Gangguan Bipolar : Sebuah Ulasan
Amy L. Price, MD, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, Virginia Gabrielle R. Marzani-Nissen, MD, University Of Virginia School Of Medicine,
Charlottesville, Virginia
American Family Physician, Vol 85 Number 5, Maret 2012
Gangguan bipolar merupakan sebuah kondisi gangguan mental yang sering dijumpai, menimbulkan disabilitas dan dapat terjadi secara berulang dengan derajat keparahan yang berbeda-beda. Onset gangguan tersebut paling sering terjadi pada tahap akhir anak atau remaja awal. Jumlah pasien dengan gangguan bipolar diketahui lebih tinggi dibandingkan gangguan kesehatan mental dan kondisi medis umum lainnya. Deteksi dini dan penanganan gangguan bipolar akan meningkatkan prognosisnya. Penanganan episode mood tergantung pada gejala yang fase gejala yang tampak: mania, hipomania, stadium campuran, depresi, atau tahap pemeliharaan. Psikoterapi dan mood stabilizers, seperti litium, antikonvulsan, dan antipsikotik diberikan sebagai terapi first-line yang selanjutnya dapat diteruskan untuk menghindari kemungkinan terjadinya risiko relaps. Terapi tunggal dengan antidepresan dikontraindikasikan pada stadium campuran, episode manik, dan gangguan bipolar I. Terapi pemeliharaan melibatkan skrining terhadap adanya kemungkinan keinginan untuk bunuh diri atau penyalahgunaan obat, mengevaluasi kepatuhan terhadap pengobatan, dan mengenali komplikasi metabolik dari farmakoterapi. Manajemen aktif dari berat badan dapat menurunkan komplikasi dan meningkatkan kontrol terhadap lemak. Pasien dan pihak yang ikut mendukung mereka harus diberikan edukasi mengenai kambuhnya mood, keinginan bunuh diri, dan keefektifan intervensi segera dalam menurunkan komplikasi. (Am Fam Physician. 2012;85(5):483-493. Copyright © 2012 American Academy of Family Physicians).
Gangguan bipolar diketahui sering terdiagnosis pertama kali pada masa remaja atau awal dewasa setelah gejala sudah muncul selama beberapa tahun. Gejala yang tampak meliputi periode mania, hipomania, psikosis, atau depresi yang diselingi periode normal relatif. Gejala klinis yang tampak pada gangguan bipolar sangat bervariasi. Pasien jarang hanya memiliki episode tunggal, dan
tingkat kekambuhannya lebih dari 70 persen dalam lima tahun. Walaupun gejala bipolar ditandai dengan adanya gejala manik atau hipomanik, kebanyakan pasien umumnya selalu mengalami depresi, sehingga menjadi penyebab utama disabilitas pada pasien.
Gangguan bipolar dibagi menjadi beberapa subtipe, yaitu: bipolar I, bipolar II, siklotimia, dan gangguan bipolar yang tidak spesifik (Tabel 1). Kriteria episode mood yang digunakan untuk penentuan diagnosis gangguan bipolar disampaikan pada Tabel 2. Masing-masing subtipe dapat dibagi lagi berdasarkan deskripsi kondisi pasien atau episode yang paling sering muncul. Penggolongan cepat dapat digunakan pada gangguan bipolar I atau bipolar II apabila pasien memiliki setidaknya empat episode mood dalam 12 bulan terakhir, dan episode yang terjadi dipisahkan oleh remisi sebagian atau penuh setidaknya dua bulan atau adanya perubahan episode yang berlawanan (misal: episode depresi mayor menjadi episode manik).
Tabel 1. Definisi Gangguan Bipolar
Gangguan Definisi
Bipolar I Episode manik atau campuran dengan
atau tanpa gejala psikotik dan/atau depresi mayor
Bipolar II Episode manik hipomanik dengan
depresi mayor; tidak ada riwayat episode manik atau campuran*
Siklotimia Gejala hipomanik dan depresi yang
tidak sesuai dengan kriteria bipolar II; tidak ada episode depresi mayor
Gangguan bipolar yang tidak spesifik Tidak memenuhi kriteria depresi mayor, bipolar I, bipolar II maupun siklitimia (misal: manik tanpa gejala psikosis kurang dari satu minggu atau tanpa perawatan di rumah sakit)
Catatan: Kriteria episode mood yang digunakan untuk penentuan diagnosis gangguan bipolar disampaikan pada Tabel 2.
* Episode campuran dijadikan sebagai ciri diagnosis gangguan bipolar II berdasarkan Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed.
Tabel 2. Kriteria DSM-IV untuk Episode Mood untuk diagnosis Gangguan Bipolar
Episode depresi mayor
A. Lima gejala (atau lebih) berikut yang terjadi dalam waktu 2 minggu dan terlihat adanya perubahan dari kondisi sebelumnya; adanya minimal satu dari gejala berikut (1) mood depresi atau (2) hilangnya keinginan atau kesenangan
Catatan: tidak diperbolehkan memasukkan gejala yang sudah jelas didapatkan sebagai akibat dari kondisi medis umum, atau delusi atau halusinasi-tak sejenis mood
1. Mood depresi yang terjadi sepanjang hari, hampir setiap hari, yang diketahui dari pengakuan subyektif (misal: rasa sedih atau kosong) atau pihak lain (misal: keluar air mata). Catatan: pada anak dan remaja, dapat pula irritable mood
2. Hilangnya keinginan atau kesenangan yang sangat tampak pada hampir semua aktivitas sepanjang hari, hampir setiap hari (bisa didapatkan dari pengakuan subyektif atau pihak lain)
3. Berat badan yang turun secara signifikan padahal tidak dalam program diet (misal: perubahan lebih dari 5% berat badan dalam sebulan), atau penurunan atau peningkatan nafsu makan hampir setiap hari.
