitu tipe Newtonian dan
non-Newtonian. Kedua tipe ini dibedakan oleh sifat alir dari bahan. Tipe Newtonian
(gambar 8) memiliki viskositas yang konstan dengan peningkatan shear rate.
Sementara itu, tipe non-Newtonian memiliki viskositas yang berubah dengan
peningkatan shear rate. Tipe non-Newtonian dibedakan menjadi tiga tipe, yaitu
plastis, pseudoplastis, dan dilatan (gambar 8). Contoh bahan yang memiliki tipe alir
non-Newtonian yaitu larutan koloidal, emulsi, suspensi cair, dan ointments.
Rheologi memiliki arti penting dalam pembuatan sediaan, yaitu menentukan proses
pencampuran, kemasan, stabilitas fisik, dan ketersediaan hayati secara biologis
(Allen et al., 2011; Sinko and Singh, 2011).
Gambar 8. Kurva tipe sifat alir: (a) Newtonian, (b) Plastis, (c) Pseudoplastis, (d) Dilatan (Allen et al., 2011)
1. Tipe Newtonian
Tipe Newtonian digambarkan dengan rumus sebagai berikut. (d)
(b)
F´ A = �
�� ��
di mana F´/A merupakan gaya yang bekerja pada cairan susunan lapisan cairan,
dv/dr atau share rate merupakan perbedaan kecepatan dv antara dua lapisan
cairan yang dipisahkan oleh jarak dr, dan � merupakan koefisien viskositas atau
viskositas. Dari hubungan di atas, dapat diturunkan suatu hubungan sebagai
berikut.
� =
di mana F (shearing stress) = F´/A dan G (shear rate) = dv/dr (Allen et al.,
2011; Sinko et al., 2011).
Berdasarkan rumus di atas dapat ditarik kesimpulan bahwa semakin
besar viskositas larutan, maka semakin besar shearing stress yang diperlukan
untuk menghasilkan shear rate tertentu (Allen et al., 2011).
2. Tipe non-Newtonian a. Plastis
Material yang memiliki sifat alir plastis disebut juga Bingham
bodies. Pada sifat alir plastis, cairan tidak akan mengalir sebelum shearing
strees melampaui yield value tertentu. Sifat alir plastis dihubungkan dengan
fenomena flokulasi pada suspensi. Adanya yield value merupakan akibat
dari kontak antara partikel yang berdekatan karena interaksi van der Waals,
sehingga diperlukan suatu gaya untuk dapat memecah interaksi tersebut
agar cairan dapat mengalir. Oleh karena itu, semakin besar flokulasi,
b. Pseudoplastis
Sifat alir pseudoplastis dimiliki oleh larutan polimer, seperti
sodium alginate dan methylcellulose. Yield value tidak ada pada tipe aliran
ini. Viskositas pseudoplastik akan menurun dengan meningkatnya shear
rate. Hal ini terjadi karena dengan meningkatnya shear rate, rantai polimer
akan tersusun menjadi suatu rantai panjang yang lurus sehingga
menurunkan resistensi sistem. Selain itu, pelarut yang berhubungan dengan
molekul terdispersi mungkin akan dilepaskan, sehingga menurunkan
konsentrasi dan ukuran dari molekul terdispesi (Sinko and Singh, 2011).
c. Dilatan
Sifat alir dilatan berlawanan dari sifat alir pseudoplastis. Semakin
besar shear rate, maka viskositas dilatan akan semakin besar. Maka dari itu,
sifat alir dilatan disebut juga shear-thickening system. Pada keadaan diam,
partikel dalam larutan akan dikelilingi dengan volume interpartikel (void)
yang kecil. Jumlah pembawa cukup untuk mengisi void tersebut dan
memungkinkan pergerakan partikel pada shear rate yang rendah. Akan
tetapi, jika shear stress ditingkatkan maka bulk pada sistem akan membesar
(dilatasi). Partikel akan bergerak secara cepat dan memperbesar void.
