Defisiensi Growth Hormon Pada Anak Sharon Lorisa Simamora (102011115)*
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Perawakan pendek dapat disebabkan oleh variasi genetik, penyakit intrauterin, atau berbagai malformasi atau penyakit kronis.. Pertumbuhan linear secara umum dianggap sangat menurun ketika tinggi anak turun lebih dari -2,5 SD dibawah mean tinggi menurut usia, ketika laju pertumbuhan anak menurun, atau ketika anak tersebut kecil menurut ukuran midparenteral (penghitungan statik tinggi keluarga secara kasar).1
1.2 Tujuan Penulisan
1. Mengetahui mengenai Penyakit Defisiensi Growth Hormone pada anak.
1.3 Hipotesis
Seorang anak laki-laki berusia 8 tahun memiliki perawakan yang paling pendek di kelasnya, lahir normal cdan ukup bulan, tidak ada riwayat penyakit yang berarti, dan perkembangannya sesuai dengan usia. Selain kecil dan pendek, semua pemeriksaan fisik normal. Rasio segmen badan atas dan bawah didapatkan proporsional. Anak tersebut diduga menderita penyakit defisiensi growth hormone.
1.4 Butir Penting
1. Growth Hormone 2. Metabolik Endokrin
3. Tinggi Badan
1.5 Manfaat
Memahami mengenai Penyakit Defisiensi Growth Hormone anak pada sistem Metabolik Endokrin.
*Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana, sharon.simamora@yahoo.com
PEMBAHASAN SKENARIO VI
Seorang Ibu dari seorang anak laki-laki berusia 8 tahun mengeluh bahwa anaknya memiliki perawakan yang paling pendek di kelasnya. Kurva TB dan BB terlampir pada kurva dibawah ini. Menurut Ibunya, pasien lahir normal cukup bulan, tidak ada riwayat penyakit yang berarti, dan perkembangannya sesuai dengan usia. Selain kecil dan pendek, semua pemeriksaan fisik normal. Rasio segmen badan atas dan bawah didapatkan proporsional. Tinggi Ayahnya 180 cm; dan mengalami pubertas pada usia 13 tahun. Tinggi Ibunya 170 cm; dan mengalami menarke pada usia 14 tahun.
a. Anamnesis
Anamnesis yaitu pemeriksaan yang pertama kali dilakukan yaitu berupa rekam medik pasien. Dapat dilakukan pada pasiennya sendiri/langsung (auto) dan/atau pada keluarga terdekat/pengantar (allo). Anamnesis langsung, atau dokter langsung menanyakan pada pasien yang bersangkutan, atau biasa disebut auto-anamnesis, dan ada juga allo-anamnesis yaitu bila keadaan pasien tidak memungkinkan untuk diwawancarai misalnya dalam keadaan gawat darurat, keadaan afasia akibat strok atau bisa juga karena umur pasien yang belum cukup dewasa, sehingga anamnesis dilakukan pada orang terdekat seperti keluarga ataupun pengantarnya.2
Rekam medik yang dilakukan meliputi, Identitas: nama, umur, jenis kelamin, pemberi informasi (misalnya pasien, keluarga, dll), dan keandalan pemberi informasi. Keluhan Utama: keluhan yang membawa pasien tersebut pergi ke dokter atau mencari pertolongan. Dalam menuliskan keluhan utama, harus disertai dengan indikator waktu, berapa lama pasien merasakan hal tersebut.
Riwayat penyakit sekarang (RPS): menceritakan kronologis, terinci dan jelas mengenai keadaan kesehatan pasien sejak sebelum keluhan utama sampai pasien datang berobat. Riwayat Penyakit Dahulu (RPD): menanyakan apakah pasien pernah mengalami sakit sebelumnya/tidak. Untuk mengetahui kemungkinan-kemungkinan adanya hubungan antara penyakit yang pernah diderita dengan penyakit sekarang. Terutama yang berkaitan dengan kesakitan yang sama. Riwayat kesehatan berupa riwayat kehamilan, riwayat kelahiran, riwayat pertumbuhan ( berat badan tinggi badan), riwayat makanan.2,3
Riwayat keluarga yang adakah menderita penyakit yang sama; Ada tidak penyakit lain yang menyertai, ataukah pernah menderita sebelumnya; Ada konsumsi obat sejak timbul penyakit.2,3
Riwayat Pribadi dapat meliputi data-data sosial, ekonomi, pendidikan dan kebiasaan. Pada anak-anak perlu juga dilakukan anamnesis mengenai masa pubertasnya, gizi, dan pola hidupnya
Dalam kasus diatas maka anamnesis yang dilakukan adalah dengan allo-anamnesis. Riwayat kelahiran dan persalinan, tumbuh kembang, penyakit kronis dan obat - obatan , orang yang juga pendek dalam keluarga, aspek psikososial, pola makan, gaya hidup, dan riwayat pubertas pada anak serta orang tua perlu ditanyakan.