4. Insomnia atau hipersomnia hampir setiap hari 5. Agitasi psikomotor atau retardasi hampir setiap hari 6. Merasa lelah atau kurang berenergi hampir setiap hari
7. Merasa tidak berharga atau rasa bersalah yang berlebihan (yang mungkin berupa delusi) hampir setiap hari
8. Hilangnya kemampuan untuk berpikir atau berkonsentrasi, atau keraguan, hampir setiap hari
9. Berulang kali berpikiran tentang kematian, keinginan bunuh diri berulang tanpa rencana, atau keinginan bunuh diri yang terencana
B. Gejala tidak termasuk dalam kriteria episode campuran
C. Gejala menyebabkan penderitaan atau gangguan pada kehidupan sosial, pekerjaan, atau kondisi lainnya
D. Gejala tidak disebabkan oleh efek fisiologis langsung dari suatu zat (misalnya: penyalahgunaan obat, atau pengobatan tertentu) atau kondisi medis umum (misalnya: hipotiroidisme)
E. Gejala seperti dukacita, misalnya setelah kehilangan orang yang dicintai, gejala tersebut menetap lebih dari 2 bulan atau ditemukan adanya gangguan fungsional, preokupasi morbid dengan merasa tidak berharga, ide bunuh diri, gejala psikotik, atau retardasi psikomotor
Episode Manik
A. Adanya periode mood yang abnormal dan meningkat persisten, ekspansif, atau iritatif, yang berlangsung setidaknya 1 minggu (atau durasi apapun yang membutuhkan rawat inap)
B. Selama periode gangguan mood, tiga (atau lebih) gejala berikut muncul (empat gejala jika mood hanya irritable):
2. Penurunan keinginan untuk tidur (misal: merasa sudah cukup beristirahat walau tidur hanya 3 jam)
3. Lebih banyak bicara daripada biasanya atau memaksa untuk terus berbicara 4. Flight of ideas atau perasaan racing thoughts
5. Distraktibilitas (perhatian terlalu mudah tertarik pada rangsangan eksternal yang tidak terlalu penting atau tidak relevan)
6. Meningkatnya aktivitas yang goal-directed (baik dalam kehidupan sosial, di tempat kerja atau sekolah, atau seksual) atau agitasi psikomotor
7. Keterlibatan yang berlebihan dalam aktivitas yang berakibat merugikan (misal: gila berbelanja, sexual indiscretions)
C. Gejala tidak termasuk dalam kriteria episode campuran
D. Gangguan mood yang dapat menyebabkan gangguan yang nyata pada pekerjaan atau kehidupan sosial normal atau hubungan dengan orang lain, atau memerlukan rawat inap untuk mencegah bahaya bagi diri sendiri atau orang lain, atau ada fitur psikotik
E. Gejala tidak disebabkan oleh efek fisiologis langsung dari suatu zat (misalnya: penyalahgunaan obat, atau pengobatan tertentu) atau kondisi medis umum (misalnya: hipotiroidisme)
Catatan: Episode manik yang sudah jelas disebabkan karena pemberian terapi antidepresan somatik (misal: terapi ECT, terapi cahaya) tidak dapat dimasukkan sebagai diagnosis gangguan bipolar I
Episode Campuran
A. Kriteria terpenuhi baik untuk Episode Manik dan Episode Depresi Mayor (kecuali untuk durasi) hampir setiap hari setidaknya dalam periode 1 minggu B. Gangguan mood yang dapat menyebabkan gangguan yang nyata pada
pekerjaan atau kehidupan sosial normal atau hubungan dengan orang lain, atau memerlukan rawat inap untuk mencegah bahaya bagi diri sendiri atau orang lain, atau ada fitur psikotik
C. Gejala tidak disebabkan oleh efek fisiologis langsung dari suatu zat (misalnya: penyalahgunaan obat, atau pengobatan tertentu) atau kondisi medis umum (misalnya: hipotiroidisme)
Catatan: Episode manik yang sudah jelas disebabkan karena pemberian terapi antidepresan somatik (misal: terapi ECT, terapi cahaya) tidak dapat dimasukkan sebagai diagnosis gangguan bipolar I
Epidemiologi
Pada tahun 2004, World Health Organization (WHO) menempatkan gangguan bipolar urutan ke-12 untuk kasus yang sering terjadi, dengan kondisi yang sedang hingga berat, dalam kelompok usia tertentu, dengan prevalensi Hipomanik
A. Periode terpisah mood yang secara persisten meningkat, ekspansif, atau irritabel, berlangsung hingga setidaknya empat hari, yang secara nyata, berbeda dari mood non depresi yang biasa
B. Selama periode gangguan mood, tiga (atau lebih) gejala berikut telah ada (empat gejala jika mood hanya iritabel) dan signifikan:
1. Harga diri yang membumbung atau rasa kebesaran
2. Berkurangnya kebutuhan tidur (misalnya merasa telah beristirahat setelah tidur hanya 3 jam)
3. Lebih banyak berbicara daripada biasanya atau ada tekanan untuk terus berbicara
4. Flight of ideas atau pengalaman subjektif bahwa pikiranya saling berlomba
5. Perhatian mudah teralih (yaitu perhatian terlalu mudah ditarik ke stimulus eksternal yang tidak penting dan tidak relevan)
6. Meningkatnya aktivitas yang berorientasi tujuan (baik secara sosial, ditempat kerja atau sekolah, atau secara seksual) atau agitasi psikomotor
7. Keterlibatan yang berlebihan di dalam aktivitas yang menyenangkan dan berpotensi tinggi memiliki akibat menyakitkan (contoh terlibat dalam kegiatan berbelanja yang tidak bisa ditahan, tindakan seksual yang tidak bijaksana, atau investasi bisnis yang bodoh)
C. Episode ini disertai perubahan jelas fungsi yang tidak khas pada orang tersebut ketika tidak bergejala
D. Gangguan mood dan perubahan fungsi dapat diamati orang lain
E. Episode ini tidak cukup berat untuk menimbulkan hendaya nyata fungsi pekerjaan dan sosial, atau memerlukan rawat inap, dan tanpa ciri psikotik F. Gejala tidak disebabkan pengaruh fisiologis langsung suatu zat (contoh
obat yang disalahgunakan, obat atau terapi lain) atau kondisi medis umum (contoh hipertiroidisme)
Catatan: Episode menyerupai hipomanik yang secara nyata disebabkan terapi antidepresan somatik (contoh obat, terapi elektrokonvulsiv, terapi cahaya) sebaiknya tidak dimasukkan ke dalam diagnosis gangguan bipolar II.