Akibatnya, pembawa dengan jumlah yang tetap tidak cukup untuk mengisi
void antar partikel yang melebar. Maka dari itu, viskositas sistem akan
F. Evaluasi Fisik Nanokrim 1. Organoleptis
Evaluasi fisik terhadap oganoleptis sediaan sangat penting karena akan
berkaitan langsung dengan penerimaan pasien atau konsumen. Evaluasi
organoleptis bersifat subjektif karena hanya menggunakan panca indera. Warna,
bau, tekstur, dan fenomena creaming (pemisahan fase emulsi) merupakan
hal-hal yang perlu diamati dalam evaluasi organoleptis sediaan krim (Joshi and
Barhate, 2011; Ali, Akhtar, and Khan, 2013).
2. Homogenitas
Pengujian homogenitas bertujuan untuk melihat dan mengetahui
tercampurnya bahan-bahan sediaan krim. Homogenitas suatu sediaan ditandai
dengan fase internal yang terdistribusi merata dalam fase eksternal. Suatu
sediaan krim yang homogen akan mudah digunakan dan terdistribusi merata saat
penggunaan di kulit (Putra and Setyawan, 2013).
3. pH
pH sediaan dapat diukur menggunakan pH meter yang sederhana atau
pH meter jenis probe. pH sediaan topikal harus mendekati pH kulit, yaitu pH
netral. Apabila terlalu basa atau terlalu asam, maka akan terjadi iritasi pada kulit
(Dash, Singh, and Tolman, 2014). pH permukaan kulit sekitar 4 - 6 dan pH
bagian dalam kulit sekitar 7,4 (Serup, Jemec, and Grove, 2006).
4. Tipe krim
Evaluasi terhadap tipe krim dilakukan untuk memastikan bahwa krim
penentuan tipe emulsi yaitu dengan uji pengenceran fase, uji kelarutan pewarna,
dan uji konduktivitas. Prinsip dari uji pengenceran fase yaitu emulsi hanya dapat
diencerkan oleh larutan yang menjadi fase eksternalnya. Uji kelarutan pewarna
dilakukan dengan menggunakan pewarna dengan sifat tertentu (hidrofilik atau
hidrofobik). Jika warna tersebar merata pada emulsi, maka pewarna tersebut
larut pada fase eksternalnya. Uji konduktivitas didasarkan pada sifat air yang
dapat menghantarkan listrik dan sifat minyak tidak dapat menghantarkan listrik
(Florence and Siepmann, 2010).
5. Ukuran droplet
Ukuran droplet merupakan parameter terpenting dalam menentukan
jenis emulsi, apakah makroemulsi, mikroemulsi, atau nanoemulsi. Ukuran
droplet dapat diukur dengan berbagai metode. Salah satu metode terbaru yaitu
laser light scattering analyzer. Metode ini didasarkan pada interaksi bahan dan
cahaya. Pada makroemulsi, sudut difraksi meningkat ketika ukuran droplet
semakin kecil (Nielloud and Marti-Mestres, 2000).
6. Viskositas
Viskositas berpengaruh pada absorpsi perkutan dari obat. Viskositas
yang semakin tinggi akan memiliki laju difusi obat yang rendah. Evaluasi
terhadap parameter rheologi tidak hanya penting untuk melihat laju difusi obat
tetapi juga mengevaluasi konsistensi dari sediaan, yang memiliki efek signifikan
pada daya sebar dan durasi aksi sediaan tersebut. Viskositas sediaan semisolid
dipengaruhi oleh struktur fisik dari produk, teknik sampling, suhu sampel saat
viskositas sediaan. Suhu yang tinggi akan menurunkan viskositas suatu sediaan
semisolid (Dash et al., 2014).
7. Daya sebar
Daya sebar menunjukan luas area penyebaran sediaan ketika sediaan
tersebut diaplikasikan pada kulit (Ravindra and Muslim 2013). Daya sebar
merupakan salah satu sifat fisik yang penting dalam efektivitas sediaan pada
target obat, ekstrusi sediaan dari kemasan, kemudahan saat diaplikasikan, dan
memenuhi keinginan konsumen (Dash et al., 2014). Daya sebar suatu sediaan
dipengaruhi oleh viskositas sediaan. Semakin tinggi viskositas suatu sediaan,
maka semakin rendah daya sebar sediaan tersebut (Garg, Aggrawal, Garg, and
Singla, 2002).