Target height / mid parental height:
Laki - laki = {TB Ayah + (TB Ibu +13)} x 1/2 Perempuan ={TB Ibu + (TB Ayah -13)} x 1/2 Potensi tinggi genetik = target height ± 8,5 cm
Tanpa adanya skrining pada bayi baru lahir, pasien sering datang terlambat dengan keluhan retardasi perkembangan disertai dengan gagal tumbuh atau perawakan pendek. Perlu ditanyakan riwayat gangguan tiroid dalam keluarga, penyakit ibu saat hamil, obat antitiorid yang sedang diminum dan terapi sinar.2
b. Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan fisik merupakan suatu tahap pemeriksaan awal yang dilakukan oleh dokter atau petugas medis. Hal ini dilakukan dengan tujuan mengetahui keadaan fisik pasien secara umum, guna menegakan diagnosis awal penyakit yang diderita.3,4
Pemeriksaan fisik pertama yang dapat kita lakukan adalah pemeriksaan keadaan umum dan TTV. Selanjutnya kita perlu melakukan pengukuran anthropometri berupa TB, BB, Lingkaran Kepala, Lingkaran dada, panjang lengan serta panjang kaki, dan menilai plot TB dan BB pada kurva pertumbuhan NCHS, dinilai menurut persentil yang sesuai. Bila memungkinkan kita juga dapat mengukur TB dan BB ayah, ibu dan saudara-saudaranya. Selanjutnya menghitung kecepatan tumbuh tinggi badan (growth velocity) pada pengukuran ulang sedikitnya 3 bulan setelah pengukuran pertama. 1,2,4
Setelah melakukan antropometri, kita melakukan pemeriksaan dari kepala hingga kaki dari pasien untuk mengetahui banyak hal seperti penyebab keluhan, diagnosa, different diagnosa, penyakit lain yang menyertai, bahkan komplikasi nya. Yang perlu kita
periksa antara lain kelainan kongenital, kelainan saluran cerna, paru, kardiovaskuler, leher (webbed neck) kelenjar tyroid, pertumbuhan gigi, tanda-tanda pubertas menggunakan pedoman (standard) dari Tanner. Pemeriksaan mata juga dapat kita lakukan seperti funduskopi dan lapang pandang (visual field). Kemudian pemeriksaan tulang, tengkorak kepala/Sella Tursica.
Interpretasi hasil pengukuran :
Penurunan kecepatan pertumbuhan anak antara umur 3 sampai 12 tahun (memotong dua garis persentil) atau laju pertumbuhan <= 4 cm/tahun harus dianggap patologis kecuali dibuktikan lain.
Berat badan menurut tinggi badan mempunyai nilai diagnostik dalam menentukan etiologi.
Pada kelainan endokrin umumnya tidak menganggu BB sehingga anak terlihat gemuk
Kelainan sitemik umumnya lebih menganggu BB daripada TB sehingga anak lebih kurus
c. Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang yang pertama kali dilakukan adalah pemeriksaan laboratorium seperti darah lengkap, serologic urea dan elektrolit, calcium, fosfatase dan alkali fosfatase, T4 dan TSH, GH (growth Hormone) atas indikasi, analisa khromosom, serta pemeriksaan psikologik/psikiatrik.1,2,4
1. Evaluasi growth hormon
Evaluasi sekresi cadangan GH adalah penting untuk penilaian terhadap anak-anak dengan postur pendek dan pada orang dewasa tersangka hipopituitarisme. Uji provokasi perlu dilakukan karena kadar basal GH biasanya rendah dan tidak dapat membedakan antara orang normal dan orang dengan defisiensi GH.5
2. Hipoglikemia akibat pemberian insulin (insuline tolerance test)
Pada ITT ini, insulin disuntikan secara intravena dengan dosis 0.1 U/kg (menit 0) untuk menurunkan kadar glukosa serum <40 mg/Dl (2.2 mmol/L). Kadar glukosa dapat dimonitor dengan sampel kapiler setiap 15 menit hingga gejala hipoglikemi timbul. Insulin dengan dosis yang sama dapat diberikan kembali apabila hipoglikemi tidak didapatkan dalam waktu 30-60 menit. Kadar glukosa dan Growth Hormone (GH) serum diukur pada menit ke 0, 15, 30, 60, 90, dan 120 setelah pemberian insulin. Diagnosis defisiensi GH apabila puncak kadar GH <5.1 μg/L. Karena 10% orang normal tidak memberi respon terhadap hipoglikemia, uji perangsang lain mungkin diperlukan.5
GH juga akan meningkat setelah pemberian levodopa, suatu prekursor dari dopamin dan norepinefrin yang dapat menembus sawar darah otak. Kira-kira 80% dari orang normal memberi respon GH lebih besar. Percobaan ini lebih aman daripada uji hipoglikemia akibat pemberian insulin pada pasien lebih tua.1,5
Puncak kadar GH <11.1 μg/L pada pasien dengan BMI < 25. Puncak kadar GH <8.1 μg.L pada pasien dengan 25 ≤ BMI < 30. Puncak kadar GH < 4.1μg/L pada pasien ≥30.
4. Tes Urin
Evaluasi ekskresi GH melalui urin merupakan metode noninvasif untuk menilai status GH. Tetapi, metode ini jarang digunakan karena adanya variasi ekskresi GH setiap harinya. Terlebih lagi, rendahnya sensitifitas dan spesifisitas dari tes ini.
5. MRI
MRI daerah hipotalamus-hipofisis dapat dilakukan untuk mengetahui apakah adanya kelainan anatomis dan juga apabila terdapat tumor.