Dari American Psychiatric Association. Diagnostic and Stastical Manual of Mental Disorder.4th ed. (DSM-IV) , text rev. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:356,362, 365, 368
seumur hidup sebesar 4% di United States. Gangguan bipolar tidak memiliki kecenderungan terhadap ras, seks, ataupun etnis tertentu. Walaupun dapat terjadi pada semua usia, gangguan bipolar sering terjadi pada usia dibawah 25 tahun. Timbulnya gejala rata-rata terjadi usia 18 tahun pada gangguan bipolar I dan 22 tahun pada gangguan bipolar II.
Gangguan bipolar sering ditemukan pada penanganan kesehatan primer. Diantara pasien yang menunjukkan depresi atau cemas, 21-26% akan didapatkan kriteria gangguan bipolar dari wawancara yang terstruktur. Pasien dengan gangguan bipolar sering disertai dengan kondisi kesehatan jiwa lainnya, yang paling sering berupa gangguan cemas, pengendalian impuls dan defisit perhatian/gangguan hiperaktivitas, dan penyalahgunaan zat, yang berhubungan dengan akibat yang lebih buruk. Kondisi kesehatan umum, termasuk diabetes mellitus, obesitas, dan penyakit kardiovaskuler, sering terjadi pada pasien dengan gangguan bipolar dibandingkan dengan usia-menurut metode kohort, dan resiko kardiovaskuler lebih tinggi pada gangguan bipolar daripada kondisi kesehatan jiwa lainnya. Walaupun dalam pengobatan menggunakan obat-obatan yang dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya sindrom metabolik, pasien dengan gangguan bipolar yang tidak diobati lebih signifikan terjadinya kematian karena penyebab kardiovaskuler. Prevalensi bunuh diri 20 kali lebih tinggi pada pasien dengan gangguan bipolar daripada masyarakat umum. 1 dari 3 pasien dengan gangguan bipolar melakukan percobaan bunuh diri, menempatkan kejadian paling tinggi dari beberapa diagnosis psikiatri.
Etiologi
Anak dengan orangtua yang mengalami gangguan bipolar memiliki resiko 4-15% mengalami hal yang sama, dibandingkan anak dengan orangtua tanpa gangguan bipolar yang hanya memiliki resiko 0-2%. Faktor lingkungan berperan besar dalam pola keturunan. Faktor ini termasuk stres yang dialami selama hidup, terutama bunuh diri yang dilakukan oleh anggota keluarga, gangguan pada siklus tidur, dan anggota keluarga atau orang terdekat dengan emosional yang meluap-luap, sebuah cara komunikasi didefinisikan sebagai keterlibatan emosional,
permusuhan, dan kritis. Penelitian menunjukkan bahwa gangguan bipolar, skizofrenia, dan gangguan depresif mayor memiliki kecenderungan biologis dan dan pola keturunan. Data terbaru bahwa menunjukkan gen dan locus mungkin berhubungan dengan gangguan bipolar, termasuk glikogen sintesis kinase-3β.
Manifestasi Klinis
Pasien dengan gangguan bipolar sering datang untuk pengobatan disertai dengan depresi atau kondisi campuran (yaitu mood depresi kombinasi dengan energi yang meningkat, kegelisahan, dan pikiran yang kacau). Diagnosis mungkin tertunda karena serangkaian episode depresi mungkin terjadi sebelum kondisi campuran, manik, atau manifestasi episode hipomanik. Dokter perlu menanyakan semua pasien depresi jika mereka telah memiliki gejala manik atau hipomanik (misalnya perubahan energi, pikiran yang kacau, penurunan kebutuhan tidur, atau mood yang berbeda lebih baik dari biasanya untuk jangka waktu yang singkat di masa lalu). Data historis yang menunjukkan waham pada gangguan bipolar dicantumkan di Tabel.3. Kondisi campuran juga merupakan perhatian yang penting karena peningkatan energi meningkatkan resiko bunuh diri.
Tabel 3. Petunjuk Diagnosis Gangguan Bipolar Gejala
Kekurangan kebutuhan untuk tidur selama beberapa hari tanpa perasaan lelah Gangguan tidur (misalnya shift kerja, mengasuh anak, perjalanan, perubahan
waktu, perubahan musim, khususnya musim semi dan gugur) pencetus manik atau hipomanik
Depresi atipikal: hipersomnia, nafsu makan meningkat, psikosis, kesalahan patologik, mood labil
Pikiran cepat yang mencegah permulaan tidur Iritabilitas, impulsif, ketidakrasionalan
Riwayat keluarga
Berhubungan dengan gangguan bipolar
Hubungan multipel dengan salah satu dari berikut: depresi, gangguan obsesif kompulsif, kekurangan perhatian/gangguan hiperaktivitas, ansietas, gangguan panik
Riwayat keluarga dengan berbagai percobaan bunuh diri, pengurungan, penyalahgunaan obat atau alkohol
Riwayat kepribadian Perceraian
lebih muda) atau perubahan keadaan
Tidak respon terhadap tiga atau lebih antidepresan Masalah hukum atau finansial
Penyalahgunaan obat atau alkohol Kehilangan pekerjaan
Intoleran terhadap antidepresan, steroid, atau obat lainnya, khususnya jika itu menyebabkan agitasi atau manik
Episode utama dari manik atau hipomanik Informasi dari sumber 18.
Evaluasi
Skrining untuk gangguan depresif direkomendasikan untuk pasien yang berusia 12-18 tahun di pelayanan kesehatan dengan sistem di lakukan di tempat untuk mendukung diagnosis yang akurat, psikoterapi, dan tindak lanjut sesuai usia. Dengan sebuah nilai prediksi negatif yang tinggi, kantor-berbasis alat, termasuk Bipolar Spectrum Diagnostic Scale, ceklis My Mood Monitor (M-3), dan kuesioner gangguan mood, dapat digunakan untuk menyingkirkan gangguan bipolar, tapi hal ini tidak cukup untuk memastikan diagnosis.
Evaluasi medis pasien yang diduga mengalami gangguan bipolar dilakukan dengan menyingkirkan penyebab lainnya dari gejala pasien (Tabel.4) dan hal ini dapat membantu dalam memilih pengobatan. Manik kedua dapat menjadi pertimbangan lebih kuat pada pasien yang datang dengan episode pertama dalam masa prepubertas atau setelah berusia 40 tahun. Evaluasi yang tepat untuk diabetes dan abnormalitas lipid, yang berhubungan dengan gangguan dan pengobatan, juga dibutuhkan. Tabel. 5 termasuk uji yang dapat dipertimbangkan dalam evaluasi pasien yang diduga mengalami gangguan bipolar.