Daya sebar juga digunakan dalam menentukan jenis krim berdasarkan
konsistensinya. Krim sebanyak satu gram diletakkan pada suatu kaca dan diberi
beban 125 gram pada bagian atas. Selanjutnya dilakukan pengukuran diameter
sediaan setelah satu menit. Apabila diameter krim ≤ 50 mm disebut semistiff
cream, sedangkan jika diameter krim > 50 mm tetapi < 70 mm disebut semifluid
cream (Garg et al., 2002).
8. Daya lekat
Daya lekat suatu krim berhubungan dengan lamanya kontak antara krim
dengan kulit. Selain itu, daya lekat juga berkaitan dengan kenyamanan pasien
saat menggunakan krim tersebut. Krim yang baik akan dapat menjamin waktu
kontak sediaan dengan kulit yang efektif sehingga tujuan penggunaan tercapai,
efektivitas kerja dari zat aktif di lokasi pemberian krim. Semakin lama krim
melekat pada kulit maka diharapkan semakin efektif dalam memberikan efek
terapetik karena semakin banyak zat aktif yang dilepaskan dari basis dan
terabsorpsi melalui kulit. Viskositas berpengaruh terhadap daya lekat sediaan.
Semakin tinggi viskositas sediaan, maka semakin besar daya lekatnya atau
semakin lama waktu lekatnya (Swastika, Mufrod, and Purwanto, 2013).
9. Rasio pemisahan fase
Rasio pemisahan fase merupakan salah satu parameter stabilitas fisik
krim emulsi. Pengukuran rasio pemisahan fase dilakukan dengan
membandingkan volume fase emulsi yang terpisah terhadap volume total emulsi.
Berikut merupakan rumus untuk menentukan rasio pemisahan fase (Putra and
Setyawan, 2013).
Rasio pemisahan fase (F) = � �� � �ℎ
� �
Suatu emulsi dikatakan stabil bila rasio volume pemisahan fase sama
dengan satu. Jika rasio pemisahan fase mendekati satu, dapat dikatakan bahwa
emulsi semakin stabil. Kecepatan pemisahan fase berbanding terbalik dengan
viskositas sediaan. Semakin tinggi viskositas krim, maka semakin lambat
kecepatan pemisahan fase dan krim akan semakin stabil (Putra and Setyawan,
G. Pemerian Eksipien 1. Tween 80
Gambar 9. Struktur Tween 80 (Rowe et al., 2009)
Tween 80 (C64H124O26) (gambar 9) merupakan surfaktan non-ionik
dengan berat molekul 1.310 g/mol. Pada suhu 25°C, Tween 80 berupa cairan
minyak berwarna kuning. Tween 80 bersifat hidrofilik dengan nilai HLB
sebesar 15. Viskositas dari Tween 80 yaitu 425 mPa s. Tegangan permukaan
dari Tween 80 pada suhu 20°C yaitu 422,5 mN/m. Tween 80 larut dalam etanol
dan air, serta tidak larut dalam mineral oil dan vegetable oil. Rentang
konsentrasi Tween 80 yang digunakan sebagai emulsifier yang dikombinasikan
dengan emulsifier hidrofilik yaitu 1-10%. Tween 80 juga digunakan sebagai
agen solubilisasi dengan rentang konsentrasi 1%-15% dan wetting agent dengan
rentang konsentrasi 0,1% - 3% (Rowe et al., 2009).