6. Hand X-Ray
Pemeriksaan ini dilakukan pada tangan kiri untuk menentukan umur tulang. Normal, ukuran dan bentuk tulang berubah seiring pertumbuhan seseorang. Apabila ada perbedaan pada umur tulang dengan usia anak, mengindikasikan adanya gangguan pertumbuhan.3
d. Working Diagnosis
Defisiensi Growth Hormone
Defisiensi hormon pertumbuhan (GHD) adalah kondisi medis, disebabkan oleh masalah yang timbul di kelenjar hipofisis, di mana tubuh tidak cukup memproduksi hormon pertumbuhan (GH). Hormon pertumbuhan, juga disebut somatropin, adalah polipeptida hormon yang merangsang pertumbuhan dan reproduksi sel. Hormon pertumbuhan diperlukan untuk pertumbuhan normal pada anak-anak.1
Pada orang dewasa, hormon pertumbuhan diperlukan untuk mempertahankan jumlah tepat dari lemak tubuh, otot, dan tulang. Pada orang dewasa, hormon pertumbuhan yang rendah atau tidak ada juga dapat menyebabkan gejala emosional, seperti kelelahan dan kurangnya motivasi. Kolesterol juga dapat terpengaruh. Orang dewasa dengan defisiensi hormon pertumbuhan biasanya memiliki riwayat tumor hipofisis yang mungkin telah diobati dengan pembedahan atau radiasi.1
Defisiensi growth hormon kongenital
Defisiensi GH kongenital bermanifestasi dengan panjang tubuh yang normal saat dilahirkan tetapi terjadi penurunan kecepatan pertumbuhan segera setelah kelahiran. Kelainan ini dapat diketahui dengan melakukan pengukuran yang teliti ditahun pertama dan akan menjadi makin jelas pada usia 1-2 tahun. Pasien-pasien yang menderita defisiensi GH klasik akan nampak sebagai postur pendek, obesitas dengan gambaran fasial imatur, suara melengking tinggi dan imatur, dan keterlambatan maturasi skeletal.2 Bentuk yang kurang parah dari defisiensi GH parsial. Pria yang mungkin mengalami defisiensi GH mungkin mengalami mikrofalus, terutama bila keadaan ini diikuti dengan defisiensi gonadotropin releasing hormone (GnRH).2
Defisiensi GH pada neonatus atau anak-anak dapat pula menyebabkan hipoglikemia simptosomatik dan kejang-kejang. Bila disertai defisiensi ACTH hipoglikemia biasanya terjadi dengan lebih hebat. Diagnosis banding hipoglikemia neonatus pada bayi cukup bulan yang tidak mengalami trauma kelahiran adalah hipopituitarisme neonatal. Jika ada mikrofalus (pada pria), hipoplasia optikus, atau defek garis tengah fasial lain atau sistem saraf pusat harus dicatat, diagnosisnya mengarah ke defisiensi GH kongenital.2
Defisiensi GH kongenital secara statistik berhubungan dengan dengan kelahiran sungsang. Intelegensia normal pada defisiensi GH kecuali bila terjadi pula hipoglikemia parah berulang yang menghambat perkembangan otak. Bila terdapat pula defisiensi thyrotropin releasing hormon (TRH) mungkin juga ditemukan tanda-tanda tambahan hipotiroidisme. Hipotiroidisme sekunder atau tersier tidak selalu berhubungan dengan retardasi mental. Tapi sedikit kasus dari defisiensi TRH terisolasi dan retardasi mental telah dilaporkan.2 Defisiensi GH kongenital dapat muncul berupa defek anatomi di”garis tengah”. Hipoplasia optikus disertai defek visual yang berkisar nistagmus sampai kebutaan telah digambarkan dalam hubungannya dengan defisiensi hipoyalamus yang bervariasi, mencakup pula diabetes insipidus, kira-kira limapuluh persen pasien tidak adanya septum pelusidum pada CT scan atau MRI, mengarah pada diagnosis displasia septo-optik. Palatum yang terbelah atau bentuk-bentuk lain dari disrafisme berhubungan dengan defisiensi GH pada 7% kasus sehingga anak-anak ini memerlukan lebih dari sekedar suportif nutrisi untuk memperbaiki pertumbuhannya.1
Tidak adanya hipopisis secara kongenital yang ditemukan dalam pola autosomal resesif, mengakibatkan hipopituitari berat, termasuk hipoglikemia dan hipopituitarisme, pasien yang terkena memiliki sella tursika yang dangkal atau tidak ada, defek ini termasuk jarang.1
Defisiensi GH herediter digambarkan dalam berbagai cara. Teknik biokimia terbaru telah menemukan berbagai macam defek genetik pada keluarga yang terkena. Pasien dengan gen GH abnormal atau tidak ada awalnya memberi respon pada pemberian hGH eksogen, tapi kemudian terbentuk titer antibodi tinggi yang mengakhiri efek terapi, namun satu macam yang telah dilaporkan bahwa dia tetap tumbuh dan tidak terbentuk antibodi penghambat.1
Defisiensi GH tipe IA diturunkan secara autosomal resesif, dan pasien memiliki defek pada genom GH, tidak seperti pada defisiensi GH sporadis klasik, beberapa anak digambarkan memiliki panjang lahir pendek. Pasien tipe IB memiliki gen autosomal resesif defisiensi GH tapi bukan deplesi gen. Pasien tipe II adalah autosomal dominan, pasien tipe III adalah tipe terangkai X.1
Defisiensi growth hormon didapat
Awitan defisiensi GH yang terjadi pada masa anak-anak lanjut atau adolesen terutama bila disertai dengan defisiensi hormon hipofisis lain mungkin disebabkan oleh Tumor hipotalamus-hipofisis. Adanya defisiensi hipofisis anterior menyebabkan hal tersebut lebih sering terjadi.2