Tabel 4. Penyebab Manik Kedua Penyalahgunaan obat
Alkohol, amfetamin, kokain, halusinogen, opiat Obat-obatan
Kardiovaskuler: captopril, hydralazin
Endokrin: bromokriptin (Parlodel), kortikosteroid Agen neurologis: levodopa
Psikiatrik: antidepresan, disulfiram (Antabus), metilphenidat (Ritalin), monoamin oksidase inhibitor
Agen lain: baclofen (Lioresal), cimetidin (Tagamet), isoniazid Penyakit
Penyakit kolagen vaskuler: systemic lupus erithematous Penyakit endokrin: penyakit Cushing, hiper/hipotiroid
Penyakit infeksi: herpes encephalitis, human immunodeficiency virus encephalitis, influensa, neurosyphilis
Penyakit neurologis: kejang parsial kompleks, Huntington chorea, migrain, multipel sklerosis, neoplasma, stroke, cedera trauma kepala, penyakit Wilson Kekurangan vitamin: B12, folat, niasin, tiamin
Diambil dengan izin dari Family Practice Notebook. Penyebab Manik Kedua. http:www.fpnotebook.com/Psych/Bipolar/MnScndryCs.htm.Diakses pada 14 September 2011.
Tabel 5. Tes Medis Untuk Pertimbangan Dalam Evaluasi Pasien Suspek Gangguan Bipolar 25
Jenis Tes Alasan
Tes fungsi metabolik, informasi detail terhadap disfungsi renal (pada pasien dengan riwayat gangguan ginjal)
Pemeriksaan kadar sodium dan fungsi renal pada pasien yang mendapat pengobatan antipsikotik, litium, antikonvulsan dan antidepresan
Pemeriksaan darah rutin Menyingkirkan diagnosa anemia pernisiosa, pemeriksaan pada pasien dengan pengobatan antikonvulsan
Pemeriksaan fisik menyeluruh, termasuk pemeriksaan neurologis
Dapat membantu menyingkirkan penyakit sistemik, pengukuran indeks massa tubuh (IMT), tekanan darah, lingkar lengan, dipantau pada pasien dengan terapi maintenance dari gangguan bipolar; pemeriksaan rutin termasuk monitoring efek samping, seperti efek ekstrapiramidal Elektrokardiografi (pada pasien
lebih dari 40 tahun, atau yang terindikasi)
Diperiksa pada pasien dengan pengobatan litium, antipsikotik, ataupun pengobatan yang dapat memanjangkan interval QT (obat-obatan nonpsikiatrik seperti PPI, carbamazepine dan prochlorperazine)
Gula darah puasa, profil lipid Menyingkirkan diabetes mellitus, hiperlipidemia dan Cushing syndrome, serta pengukuran dasar pada pasien dengan pengobatan yang dapat menyebabkan kenaikan berat badan atau pun hiperglikemia Liver function test, PT, APTT (jika
direncanakan ECT)
Menyingkirkan kemungkinan hepatitis; dilakukan pada pasien dengan pengobatan dengan antikonvulsan dan antipsikotik
Tes kehamilan Mencegah penggunaan obat-obat
teratogenik pada kehamilan
Level prolaktin Diukur pada pasien dengan pengobatan antipsikotik, di mana menimbulkan kenaikan kadar prolaktin
Level Thyroid Stimulating Hormone
Menyingkirkan penyakit tiroid primer dan sekunder, diperiksa pada pasien dengan pengobatan litium
Urinalisa Menyingkirkan kemungkinan infeksi pada pasien usia lanjut
Screening toksikologi urin Menyingkirkan gangguan mood dan pikiran akibat penyalahgunaan zat
Tes tambahan untuk pasien dengan psikosis onset akut
Menyingkirkan occult seizure disorders, massa intrakranial dan penyebab lain dari psikosis sekunder.
Penatalaksanaan
Diagnosis dini dan penatalaksanaan episode gangguan mood akut akan meningkatkan prognosis dengan cara mengurangi risiko kekambuhan dan menggandakan tingkat respon terhadap pengobatan26. Pemilihan pengobatan (Tabel 6 6,7,27-30) bergantung pada tahapan penyakit dan derajat keparahan. Pengobatan harus dilakukan secara kontinu tanpa batas karena risiko kambuh, yang terjadi pada sepertiga dari pasien pada tahun pertama dari onset dan terjadi pada lebih dari 70 persen pasien dalam waktu lima tahun1. Komanajemen dengan psikiater sering diperlukan karena sering terjadi kambuh, resistensi pada pengobatan, faktor komorbid, dan risiko pasien untuk membahayakan diri sendiri atau orang lain. Wanita yang masih dalam usia produktif harus mendapat edukasi tentang efek teratogenik dari obat-obatan mood stabilizer dan pentingnya penggunaan kontrasepsi yang reliabel saat menjalani pengobatan. Monoterapi dengan antidepresan merupakan kontraindikasi pada pasien dalam fase campuran (mixed states), episode manik, atau gangguan bipolar I.
Electroconvulsive therapy (ECT) dapat digunakan karena efektif untuk pasien dengan mania dan depresi dengan gejala psikotik 27. Terapi perilaku (misalnya, terapi kognitif, dukungan dari pengasuh, psikoedukasi mengenai tanda-tanda peringatan dini kekambuhan gangguan mood) dianggap sebagai terapi tambahan lini pertama disamping terapi farmakologis untuk meningkatkan fungsi sosial dan mengurangi kebutuhan akan obat, jumlah rawat inap, dan angka kekambuhan 7,31-33 . Tanda-tanda peringatan dini dari gangguan mood termasuk gangguan tidur, agitasi, peningkatan goal orientation, dan gangguan pada rutinitas sehari-hari. Risiko bunuh diri dapat turun seiring dengan peningkatan kepuasan
(EEG)
MRI atan CT Scan
Diindikasikan berdasarkan kecurigaan klinik: toksikologi urin dan skreening logam berat, urine porphyrins, hepatitis C dan sifilis
akan keperawatan, terapi lithium, dan pengobatan terhadap penyalahgunaan alkohol dan tembakau7, 9,34.