2. Propilen glikol
Propilen glikol (C3H8O2) (gambar 10) dengan berat molekul 76,09
g/mol, memiliki titik didih 188°C. Propilen glikol memiliki viskositas 58,1
mPa.s dan bobot jenis 1,038 g/cm3 pada suhu 20°C. Tegangan permukaan
propilen glikol pada suhu 25°C yaitu 40,1 mN/m. HLB dari propilen glikol yaitu
11,6. Rentang konsentrasi propilen glikol yang dibutuhkan sebagai kosurfaktan
yaitu 5-80%. Selain sebagai kosurfaktan, propilen glikol juga digunakan
sebagai humektan sediaan topikal dengan konsentrasi sekitar 15% dan
preservatif sediaan larutan dan semisolid dengan konsentrasi 15% - 30% (Rowe
et al., 2009).
3. Virgin Coconut Oil (VCO)
VCO sebagian besar terdiri dari trigliserida rantai medium, dengan
komposisi terbesar yaitu lauric acid. Selain lauric acid, terdapat myristic acid,
palmitic acid, oleic acid, caprylic acid, capric acid, straric acid, linoleic acid,
dan caproic acid. VCO tidak berwarna, tidak terdapat sedimen, tidak berbau
tengik, dan memiliki rasa yang khas. Berat jenis relatif dari VCO yaitu
0,915-0,920 (APCC, 2009).
4. Akuades
Akuades biasa digunakan sebagai pembawa dan pelarut dalam sediaan
farmasetik dan produk obat selain obat parentral. Titik didih akuades yaitu
100°C. Akuades memiliki tegangan permukaan 71,97 mN/m dan viskositas
H.Landasan Teori
KAD merupakan senyawa sintetik turunan KA yang bersifat lipofil dan
stabil terhadap panas dan cahaya, serta stabil dalam rentang pH yang luas, yaitu
4-9. Sifatnya yang lipofil memungkinkan KAD diformulasikan dalam bentuk sediaan
emulsi, yang terdiri dari fase air dan fase minyak. Penelitian sebelumnya telah
memformulasikan KAD dalam bentuk nanokrim M/A dengan emulsifier Emulium
Kappa® dan kosurfaktan propilen glikol. Pembuatan nanokrim KAD tersebut
menggunakan metode kondensasi, yaitu Emulsion Inversion Phase (EIP)
(Al-Edresi and Baie, 2009).
Selain metode kondensasi, nanokrim yang merupakan nanoemulsi
semisolid, memiliki metode pembuatan lain yaitu metode dispersi. Salah satu jenis
metode dispersi adalah metode emulsifikasi dengan pengadukan kecepatan tinggi.
Pembuatan nanokrim piroxicam yang dilakukan oleh Abdulkarim et al. (2010)
menggunakan mixer yang termasuk dalam sistem rotor stator atau metode
emulsifikasi dengan pengadukan kecepatan tinggi. Mixer memiliki rotor yang dapat
memutar dengan kecepatan tinggi dan mengakibatkan penghalusan droplet tingkat
tinggi. Penghalusan droplet tingkat tinggi tersebut terjadi karena adanya gaya
sentripetal yang menyebabkan emulsi terhisap ke dalam rotor dan terlempar ke
ruang antara rotor dan dinding dalam stator sehingga terjadi emulsifikasi yang
intens. Mekanisme mixer yang seperti ini dapat memperkecil ukuran nanokrim
piroxicam hingga 132 nm (Abdulkarim et al., 2010; Koroleva and Yurtove, 2012).
Pembentukan nanokrim juga dipengaruhi oleh jenis serta komposisi
kombinasi surfaktan Tween 80 dan kosurfaktan propilen glikol. Tween 80 telah
digunakan dalam formulasi nanokrim piroxicam, sedangkan propilen glikol sebagai
kosurfaktan dalam formulasi nanokrim KAD. Surfaktan dan kosurfaktan ini akan
mempengaruhi stabilitas fisik nanokrim (Al-Edresi and Baie, 2009; Abdulkarim et
al., 2010; Koroleva and Yurtove, 2012). Parameter stabilitas fisik nanokrim yang
dapat dilihat, antara lain organoleptis, homogenitas, pH, ukuran droplet, tipe krim,
viskositas, daya lekat, dan daya sebar.