Sindroma sella kosong lebih sering berhubungan dengan abnormalitas hipotalamus-hipofisis pada masa kanak-kanak daripada dewasa, jadi defisiensi GH dapat ditemukan pada pasien yang terkena. Beberapa pasien terutama anak laki-laki dengan keterlambatan konstitusional pada pertumbuhan dan adolesensi mungkin mengalami defisiensi GH transien dengan pengujian sebelum awitan pubertas sebenarnya, ketika konsentrasi testoteron mulai meningkat pada pasien ini sekresi GH dan kecepatan pertumbuhan juga meningkat.2
Penyinaran kranial regio hipotalamus-hipofisis untuk mengobati tumor otak atau leukemia limfoblastik dapat menyebabkan defisiensi GH 6-24 bulan kemudian, sehubungan dengan kerusakan hipotalamus atau mungkin hipofisis karena induksi penyinaran. Pasien-pasien ini harus dengan cermat di observasi untuk gagal pertumbuhan setelah penyinaran.2
Radiasi abdominal untuk tumor wilm dapat menyebabkan penurunan pertumbuhan dengan perkiraan kehilangan tinggi dari megavolt terapi 10 cm untuk terapi 1 tahun umur dan 7 cm dari terapi 5 tahun umur. Lainnya menerima penyinaran gonadal atau kemoterapi telah mengalami kegagalan fungsi gonad dan keterlambatan awitan atau progresi pubertas dan lonjakan pertumbuhan pubertas.2
Defisiensi Growth Hormon Tipe lain
Yaitu kelainan produksi atau kerja GH lain tidak bermanifestasi sebagai suatu bentuk klasik dari defisiensi GH. Dwarfisme Laron ditandai dengan GH yang tinggi dalam plasma. Kecepatan pertumbuhan tidak meningkat dan nilai IGF 1 tidak meningkat pada pemberian hGH eksogen. Namun pemberian IGF 1 meningkatkan kecepatan pertumbuhan dan menekan konsentrasi GH.2
Defek dasarnya berupa ketidakmampuan untuk memproduksi IGF 1 dalam respon terhadap growth hormon karena kegagalan atau tidak adanya reseptor GH. GHBP tidak ada dalam serum. Keadaan ini diturunkan dalam bentuk autosomal resesif.Anak tampak sangat pendek, pertumbuhan buruk dengan keterlambatan maturasi skeletal, nilai GH dan IGF 1 normal, dan tidak ada tanda-tanda penyakit organik yang memberi respon terhadap terapi GH berupa kenaikan kecepatan pertumbuhan yang sebanding dengan pasien defisiensi GH sebenarnya.2 Pasien-pasien ini bisa memiliki berbagai variasi keterlambatan konstitusional dalam pertumbuhan atau postur pendek genetik, abnormalitas yang hampir sama dalam sekresi GH mungkin didapat. Dalam era dimana banyak sekali pasokan GH, ada peningkatan tekanan untuk mengobati banyak anak terutama anak laki-laki yang tidak pendek sekali dan tumbuhnya tidak terlalu pelan serta keterlambatan umur tulang yang tidak terlalu besar. Sementara studi kontrol terapi anak-anak ini sedang berlangsung sedikit informasi dari data tidak terkontrol saat ini menyebutkan bahwa tinggi akhir dapat dicapai dengan terapi seperti diatas.2
Pigmi (kerdil) mempunyai kadar GH yang normal dalam plasma, IGF 1 yang rendah dan IGF 2 yang normal. Pasien-pasien ini tidak memberi respon terhadap pemberian GH eksogen berupa membaiknya percepatan pertumbuhan. Pasien-pasien ini diduga mengalami ketidakmampuan kongenital untuk memproduksi IGF 1 yang lebih berperan besar pada pertumbuhan dibanding dengan IGF 2. Anak kerdil dilaporkan terdapat kekurangan dalam lonjakan pertumbuhan pubertas, menunjukkan bahwa pigmiEfe, pigmi terpendek lahir paling pendek secara signifikan di daerah Afrika dan sekitarnya serta pertumbuhan lebih lambat pada masa kanak-kanak, menunjukkan postur secara progresif berada pada simpangan baku dibawah rata-rata. Diduga teapi IGF 1 akan meningkatkan kecepatan pertumbuhan dalam populasi ini selama anak-anak dan pubertas, tapi terapi semacam itu belum pernah dilaporkan.1,2
e. Different Diagnosis Hipotiroidisme
Hipotiroid adalah suatu penyakit yang disebabkan oleh gangguan pada salah satu tingkat dari aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid-”end organ”, dengan akibat terjadinya defisiensi hormon tiroid, ataupun gangguan respon jaringan terhadap hormon tiroid. Hipotiroidisme merupakan suatu sindroma klinis akibat penurunan produksi dan sekresi hormon tiroid. Hal tersebut akan mengakibatkan penurunan laju metabolisme tubuh dan penurunan glukosaminoglikan di interstisial terutama dikulit dan otot.1,2
Disfungsi tiroid pada masa bayi dan anak dapat berakibat kelainan metabolik yang ditemukan pada masa dewasa, berpengaruh pada pertumbuhan dan perkembangan, karena maturitas jaringan dan organ atau jaringan spesifik yang merupakan pengatur perkembangan bergantung pada efek hormon tiroid, sehingga konsekuensi klinik disfungsi tiroid tergantung pada usia mulai timbulnya pada masa bayi atau anak. Apabila hipotiroidisme pada janin atau bayi baru lahir tidak diobati, dapat menyebabkan kelainan intelektual dan atau fungsi neurologik yang menetap.4
Sedangkan gejala pada anak besar antara lain: dengan goiter maupun tanpa goiter, gangguan pertumbuhan (kerdil), gangguan perkembangan motorik, mental, gigi, tulang, dan pubertas, ganguan perkembangan mental permanen terutama bila onset terjadi sebelum umur 3 tahun, aktivitas berkurang, lambat, kulit kering, miksedema, tekanan darah rendah, metabolisme rendah serta intoleransi terhadap dingin.1-4
Selain itu kita dapat melakukan pemeriksaan penunjang berupa T3, T4 dan TSH. Pada hipotiroidisme akan terjadi penurunan dari ketiga hormon tersebut.1
Constitutional Delay Growth and Puberty