Manik Akut
Pasien dengan mania akut perlu dirawat di rumah sakit karena mereka bisa membahayakan diri sendiri atau pun orang lain. Tujuan pengobatan awal adalah berupa tidur yang adekuat dan pengurangan gejala psikotik. Suatu bukti berkualitas tinggi mendukung penggunaan mood stabilizer lithium dan valproate dan antipsikotik7,28,35-37. Lithium merupakan drug of choice untuk mania euforik klasik38. Obat ini sering digabungkan penggunannya dengan antipsikotik dan benzodiazepine dalam fase akut6, karena lithium membutuhkan beberapa hari untuk mencapai fase tenang (steady state). Kombinasi terapi dengan lithium atau valproate ditambah antipsikotik lebih unggul dibandingkan penggunaan agen tersebut secara tunggal dalam mencapai tahap resolusi mania38. Pasien dengan hipomania akut harus dinilai dalam hal kapasitas pengambilan keputusan dan kemampuan pasien untuk mematuhi pengobatan. Episode depresi berat berulang adalah sumber utama morbiditas pada pasien dengan hipomania.
Tabel 6. Terapi Obat pada Pasien dengan Gangguan Bipolar
Medikasi Indikasi Keterangan Manik Akut Maintenance Depresi Bipolar
Antipsikotik atipikal Antipsikotik plus litium atau antikonvulsan lebih unggul dibanding monoterapi untuk manik akut Aripiprazole (Abilify) Ya Tdk Tdk Olanzepine (Zyprexa) Ya Ya Ya(plus SSRI)
Olanzapine dan aripripazole efektif untuk mencegah relaps manik
Quetiapine (Seroquel)
Ya Ya Ya Quetiapine plus litium atau
valproat lebih unggul daripada monoterapi sebagai maintenance Risperidone (Risperdal) Ya Ya Tdk Ziprasidone (Geodon) Ya Tdk Tdk
Antipsikotik tipikal Tidak didapatkan perbedaan response rate antara haloperidol, risperidone, olanzapine, carbamazepine, dan valproat untuk manik akut Haloperidol lactate (Haldol) Ya Tdk Tdk Benzodiazepine Lorazepam (Ativan)
Ya Tdk Tdk Digunakan sebagai kombinasi
pada pasien dengan manik akut untuk mengurangi agitasi Carbamazepine
(tegretol)
Ya Ya Ya Bukti untuk carbamazepine
tidak sekuat penggunaan litium dan valproat
Divalproex (Depakote), valproic acid (Depakene)
Ya Ya Ya Valproat lebih efektif
dibanding litium pada fase campuran (mixed state)
Lamotrigine (Lamictal)
Tdk Ya Y a Dapat digunakan pada
kehamilan; berhubungan dengan penurunan berat badan pada pasien obese dengan gangguan bipolar I
Lithium Ya Ya Ya Lithium menurunkan resiko
bunuh diri dibandingkan valproat dan carbamazepine Lithium dikenal protektif terhadap demensia
Penambahan SRRI atau bupropiun (Wellbutrin) tidak memperbaiki gejala depresif SSRI : Serotonine selective reuptake inhibitor
Sumber pustaka : 6,7, 27-30
Fase Campuran (Mixed State)
Lithium tidak memberikan manfaat pada pasien ketika diberikan dalam keadaan campuran. Valproate sering digunakan Karena dapat dititrasi secara cepat dan dapat efektif pada keadaan campuran. Meskipun antikonvulsan lain digunakan, tetapi tidak ditemukan bukti yang mendukung hal tersebut
Depresi Akut
Pasien dengan depresi akut sebaiknya diwaspadai untuk ide-ide bunuh diri atau pembunuhan, serta membutuhkan kesabaran dalam pengobatan. Obat-obat
yang direkomendasikan sebagian berdasarkan pada waktu titrasi yang digunakan untuk berobat. Beberapa agen efektif untuk depresi akut, termasuk didalamnya adalah lithium, lamotrigine (lamictal) yang juga efektif, tetapi memiliki waktu titrasi minimal 6 minggu untuk mengurangi risiko dari steven jhonson syndrome. Pasien yang memiliki respon yang tinggi pada quetiapine (seroquel), 1 minggu setelah penggunaan dapat mengalami efek samping seperti penambahan berat badan dan efek ekstrapiramidal.
Tidak ada bukti-bukti yang mendukung terapi kombinasi atau penambahan antidepresan pada fase akut dari depresi. Penelitian pada pasien dengan gangguan bipolar II, penambahan paroxethine (Paxill) atau Bupropiaon (wellbutrin) tidak lebih efektif daripada penggunaan lithium/valproat tunggal. Jika dosis terapi dari mood stabilizer tidak menyembuhkan gejala dan pasien tidak dalam keadaan campuran, maka antidepressan dapat ditambahkan. Pasien mungkin juga diuntungkan dengan penambahan mood stabilizer atau antipsikotik jika antidepresan dikontraindikasikan. Pasien yang selektif dengan pengobatan sebaiknya diberikan serotonin re uptake inhibitor atau bupropion untuk terapi tambahan ketika diindikasikan, karena terapi-terapi tersebut sedikit berpengaruh pada gejala manic dibandingkan dengan antidepressant trisiklik atau pengobatan dengan keuntungan ganda seperti venlafaxine (effexor). Ketika pengobatan gangguan tidur pada pasien depresi, dokter sebaiknya menghindari peresepan trazodone, karena dapat menimbulkan terjadinya manic.
Terapi Maintenance
Bukti yang berkualitas tinggi mendukung penggunaan lithium, lamotigrine, valproate, quetriapine dan olanzapine (Zyprexa) untuk terapi manitening pada pasien dengan gangguan bipolar, meskipun masing-masing memiliki keuntungan dan kerugiaan spesifik. Quetiapine dikombinasikan dengan lithium atau valproate lebih efektif daripada lithium atau valproate tunggal.