I. Hipotesis Penelitian
Sediaan nanokrim KAD yang memiliki stabilitas fisik yang baik dapat
dihasilkan dengan kombinasi surfaktan Tween 80 dan kosurfaktan propilen glikol
30 BAB III
METODE PENELITIAN
A. Jenis Rancangan Penelitian
Penelitian tentang metode pembuatan nanokrim KAD merupakan
penelitian pra eksperimental.
B. Variabel dan Definisi Operasional 1. Variabel penelitian
a. Variabel bebas. Variabel bebas pada penelitian ini adalah metode pembuatan
nanokrim menggunakan mixer.
b. Variabel tergantung. Variabel tergantung pada penelitian ini adalah hasil
sifat fisik dan stabilitas fisik nanokrim KAD, meliputi organoleptis,
homogenitas, pH, ukuran droplet, tipe krim, viskositas, daya lekat, dan daya
sebar.
c. Variabel pengacau terkendali. Variabel pengacau terkendali pada penelitian
ini adalah kecepatan pengadukan, lama pengadukan, suhu dan kelembaban
saat penyimpanan sediaan.
d. Variabel pengacau tidak terkendali. Variabel pengacau tidak terkendali pada
penelitian ini adalah suhu dan kelembaban ruangan saat pembuatan dan
2. Definisi operasional
a. Kojic Acid Dipalmitate (KAD). KAD merupakan zat aktif yang digunakan
dalam penelitian ini. KAD merupakan senyawa sintetis, derivat dari kojic
acid, yang memiliki aktivitas antioksidan serta depigmentasi.
b. Nanokrim. Nanokrim merupakan nanoemulsi berbentuk semisolid dengan
ukuran droplet 20 nm – 500 nm. Tipe nanokrim yang diinginkan yaitu tipe
M/A.
c. Surfaktan. Surfaktan merupakan suatu molekul yang memiliki gugus hidrofil
dan gugus hidrofobik, sehingga dapat mencampurkan air dan minyak
menjadi satu fase. Surfaktan yang digunakan pada penelitian ini yaitu Tween
80.
d. Kosurfaktan. Kosurfaktan merupakan alkohol rantai pendek hingga medium
(C3-C8) yang berfungsi mengurangi tegangan permukaan dan meningkatkan
miscibility dari fase air dan fase minyak. Kosurfaktan yang digunakan pada
penelitian ini adalah propilen glikol.
e. Mixer. Mixer merupakan alat yang digunakan untuk mencampur semua
komponen nanokrim KAD. Mixer yang digunakan yaitu mixer tipe Miyako
SM-625. Level kecepatan yang digunakan yaitu level satu.
f. Sifat fisik. Sifat fisik merupakan karakteristik nanokrim, meliputi
organoleptis, homogenitas, pH (4,5- 7), ukuran droplet (20 – 500 nm), tipe
krim (M/A), viskositas (8 Pa.s – 14 Pa.s), daya lekat (1 s – 3 s), dan daya
g. Stabilitas fisik. Stabilitas fisik merupakan kestabilan nanokrim yang telah
terbentuk yang dinilai dari hasil evaluasi sifat fisik nanoemulsi setelah uji
stabilitas dipercepat pada suhu 40°C ± 2°C dan RH 75% ± 5% selama satu
bulan. Sediaan dikatakan stabil bila tidak terjadi pemisahan fase dan hasil
analisis statistika sifat fisik menunjukkan nilai p lebih dari 0,05.
C. Bahan Penelitian
Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah Kojic Acid
Dipalmitate (KAD) (kualitas PT. Cortico Mulia Sejahtera), Tween 80 (kualitas
Bratachem), propilen glikol (kualitas Bratachem), Virgin Coconut Oil (VCO)
(kualitas Tekun Jaya), dan akuades.
D. Alat Penelitian
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat-alat gelas
(Pyrex), neraca analitik (OHAUS dan Mettler PC 16), mixer (Miyako SM-625),
wadah plastik, anak timbang, kaca ekstensometer, gelas objek, stopwatch, particle
size analyzer tipe Dynamic Light Scattering (Horiba SZ-100), pH meter (SI
Analytics), viscometer/rheometer (Rheosys Merlin VR), dan climatic chamber
(Memert) (Laboratorium Kimia Fisika dan Laboratorium Teknologi dan Formulasi
Sediaan Padat).