Keterlambatan pertumbuhan konstitusional merupakan salah satu dari varian pertumbuhan normal yang biasa dijumpai oleh dokter anak. Ukuran panjang dan berat badan anak yang terkena adalah normal pada saat lahir, dan pertumbuhan adalah pada umur 4-12 bulan pertama. Pertumbuhan kemudian melambat sampai dekat atau dibawah persentil ketiga untuk tinggi dan berat badan.1,2
Pada usia 2-3 tahun pertumbuhan berlanjut dengan 5cm/tahun atau lebih. Pemeriksaan sekresi GH dan pemeriksaan lainnya ada dalam batas normal. Usia tulang lebih mendekati usia ketinggian dari pada usia kronologisnya. Pertanyaan yang rinci sering menunjukkan anggota keluarga lain (biasanya satu atau kedua orang tua) dengan riwayat perawakan pendek pada masa anak, pubertas yang terlambat, dan akhirnya perawakan normal.1,2
Prognosis anak ini untuk mencapai ketinggian dewasa normal adalah baik. Anak laki-laki dengan tingkat pubertas yang sangat lambat dapat mendapat manfaat dari pemberian terapi testoteron jangka pendek untuk mempercepat pubertas setelah berusia 14 tahun. Penyebab varian pertumbuhan normal ini diduga karena persistensi secara relatif status hipogonadotropik masa anak.1,2
Keterlambatan pertumbuhan konstitusional dapat dibedakan dari perawakan pendek genetik oleh tingkat kematangan skeleton, yang sesuai dengan usia kronologis pada keadaan yang terakhir. Perawakan pendek genetik biasanya ditemukan pada anggota keluarga lain. Namun hasil penelitian hormon yang terkait dengan pertumbuhan adalah normal.1,2
Pubertas Prekoks
Pubertas Prekoks adalah suatu keadaan dimana masa pubertas anak terjadi lebih awal pada umumnya, yaitu sekitar umur 9-14 tahun pada anak perempuan dan usia 10-17 tahun pada anak laki-laki. Kondisi ini terjadi dipicu oleh otak secara spontan atau dikarenakan pengaruh bahan kimia dari luar tubuh dan biasanya proses ini dimulai diakhir-akhir masa kanak-kanak (kurang dari umur 9 tahun) dengan ditandai munculnya tanda-tanda kematangan organ reproduksi lebih awal dan telah berakhirnya masa pertumbuhan. Pubertas yang lebih awal ini bisa merupakan bagian dari variasi perkembangan normal seseorang, namun bisa pula merupakan penyakit atau paparan hormon pertumbuhan yang tidak normal.1,2
Secara sederhana, gambaran perjalanan kasus Pubertas Prekoks diawali produksi berlebihan GnRH yang menyebabkan kelenjar pituitary meningkatkan produksi luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH). Peningkatan jumlah LH menstimulasi produksi hormon seks steroid oleh sel Leydig pada testis atau sel granul pada ovarium. Peningkatan kadar androgen atau esterogen menyebabkan fisik berubah dan mengalami perkembangan dini meliputi pembesaran penis dan tumbuhnya rambut pubis pada anak laki-laki dan pembesaran payudara pada anak perempuan, serta mendorong pertumbuhan badan. Peningkatan kadar FSH mengakibatkan pengaktifan kelenjar gonad dan akhirnya membantu pematangan folikel pada ovarium dan spermatogenesis pada testis.1,2
Banyak anak yang menunjukkan gejala pubertas lebih awal yang dikenal sebagai Pubertas Prekoks parsial. Beberapa anak perempuan umumnya mulai muncul keluhan diantara
umur 6 bulan dan 3 tahun dengan ditandai terjadinya pembesaran payudara yang kemudian akan berhenti atau akan tetap bertahan tanpa perubahan fisik.1
f. Etiologi
Gangguan hipotalamus dapat menyebabkan defisiensi GH dengan menggangu sekresi GRF (GHRH), sedangkan lesi hipofisis atau tangkai hipofisis dapat menyebabkan defisiensi GH secara langsung. Lokasi pasti dari lesi penyebab sering sulit ditentukan. Dari sekian banyak penyebab defisiensi GH, hipopituarism idiopatik sejauh ini merupakan penyebab tersering. Kegagalan pertumbuhan secara tipikal didiagnosis pada anak dengan kelainan tersebut pada akhir tahun pertama kehidupannya.1
Hingga 70% anak dengan hipopituarism idiopatik memiliki riwayat gangguan perinatal sehingga dinyatakan bahwa hipoksia akibat perdarahan maternal, persalinan sungsang, atau asfiksia selama proses kelahiran menyebabkan disfungsi hipotalamus bayi. Akan tetapi, studi pencitraan magnetik (MRI) telah menunjukkan suatu kelainan tangkai hipofisis pada sekurang kurangnya 30% pasien ini, dan sekarang banyak diyakini bahwa beberapa anak yang disebut mengalami hipopituarism idiopatik sebenarnya memiliki kelainan perkembangan hipofisis dan hipotalamus.1
Kelainan genetik. Beberapa kelainan herediter yang jarang dengan transmisi resesif autosomal. Kelainan yang paling sering adalah delesi pada gen GH.1
Tabel 1. Penyebab Dwarfisme Hipofisis.1 Penyakit hipofisis
Sindrom genetik: aplasia, hipoplasia, delesi gen GH, panhipopituarism familial Tumor intraselar: kraniofaringioma, adenoma
Ganggaun hipotalamus-defisiensi GRF
Idiopatik: sering berhubungan dengan trauma lahir dan bentuk lain gangguan perinatal. Bentuk familial:
Cacat perkembangan pada garis tengah SSP dan wajah Tumor hipotalamus
Gangguan ketanggapan GH (GH tinggi, somatomedin rendah) Abnormalitas reseptor
g. Epidemiologi