Penambahan pada peresepan obat yang standar, asam lemak omega-3 memiliki risiko efek yang merugikan yang rendah dan dapat mengurangi gejala depresi pada pasien dengan gangguan disorder. Sebuah study randomisasi
terkontrol dari pasien dengan pengguna olanzapine memperlihatkan bahwa managemen berat badan dan latihan fisik dapat meningkatkan pengurangan berat badan dan profil lipid melebihi karakteristik baseline dibandingkan dengan grup control.
Monitoring
Pada fase maintenance, pasien dengan gangguan bipolar sebaiknya mendapatkan pemeriksaan fisik secara rutin dengan berfokus pada depresi, manic, sleep symptoms, risiko bunuh diri, kondisi komorbid dan kesehatan medis umum, penyalahgunaan zat-zat kimia. Pasien dengan pengobatan antipsikotik memiliki risiko tinggi terjadinya komplikasi metabolic dan efek-efek merugikan. Efek extrapiramidal sering bermanifestasi lebih awal dan dapat termasuk akathisia (perasaan subjektif berupa gerakan-gerakan yang resah gelisah), parkinsonism (cogwheel rigidity dari tendon, muka topeng, kekakuan dari otot), dan gangguan pergerakan lainnya, seperti distonia dan diskinesia. Tardive diskinesia merupakan gangguan pergerakan yang irreversible dan dapat terjadi dalam beberapa bulan dari pertama pemberian terapi antipsikotik pada pasien lanjut usia, dimana juga berisiko mengalami stroke dan gangguan kardiovaskuler lainnya, dan pada pasien neurologic dengan daya tahan tubuh rendah (seperti pada pendrita HIV atau penyakit susunan saraf pusat). Pasien yang mendapatkan antipsikotik sebaiknya dievaluasi menggunakan Skala Gerakan Involunter Abnormal pada setiap kunjungan follow up.
Pengurangan dosis sebaiknya dilakukan secara teratur pada pasien yang mendapatkan pengobatan antipsikotik. Dosis yang lebih rendah diperlukan pada anak-anak atau pasien lanjut usia, pasien dengan penyakit kronik, dan pasien dengan berat badan rendah (underweight). Dosis yang lebih tinggi diberikan pada pasien dengan gejala psikosis yang parah. Tabel 7 merangkung dosis dan rekomendasi monitoring untuk farmakoterapi, dan pertimbangan spresifik terhadap agen-agen individual.
Tekanan psikosossial dikenal sebagai pemicu gejala manic dan depresi. Meskipun masih terbatas dan beragamnya data yang mendukung intervensi keluarga pada gangguan bipolar, pasien yang mendapatkan dukungan social dikenali pada gejala peringatan yang lebih awal dan memiliki risiko rendah untuk mengalami kekambuhan serta memiliki fungsi yang lebih baik. Pasien yang mendapatkan psikoterapi yang intensive atau kelompok terapi yang memiliki kekambuhan ynag lebih sedikit dan periode yang lebih panjang dari kesembuhan dibandingkan dengan pasien yang mendapatkan terapi yang singkat. Pasien dengan frekuensi episode mania mendapatkan keuntungan dari strategi ketegasan pengobatan yang teratur, di mana dengan lebih banyak gejala depresi keuntungan dari penanganan ini difokuskan pada strategi penanggulangan dan terapi perilaku kognitif. Pasien, keluarga, dan pengasuh harus menyusun sebuah rencana untuk mengatasi dan melaporkan adanya ide bunuh diri atau pembunuhan dengan cepat sejak ide itu mulai terlihat.
Tabel 7. Dosis dan Monitoring Pengobatan pada Gangguan Bipolar
Obat Info dosis Efek Tambahan
Antipsikotik, tipikal Aripipirazole (Abilify) Olanzapine (Zyprexa) Risperidone (Risperidal) Ziprasidone (Geodon)
Varies Somnolen, mulut kering, hipotensi ortostatik, efek extkapiramidal, akathisis, tardive dyskinesia, peningkatan berat badan, hiperglikemia, neuroleptic malignant syndrome, hyperprolactinemia, seksual disfunction Antipsikotik, tipikal Haloperidol lactate (Haldol) 2-5 mg intramuskuler untuk episeode yang akut, dapat diulang setiap jam jika diperlukan sehingga gejala dapat terkontrol, pemberian secara oral dapat diberikan sesegara mungkin. Dosis pertama didasarkan pada usia pasien dan keparahan gejala, dosis sebaiknya
Insomnia, keresahan, kecemasan, sedasi, cephalgia, kejang, penambahan berat badan, psikosis, hipotensi, tardive dikinesia, efek extrapiramidal, depresi, pemanjangan QT, neuroleptic malignant syndrome, pneumonia, blood dyscrasia, hiperprolactinemia
tidak melebihi 100mg dalam 24 jam. Tidak direkomendasikan digunakan setelah episode akut. Benzodiazepines Lorazepam (Ativan) 0,5-2 mg oral atau intramuskuler, hingga 4 mg perhari, pengurangan dosis hingga 50 persen pada pasien usia lanjut dan yang telah mengalami kelemahan, pasien mendapatkan valproate, dan pasien dengan penyakit ginjal atau hepar.
Sedasi, nual, blood dyscrasia, efek ekstrapiramidal, agitasi, amnesia anterograde, penurunan cognitive, depresi respirasi, hiponatremia, sindrom karena ketidakseimbangan hormone diuretic. Carbamazepine (Tegretol) 200-1600 mg oral per hari
Mulai dengan 200mg dua kali sehari, pengaturan setiap hari dengan 200mg jika ditoleransi Titrasi hingga serum level 4-12 mcg per mL
Cephalgia, kelelahan, nistagmus, ataxia, ruam, steven Johnson syndrome dan nekrolisis epidermal toksik, leucopenia, hiponatremia Divalproex (depakote), asam valproat (Depakene) Dosis target : 1000-3000 mg oral per hari, 15-20mg/kg BB pasien dengan mania akut, dapat dimulai dari 500-750mg per hari dalam dosis terbagi dan disesuaikan setiap dua hingga tiga hari jika ditoleransi. Titrasi hingga serum level 50-125mcg per mL
Tremor, sedasi, penambahan berat badan, mual, diare, rambut rontok, leucopenia, trombositopenia, peningkatan enzim transaminase hati, gangguan liver, pancreatitis,syndrome polikistik ovarium
Lamotrigine (Lamictal) 200mg oral per hari, dimulai dengan 25 mg per hari, dan titrasi melebihi enam minggu, titrasi dan penyesuaian dosis berbeda pada
mereka yang
mendapatkan asam valproic, karbamazipine, phenytoin (Dilantin), fenobarbital, primidone
Pusing, tremor, somnolen, cephalgia, mulut kering, mual, bercak-bercak, termasuk didalamnya steven jhonson syndrome dan nekrolisis epidermal toksik, leucopenia, trombositopenia,
pansitopenia, meningitis aseptic
(mysoline), rifampin, dan kontrasepsi oral
Lithium 900-1800 mg oral per hari
Dimulai dengan 300mg dua kali sehari, dan dosis disesuaikan setiap dua atau tiga hari sesuai dengan toleransi, titrasi hingga serum level 0,6 hingga 1,5 mEq per L
Haus, poliuri, efek kognitif, sedasi, tremor, penambahan berat badan,
diare, mual,
hipotiroidisme, diabetes insipidus.