E. Tata Cara Penelitian 1. Formulasi nanokrim KAD
a. Formula nanokrim KAD. Formula acuan yang digunakan untuk membuat
Tabel II. Formula acuan sediaan nanokrim
Berdasarkan formula tersebut, dilakukan modifikasi seperti yang tertera pada
tabel III.
Tabel III. Formula modifikasi sediaan nanokrim Bahan Fungsi Formula (% b/b)
KAD Zat aktif 1 VCO Fase minyak 20 Tween 80 Surfaktan 30,4 Propilen glikol Kosurfaktan 7,6
Akuades Fase air 42
b. Cara pembuatan nanokrim KAD. Metode pembuatan nanokrim KAD
mengacu pada penelitiaan Abdulkarim et al. (2010) mengenai formulasi dan
karakterisasi nanokrim piroxicam. Pada penelitian tersebut, nanokrim
piroxicam dibuat dengan mencampurkan minyak (palm oil esters) dan
surfaktan selama 15 menit pada 750 rpm di dalam sebuah beaker dengan
menggunakan mixer propeller. Kemudian piroxicam ditambahkan ke dalam
campuran tersebut dan diaduk menggunakan mixer selama 30 menit. Fase
eksternal, yaitu air dengan pH tertentu ditambahkan dan diaduk selama 30
menit.
Berdasarkan metode pembuatan nanokrim tersebut, peneliti
melakukan beberapa perubahan untuk menghasilkan nanokrim KAD.
Nanokrim KAD dibuat dengan mencampurkan minyak VCO, surfaktan, dan
satu selama 15 menit. KAD ditambahkan ke dalam campuran minyak,
surfaktan, dan kosurfaktan dan diaduk menggunakan mixer selama 30 menit.
Selanjutnya air ditambahkan sedikit demi sedikit ke dalam campuran
tersebut dan diaduk dengan mixer selama 30 menit.
2. Evaluasi sifat fisik nanokrim KAD
a. Organoleptis. Pengamatan dilakukan secara visual terhadap warna, bau,
konsistensi, dan ada tidaknya pemisahan fase pada nanokrim KAD.
b. Homogenitas. Sediaan nanokrim KAD diletakkan di antara dua kaca obyek
dan diamati persebaran partikelnya.
c. pH. Sediaan nanokrim KAD diukur pH-nya menggunakan pH meter.
Elektroda dicelupkan pada sediaan dan ditunggu beberapa saat hingga muncul
nilai pH sediaan. Kalibrasi pH meter dilakukan dengan cara mencelupkan
elektroda pada larutan penyangga pH 4 dan pH 7.
d. Tipe emulsi. Sediaan nanokrim dilarutkan ke dalam akuades (1:100). Jika
nanokrim dapat terdispersi sempurna dalam akuades, maka tipe nanokrim
adalah minyak dalam air. Sediaan nanokrim dilarutkan ke dalam VCO
(1:100). Jika nanokrim terdispersi sempurna dalam VCO, maka tipe nanokrim
adalah air dalam minyak.
e. Ukuran droplet. Ukuran droplet nanoemulsi diukur menggunakan particle
size analyzer Horiba SZ-100. Sediaan nanokrim KAD diencerkan 1000 kali
menggunakan akuabides. Hasil pengenceran tersebut dimasukkan ke dalam
sinar secara otomatis dari sudut 90°. Ukuran partikel akan terbaca pada
komputer dengan menggunakan software Horiba SZ-100.
f. Viskositas dan rheologi. Pengukuran viskositas dan rheologi menggunakan
alat Rheosys Micra cup dan bob. Sediaan nanokrim dimasukkan ke dalam cup
hingga spindel tercelup seluruhnya. Kecepatan spindel yang digunakan yaitu
1 – 250 rpm, integral time yaitu 10 detik, delayed time yaitu 10 detik, zero
time yaitu 30 detik, dan titik pengujian sebanyak 10 titik.