Insiden defisiensi GH diperkirakan mendekati 1: 10000 diseluruh dunia. Kebanyakan pasien dengan defisiensi GH idiopatik mengalami kekurangan GRH. Beberapa pasien yang diautopsi mempunyai somatotrop hipofisis dalam jumlah adekuat yang memiliki persediaan GH yang cukup; perawatan lama pasien-pasien ini dengan GRH dapat menyebabkan pelepasan GH dan meningkatkan pertumbuhan.3
Pasien-pasien yang mempunyai tumor-tumor hipopisis atau pasien lain yang jarang dijumpai yaitu yang tidak mempunyai somatotrop dalam hipopisis kongenital. Beberapa kelainan serupa telah digambarkan bahwa terdapat kekurangan gen GH yang bertanggungjawab atas produksi GH.3
Sebelum tahun 1986, metode klinis satu-satunya terapi untuk defisiensi GH adalah memberikan GH manusia (hGH) sebagai pengganti yang berasal dari donor kadaver. Tahun 1985 dan sesudahnya, penyakit Creutzfeldt-Jakob, sebuah penyakit degeneratif jarang pada pasien yang sangat muda, telah didiagnosis pada pasien yang telah mendapat hGH natural 10-15 tahun sebelumnya.3
Karena kemungkinan adanya kontaminasi dari donor kelenjar pituitari ditransmisi kepasien defisiensi GH dan menyebabkan kematian. Seluruh sumber GH natural telah dipindahkan dari distribusinya.Teknologi rekombinan DNA sekarang bertanggungjawab sebagai pemasok Growth hormon.3
Growth hormon yang komersial sekarang tersedia dalam rangkaian asam 191-amino natural (somatropin) dan bentuk asam 192-amino metionil (somatrem). Tidak ada bukti pasti bentuk yang satu secara klinis lebih baik dari yang lainnya. Sekarang GH tersedia dalam jumlah tidak terbatas, sehubungan penemuan regimen maka terapi tidak lagi langka. Namun GH disalahgunakan oleh para atlet dan anak normal yang mana orangtuanya menginginkan anak tumbuh lebih tinggi dari yang sewajarnya.4
GRF pertama diisolasi dari tumor pankreas yang melepaskan, merangkai dan mensintesa GH, tapi GRH hipotalamik memiliki stuktur yang sama dengan GRH dari tumor pankreas. GRH berpotensi dalam diagnosis dan terapi GH defisiensi; pasien defisiensi GH memperlihatkan sekresi GH rendah atau tidak ada setelah pemberian episodik dosis GRH telah memperbaiki sekresi GH, produksi insulin like growth hormone, dan pertumbuhan pada anak dengan idiopatik GH defisiensi.kemampuan pemberian GRH dalam merangsang sekresi GH lebih jauh menyokong konsep bahwa defisiensi GH idiopatik adalh penyakit primer hipotalamus, bukan karena kelenjar hipofisis.4
IGF 1 (dahulu somatomedin C) sekarang dihasilakan dari teknologi rekombinan DNA. Walaupun tidak ada program terapi manusia jangka lama yang pernah dilaporkan. Kajian pertama menunjukkan bahwa IGF 1 bisa berguna untuk terapi postur tubuh pendek, terutama pada dwarfisme Laron (pigmi, orang kerdil afrika) dimana tidak ada terapinya.3 h. Patofisiologi
Hormon pertumbuhan (GH;somatotropin) adalah polipeptida dengan 191-asam amino (BM 21.500) yang disintesis dan disekresi oleh somatotrof hipofisis anterior. Hormon pertumbuhan berasal dari prekursor peptida yang lebih besar, pre-GH (BM 28.000) yang juga disekresi tetapi secara fisiologis tidak berguna.1-4
Fungsi utama hormon pertumbuhan (somatotropin) adalah meningkatkan pertumbuhan linier. Hasil ini dicapai dari pengaruh metabolisme dasarnya, tetapi pengaruh meningkatkan pertumbuhan terutama diperantarai insulin like growth factor-I (IGF-1;juga dikenal sebagai somatomedin C).1,2
Hormon pertumbuhan via somatomedin meningkatkan sintesis protein dengan meningkatkan masukan asam amino dan langsung mempercepat transkripsi dan translasi mRNA. Selain itu, GH cenderung menurunkan katabolisme protein dengan mobilisasi lemak sebagai sumber bahan bakar yang berguna. Secara langsung GH membebaskan asam lemak dari jaringan lemak dan mempercepat perubahan menjadi asetil-KO yang merupakan asal energi. Pengaruh penghematan terhadap protein adalah mekanisme yang paling penting dimana GH meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan.1-3
GH juga mempengaruhi metabolisme karbohidrat pada keadaan berlebihan, akan meningkatkan penggunaan karbohidrat dan mengganggu ambilan glukosa kedalam sel. Resistensi terhadap insulin karena GH tampak berhubungan dengan kegagalan postreseptor pada kerja insulin. Kejadian ini mengakibatkan intoleransi glukosa dan hiperinsulinisme sekunder.1
GH beredar terutama tidak terikat dalam plasma dan mempunyai waktu paruh 20-50 menit. Ada orang dewasa normal sekresinya kurang lebih 400 µg/hari (18,6 nmol/hari) sebaliknya orang dewasa muda mengekskresikan 700 µg/d (32,5 nmol/hari). Pada orang dewasa konsentrasi GH pada pagi hari pada keadaan puasa kurang dari 5ng/ml (232 pmol/L) dan kadang-kadang kurang dari 2 ng/ml (93 pmol/L). Tidak terdapat perbedaan nyata antara kedua jenis kelamin.2
Kadar IGF-1ditentukan dengan cara radioreceptor assay maupun dengan cara radioimmunoassay. Penentuan kadar mediator kerja GH ini menghasilkan penilaian aktivitas biologis GH lebih akurat.1
Sekresi GH diperantarai oleh dua hormon hipotalamus yaitu growth hormone releasing hormone (GRH) dan somatostatin ( Growth hormone inhibiting hormone). Pengaruh hipotalamus ini diatur dengan ketat melalui integrasi sistem saraf, metabolisme dan faktor hormonal. Karena baik GRH maupun somatostatin tidak dapat diperiksa secara langsung. Hasil akhir setiap faktor terhadap sekresi GH harus dianggap merupakan jumlah efek terhadap hipotalamus ini.3