g. Daya sebar. Sediaan nanokrim KAD sebanyak satu gram diletakkan di atas
kaca bulat berskala (ekstensometer). Beban seberat ± 125 g diletakkan di
atasnya dalam waktu satu menit. Kemudian dilakukan pengukuran diameter
sebanyak empat kali dengan posisi yang berbeda-beda.
h. Daya lekat. Sediaan nanokrim KAD diletakkan di antara kaca obyek dan
diberikan beban seberat satu kilogram selama satu menit. Kemudian kedua
sisi kaca obyek dijepit dan di salah satu ujungnya diberi pemberat 80 g. Waktu
yang dibutuhkan kedua kaca obyek tersebut untuk terpisah dicatat.
3. Evaluasi stabilitas fisik nanokrim KAD
Evaluasi stabilitas fisik sediaan nanokrim KAD dilakukan dengan
pengujian stabilitas yang dipercepat. Sediaan nanokrim KAD diletakkan dalam
wadah kaca dan disimpan dalam climatic chamber pada suhu 40°C ± 2°C dan
RH 75% ± 5% selama satu bulan. Evaluasi fisik sediaan nanokrim KAD
dilakukan pada suhu ruangan setelah satu bulan penyimpanan. Apabila terjadi
pemisahan fase, maka tidak dilakukan evaluasi sifat fisik, tetapi dilakukan
Rasio pemisahan fase = � � � � �� � �ℎ �
� � � � �
F. Analisis Data
Data hasil uji sifat fisik dan uji stabilitas diolah menggunakan aplikasi
program R-3.2.2. Normalitas data diuji menggunakan Shapiro Wilk. Jika hasil tes
tersebut menunjukkan data terdistribusi normal, maka dilanjutkan dengan uji T
berpasangan. Nilai p yang kurang dari 0,05 menandakan bahwa terdapat perbedaan
signifikan setelah sampel mengalami uji stabilitas, sehingga dikatakan sediaan
tersebut tidak stabil. Jika hasil uji normalitas menunjukkan data tidak terdistribusi
normal, maka dilanjutkan dengan uji Wilcoxon. Nilai signifikansi yang kurang dari
0,05 menandakan bahwa terdapat perbedaan sifat fisik yang signifikan setelah
sampel mengalami uji stabilitas, sehingga dikatakan sediaan tersebut tidak stabil
37 BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Formulasi Nanokrim Kojic Acid Dipalmitate (KAD)
Nanokrim Kojic Acid Dipalmitate (KAD) dibuat dengan menggunakan
VCO sebagai fase minyak, Tween 80 sebagai surfaktan, propilen glikol sebagai
kosurfaktan, dan akuades sebagai fase air. Metode yang digunakan dalam
pembuatan nanokrim KAD yaitu emulsifikasi energi tinggi dengan menggunakan
alat mixer. Mixer termasuk dalam sistem rotor stator. Mekanisme pengecilan
droplet oleh mixer yaitu menggunakan gaya sentripetal yang dihasilkan oleh
tungkai pengaduk yang berputar dengan kecepatan tinggi. Gaya sentripetal ini
mengakibatkan emulsi tertarik ke dalam sistem rotor dan terlempar ke luar sistem
rotor secara bergantian. Adanya sekat-sekat pada tungkai rotor memaksa droplet
untuk membentuk ukuran yang lebih kecil.
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, ukuran droplet nanokrim
KAD yaitu 181,398 nm. Ukuran tersebut sudah masuk dalam rentang persyaratan
ukuran droplet nanokrim, yaitu 20-500 nm. Ukuran droplet nanokrim yang dibuat
dengan mixer tidak berbeda jauh bila dibandingkan dengan penelitian Al-Edresi
and Baie (2009) mengenai pembuatan nanokrim KAD dengan metode EIP.
Nanokrim dengan metode EIP tersebut memiliki rata-rata ukuran droplet 171,3 nm