a. GRH
Kedua bentuk GRH 40- dan 44-asam amino dijumpai pada hipotalamus manusia namun makna fisiologisnya belum jelas. GR merangsang produksi cAP melalui somatotrof dan merangsang sintesis mapun sekresi GH. Efek GRH sebagian dihambat oleh somatostatin. Pemberian GRH pada manusia normal akan mengakibatkan pelepasan GH secara cepat (dalam beberapa menit) kadar puncak dicapai dalam 30 menit dan bertahan untuk 60-120 menit. Hormon peptida lainnya seperti ADH, ACTH dan α-MSH, bila terdapat dalam jumlah farmakologis yang cukup dapat bertindak sebagai GH-releasing factor. Bahkan tirotropin-releasing (TRH dan GnRH) sering menyebabkan sekresi GH pada pasien akromegali, tetapi belum jelas apakah efek ini diperantarai hipotalamus atau efek langsung terhadap somatotrof.1,4
b. Somatostatin
Suatu tetradekapeptida, adalah suatu inhibitor poten sekresi GH. Somatostatin menurunkan produksi c-AMP dalam GH-secreting cell dan menghambat sekresi GH basal serta yang dirangsang. Peningkatan kadar GH dan IGF-1 meningkatkan sekresi somatostatin. sebuah analog somatostatin kerja panjang, okreotida asetat, telah digunakan terapi dalam penatalaksanaan kelebihan GH dan kondisi-kondisi seperti tumor pankreatik dan karsinoid yang menyebabkan diare.1,4
c. Pengaturan saraf
Pengaturan saraf terhadap sekresi basal GH menimbulkan pengeluaran ireguler dan intermiten yang berhubungan tidur dan berbeda-beda menurut umur. Kadar tertinggi terjadi 1-4 jam setelah mulai tidur (Selama stadium 3 dan 4). Sekresi puncak pada malam hari waktu tidur mencapai kurang lebih 70% dari sekresi GH sehari, jumlahnya lebih besar pada anak-anak dan makin berkurang apda orang tua. Masukan glukosa tidak akan menghambat pengeluaran ini. Stres, emosi, fisik dan kimia termasuk pembedahan, trauma,
gerak tubuh, tetapi elektrosyok dan pemberian zat pirogen merangsang pengeluaran GH dan penurunan sekresi yang menyebabkan kegagalan pertumbuhan, telah dibuktikan pada anak-anak disertai defisiensi pertumbuhan mental yang kuat.1
d. Pengaturan metabolisme
Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi GH adalah semua bahan pokok energi: karbohidrat, protein dan lemak. Pemberian glukosa peroral atau intravena, merendahkan kadar GH pada orang normal dan ini merupakan tindakan sederhana yang berguna pada diagnosis akromegali. Sebaliknya hipoglikemia merangsang pengeluaran GH. Efek ini tergantung pada glikopenia intrasel, karena pada pemberian 2-deoksiglukosa (analog glukosa yang menyebabkan defisiensi glukosa intrasel) juga meningkatkan GH. Respon hipoglikemia ini tergantung pada kecepatan perubahan glukosa dalam darah dan dicapainya nilai absolut. Protein makanan atau pemberian asam amino intravena menyebabkan pelepasan GH. Sebaliknya pada keadaan malnutrisi protein-kalori juga menyebabkan peningkatan GH, mungkin karena berkurangnya produksi somatomedin dan berkurangnya umpan balik negatif. Asam lemak menekan respon GH terhadap beberapa rangsangan, termasuk arginin dan hipoglikemia. Puasa merangsang sekresi GH mungkin sebagai cara untuk mobilisasi lemak untuk sumber energi dan pencegahan hilangnya protein.1,2,4
e. Pengaruh hormon lain
Respon terhadap rangsangan dihambat pada keadaaan kortisol berlebihan dan selama hipo dan hipertiroidisme walaupun estrogen meningkatkan sekresi GH sebagai akibat rangsangan, estradiol dipakai pada terapi akromegali karena menurunkan produksi somatomedin.1,2
f. Efek zat-zat neurofarmakologis
Banyak neurotransmiter dan zat neurofarmakologis yang mempengaruhi sekresi GH. Agonis dan antagonis biogenik amina bekerja pada tingkat hipotalamus dan mengubah pengeluran GRH atau somatostatin. Agen dopaminergik, alfa adrenergik, dan serotonergik semuanya merangsang pengeluaran GH. Agonis dopaminergik seperti levodopa, apomorfin dan bromokriptin juga meningkatkan sekresi GH, sedangkan antagonis dopaminergik seperti fenotiazin menghambat GH. Efek levodopa suatu prekursor norepinefrin dan dopamin, mungkin diperantarai oleh perubahannya menjadi norepinefrin karena pengaruhnya dihambat oleh fentolamin antagonis alfa adrenergik. Bahkan fentolamin menekan pengeluaran GH terhadap rangsangan lain, seperti hipoglikemia, olah raga dan arginin, menerangkan pentingnya mekanisme alfa adrenergik
dalam mengatur mekanisme sekresi GH. Agonis beta adrenergik menghambat GH dan antagonis beta adrenergik seperti propanolol meningkatkan sekresi sampai memprovokasi rangsangan.1-4
i. Manifestasi Klinik
Gejala defisiensi GH pada anak-anak meliputi:1,2
Bertubuh Pendek. Anak-anak dengan kekurangan hormon pertumbuhan memiliki tingkat pertumbuhan yang lambat, biasanya kurang dari 2 inci per tahun. Pertumbuhan lambat mungkin tidak muncul sampai anak 2 atau 3 tahun. Bahkan defisiensi GH kongenital biasanya tidak mengganggu pertumbuhan panjang sampai setelah beberapa bulan pertama kehidupan.
Kecepatan (speed) pertumbuhan untuk usia pubertas rendah dan bertahap. Defisiensi GH menyebabkan pematangan fisik tertunda sehingga pematangan tulang dan pubertas mungkin beberapa tahun tertunda.
Peningkatan jumlah lemak di sekitar pinggang
Anak akan terlihat lebih muda daripada anak-anak lain seusia nya walaupun demikian fungsi intelektualnya tidak terganggu
Pertumbuhan gigi tertunda dan kematangan seksual tertunda
j. Komplikasi - Osteoporosis
- Gangguan psikiatrik - resistensi insulin
- penyakit kardiovaskular prematur - obesitas dan semua resiko penyertanya
k. Penatalaksanaan
1. Pemberian hormon pengganti
Anak-anak defisiensi GH memerlukan somatropin biosintetik (natural sequence GH) dengan dosis 0,18-0,3 mg/kg/minggu atau somatrem (GH metionil) dengan dosis 0,3 mg/kg/minggu yang diberikan satu dosis 6-7 kali seminggu selama masa aktif pertumbuhan sebelum fusi epifisis. Peningkatan percepatan pertumbuhan paling jelas
pada terapi tahun pertama. Anak lebih tua yang tidak memberi respon sedemikian baik dan memerlukan dosis lebih besar. GH tidak akan meningkatkan kecepatan pertumbuhan tanpa nutrisi adekuat dan status eutiroid.2
Antibodi terhadap GH dalam jumlah yang dapat diukur diserum anak yang mendapat GH, sementara itu antibodi lebih sering pada anak yang diterapi dengan somatrem daripada somatropin, titer antibodi penghambat dengan kapasitas pengikat signifikan jarang ditemukan dan hanya sedikit pasien yang dilaporkan mengalami henti pertumbuhan temporer pada terapi somatrem.2
GH menimbulkan efek anti insulin. Walaupun diabetes klinis tidak mungkin terjadi akibat terapi GH, efek jangka panjang yang tidak diketahui berupa sedikit kenaikan kadar glukosa pada anak yang dikira sehat. Resiko potensial lainnya berupa kecenderungan dapat terjadi pergeseran epifisis kaput femur dengan terapi. Organomegali dan perubahan skeletal seperti itu ditemukan pada akromegali sebagai efek samping yang potensial terjadi pada kelebihan terapi GH.
Penemuan kasus leukemia pada orang dewasa yang dahulu diterapi dengan GH cukup mengkhawatirkan, tapi sekarang tidak ada hubungan sebab dan efek terbukti. GH tidak meningkatkan angka rekurensi keberadaan tumor sebelum terapi; jadi pasien dengan kraniofaringioma, sebagai contoh, bisa menerima GH jika indikasikan, setelah penyakit ini secara klinis stabil, tanpa kecemasan bermakna akan kemungkinan GH akan mencetuskan rekurensi. Para klinisi biasanya menunggu 1 tahun setelah menyelesaikan terapi tumor sebelum memulai terapi GH pada pasien tumor.1,2
2. Penanganan psikologis dan konsekuensi
Penelitian pada keadaan psikologis pasien dengan postur pendek bercacat karena kehilangan metode yang konsisten untuk investigasi dan kehilangan studi terkontrol, tapi beberapa hasilnya tampak menarik. Anak-anak defisiensi GH paling banyak dipelajari mereka lebih memiliki trait kepribadian pasif daripada anak sehat. Anak-anak ini mengalami keterlambatan pematangan emosional dan menderita perlakuan kekanak-kanakan dari orangtua, guru dan kawan-kawannya.2
Kemampuan akademik umumnya dibawah standar walau intelegensia normal, hal ini berhubungan dengan terlambatnya maturitas emosi atau citra diri buruk, dan postur pendek. Namun banyak anak-anak ini ketinggalan disekolah karena ukuran tanpa memperhatikan kemampuan akademiknya. Beberapa tetap mengalami pencitraan diri
bahwa tubuhnya pendek walau tinggi normal telah dicapai dengan terapi.depresi dan tingkah laku bunuh diri dapat terjadi pada orang dewasa yang terkena karena stress psikologis dari tubuh pendek dan keterlambatan perkembangan.2
Jadi cara individu pasien defisiensi GH menangkap dunianya tampak menjadi kepentingan primer dalam konsekuensi psikologis, lingkungan sosial “tinggi” menilai bentuk fisik dan menjadikannya potensi menuju sukses, menjadi sebuah kepercayaan yang tidak dapat hilang pada pasien. Sebuah lingkungan suportif dianjurkan pada pasien defisiensi GH dimana pasien tidak diijinkan bertingkah lebih muda dari umurnya ataupun mendapat “tempat khusus” dalam keluarga.2
Pertolongan psikologis diindikasikan pada kasus depresi berat atau penyesuaian salah dan ini sangat membantu pada kasus yang lebih ringan.2
l. Prognosis
Pada umumnya, prognosis short stature sangat baik. Pemberian suplemen zinc yang dikombinasi dengan GH dapat memperbaiki pertumbuhan penderita short stature menjadi normal sesuai dengan usia mereka. Selain itu, short stature tidak berhubungan dengan risiko penyakit kardiovaskuler dan kematian.5
Kesimpulan
Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan dan gejala klinis, hipotesis diterima. Seorang anak laki-laki berusia 8 tahun memiliki perawakan yang paling pendek di kelasnya, lahir normal cdan ukup bulan, tidak ada riwayat penyakit yang berarti, dan perkembangannya sesuai dengan usia. Selain kecil dan pendek, semua pemeriksaan fisik normal. Rasio segmen badan atas dan bawah didapatkan proporsional. Anak tersebut menderita penyakit defisiensi growth hormone.
Short stature pada anak dapat fisiologis dapat pula patologis. Salah satu contoh yang fisiologis adalah karena genetik sedangkan yang patologis misalnya defisiensi growth hormone, constitutional growth delay dan hipotiroidisme.
Daftar Pustaka
1. Kliegman RM, Emerson NW. Nelson textbook of pediatrics. Ed. 18. Philadephia: Elsevier saunders; 2007. p.1878-903.
2. Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Ilmu kesehatan anak Nelson. Vol. 3. Edisi ke 15. Jakarta: EGC; 2002. h.1913-44.
3. Zaoutis LB, Chiang VW. Comprehensive pediatrics hospital medicine. Philadelphia: Mosby elsevier; 2007. p.687-714.
4. Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD. Buku ajar pediatri rudolph. Vol 3. Edisi ke 20. Jakarta: EGC; 2006. h. 1851-67.
5. Ranke MB, Price DA, Reiter EO. Growth hormone therapy in pediatrics 20 years of KIGS. Switzerland : Karger; 2007 .p.38-500.
6. Sperling M. Pediatric endocrinology. Ed. 3rd. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. p.254-334.