CBC = complete blood count
*-- U.S Food dan Drug Administration boxed warning’
--- Thyroid stimulating hormone, thyroxin total, thyroxin uptake
Rekomendasi pengawasan Keterangan
Profil lipid, glukosa darah puasa, lingkar pinggang, berat badan, dan CBC pada pasien dengan klinis
sebelumnya leukopeni; ukur pada garis terbawah, setiap bulan pada 3 bulan pertama terapi, kemudian setiap tiga bulan sekali.
Quetiapine, risperidone, dan ziprasidone meningkatkan risiko sindrom ekstra pyramidal
Aripiprazole merupakan satu-satunya antipsikotik tipikal yang tidak
berhubungan dengan dislipidemia, tetapi berhubungan dengan akathisia
Perhatian khusus ketika menurunkan dosis karena kemungkinan munculnya rebound anxiety dan psikosis.
Peningkatan risiko kematian pada pasien lansia dengan demensia
CBC (pada pasien dengan klinis sebelumnya leukopenia) pada garis terbawah dan di cek setiap bulan pada 3 bulan pertama terapi
Kadar prolaktin (ada indikasi klinis)
Awasi efek ekstrapiramidal, diskinesia lambat, dan sindrom neuroleptik maligna
Peningkatan risio kematian pada pasien lansia dengan demensia
Kemungkinan Torsades de pointes, jika lebih dari dosis yang direkomendasikan
CBC periodik dan tes fungsi hepar pada pasien dengan terapi jangka
Dikontraindikasikan pada pasien dengan myestenia gravis atau glukoma akut
panjang
Hindari pada pasien dengan penyalahgunaan zat
Penggunaan terus menerus dalam jangka panjang tidak direkomendasikan
Reaksi paradox lebih sering terjadi pada anak-anak dan lansia; risiko kejang setelah penghentian lebih sering pada pasien yang memiliki sakit kejang sebelumnya dan pasien yang mengonsumsi antidepresan
Kadar serum karbamazepin setiap satu sampai dua minggu pertama, kemudian setiap 3 sampai 6 bulan atau sebelum dan sesudah pergantian dosis
CBC dan tes fungsi hepar setiap bulan selama 2 bulan pertama, kemudian setiap 3 sampai 12 bulan kemudian
Skrining HLA-B1502 pada pasien ras Asia; pasien dengan hasil skrining positif harus menghindari
karbamazapin karena risiko sindrom stevens-johnson dan nekrolisis toksik epidermal
Titrasi lebih lambat mengurangi efek merugikan
Hiponatremia terjadi pada lebih dari 40% pasien
Kadar serum valproat setiap satu sampai dua minggu pertama, kemudian setiap tiga sampai enam bulan atau sebelum dan sesudah pergantian dosis.
CBC dan tes fungsi liver setiap bulan pada 2 bulan pertama, kemudian setiap 3 sampai 12 bulan selanjutnya
Sindrom polikistik ovarium biasa terjadi pada wanita yang memulai terapi
sebelum usia 20 tahun
Teratogenik
CBC dan tes fungsi liver setiap bulan pada 2 bulan pertama, kemudian setiap 3 sampai 12 bulan selanjutnya
Insidensi ruam kulit dikurangi dengan pemberian secara titrasi lambat dan dengan tidak melebihi dosis yang direkomendasikan
Insidensi ruam kulit yang parah pada orang dewasa sebesar 0,08 % pemberian
secara monoterapi
Kadar serum litihium setiap satu sampai dua minggu pertama, kemudian setiap 3 sampai 6 bulan atau sebelum dan sesudah pergantian dosis
Tes fungsi tiroid dan ginjal setiap 2 atau 3 bulan dalam 6 bulan pertama terapi, kemudian setiap 6 sampai 12 bulan berikutnya.
Toksisitas tergantung dosis. Overdosis dapat berakibat fatal.
Insidensi hipotiroidisme lebih tinggi pada wanita dan meningkat sesuai usia. Tinggi Kemungkinan untuk putus obat dengan valproat dan lamotrigine saat terapi pemeliharaan
Tabel 8. Rekomendasi pada Praktek
Rekomendasi klinis Penilaian
bukti Referensi Komentar
Pasien usia 12 sampai 18 tahun harus diskrining untuk gangguan depresi dalam set praktis, dengan sistem yang mendukung diagnosis akurat, psikoterapi, dan follow up
B 20 Systematic review,
RCT, mengenai penanganan secara umum dan untuk skrining
Litihium, valproat, dan beberapa antipsikotik merupakan penanganan yang efektif untuk gangguan manik akut pada gangguan bipolar
A 7, 27 Meta-analysis dan
randomized studies
Lithium , valproat, lamotrigin (Lamictal), dan beberapa antipsikotik merupakan penanganan yang efektif untuk depresi akut pada gangguan bipolar
A 27, 40 Meta analysis,
systematic review, dan randomized studies
Lithium, valproat, lamotrigin, dan beberapa atipikal antipsikotik merupakan penanganan efektif untuk terapi pemeliharaan pada gangguan bipolar
A 27,43,44 Meta analysis,
systematic review, dan randomized studies
Dukungan sosial dalam deteksi dini tanda awal kekambuhan mood dapat meningkatkan perbaikan hasil pada pasien dengan gangguan bipolar
A 33 Systematic review,
REFERENSI
1. Gitlin MJ, Swendsen J, Heller TL, Hammen C. Relapse and impairment in bipolar disorder. Am J Psychiatry. 1995;152(11):1635-1640.
2. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. Psychosocial disability in the course of bipolar I and II disorders: a prospective, comparative, longitu-dinal study. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(12):1322-1330.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed., text revision. Washington, DC: American Psy-chiatric Association; 2000.
4. World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. Part 3: disease incidence, prevalence and disability. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update /en/. Accessed May 19, 2011.
5. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prev-alence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication [published correction appears in Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):1039]. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(5):543-552.
6. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry. 2002;159(4 suppl):1-50.
7. Parikh SV, LeBlanc SR, Ovanessian MM. Advancing bipolar disorder: key lessons from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Can J Psychiatry. 2010;55(3):136-143. 8. Fiedorowicz JG, Solomon DA, Endicott J, et al. Manic/hypomanic
symp-tom burden and cardiovascular mortality in bipolar disorder. Psychosom Med. 2009;71(6):598-606.
9. Novick DM, Swartz HA, Frank E. Suicide attempts in bipolar I and bipo-lar II disorder: a review and meta-analysis of the evidence. Bipolar Dis-ord. 2010;12(1):1-9.
10. Cassidy F. Risk factors of attempted suicide in bipolar disorder. Suicide Life Threat Behav. 2011;41(1):6-11.
11. Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder. Neuroscience. 2009;164(1):331-343.
12. Goldstein BI, Shamseddeen W, Axelson DA, et al. Clinical, demographic, and familial correlates of bipolar spectrum disorders among offspring of parents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49(4):388-396.
13. Proudfoot J, Doran J, Manicavasagar V, Parker G. The precipitants of manic/hypomanic episodes in the context of bipolar disorder: a review. J
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165032710006804 (subscription required). Accessed September 14, 2011.
14. Van Snellenberg JX, de Candia T. Meta-analytic evidence for familial coaggregation of schizophrenia and bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(7):748-755.
15. McGuffin P, Rijsdijk F, Andrew M, Sham P, Katz R, Cardno A. The heritability of bipolar affective disorder and the genetic relationship to unipolar depression. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(5):497-502.
16. Luykx JJ, Boks MP, Terwindt AP, Bakker S, Kahn RS, Ophoff RA. The involvement of GSK3beta in bipolar disorder: integrating evidence from multiple types of genetic studies. Eur Neuropsychopharmacol. 2010;20(6):357-368.
17. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537.
18. Manning JS. Tools to improve differential diagnosis of bipolar disorder in primary care. Primary Care Companion J Clin Psychiatry. 2010;12(suppl 1):17-22.
19. Goldberg JF, McElroy SL. Bipolar mixed episodes: characteristics and comorbidities. J Clin Psychiatry. 2007;68(10):e25.
20. U.S. Preventive Services Task Force. Screening and treatment for major depressive disorder in children and adolescents. March 2009. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf09/depression/chdeprr s.htm. Accessed September 14, 2011.
21. Zimmerman M, Galione JN, Chelminski I, Young D, Ruggero CJ. Perfor-mance of the Bipolar Spectrum Diagnostic Scale in psychiatric outpatients. Bipolar Disord. 2010;12(5):528-538.
22. Gaynes BN, DeVeaugh-Geiss J, Weir S, et al. Feasibility and diagnostic validity of the M-3 checklist: a brief, self-rated screen for depressive, bipolar, anxiety, and post-traumatic stress disorders in primary care. Ann Fam Med. 2010;8(2):160-169.
23. Zimmerman M, Galione JN, Ruggero CJ, et al. Performance of the mood disorders questionnaire in a psychiatric outpatient setting. Bipolar Disord. 2009;11(7):759-765.
24. Family Practice Notebook. Mania secondary causes. http://www.fpnotebook.com/Psych/Bipolar/MnScndryCs.htm. Accessed September 14, 2011.
25. Family Practice Notebook. Bipolar disorder. http://www.fpnotebook.com/Psych/Bipolar/BplrDsrdr.htm. Accessed September 14, 2011.
26. Berk M, Brnabic A, Dodd S, et al. Does stage of illness impact treatment response in bipolar disorder? Empirical treatment data and their implication for the staging model and early intervention. Bipolar Disord. 2011;13(1):87-98.
27. Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al.; Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord. 2009;11(3):225-255.
28. Macritchie K, Geddes JR, Scott J, Haslam D, de Lima M, Goodwin G. Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD004052.
29. Bowden CL, Calabrese JR, Ketter TA, Sachs GS, White RL, Thompson TR. Impact of lamotrigine and lithium on weight in obese and nonobese patients with bipolar I disorder. Am J Psychiatry. 2006;163(7):1199-1201. 30. Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Does lithium protect against
dementia? Bipolar Disord. 2010;12(1):87-94.
31. Castle D, White C, Chamberlain J, et al. Group-based psychosocial inter-vention for bipolar disorder: randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2010;196(5):383-388.
32. Sullivan AE, Miklowitz DJ. Family functioning among adolescents with bipolar disorder. J Fam Psychol. 2010;24(1):60-67.
33. Morriss RK, Faizal MA, Jones AP, Williamson PR, Bolton C, McCarthy JP. Interventions for helping people recognise early signs of recurrence in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD004854. 34. Ostacher MJ, Lebeau RT, Perlis RH, et al. Cigarette smoking is associated
with suicidality in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2009;11(7):766-771. 35. Cipriani A, Rendell JM, Geddes JR. Haloperidol alone or in combination
for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD004362.
36. Rendell JM, Gijsman HJ, Keck P, Goodwin GM, Geddes JR. Olanzapine alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD004040.
37. Rendell JM, Gijsman HJ, Bauer MS, Goodwin GM, Geddes GR. Risperi-done alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD004043.
38. Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(4):442-455.
39. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar Ior II depression. Am J Psychiatry. 2005;162(7):1351-1360.
40. Van Lieshout RJ, MacQueen GM. Efficacy and acceptability of mood stabilisers in the treatment of acute bipolar depression: systematic review. Br J Psychiatry. 2010;196(4):266-273.
41. Post RM, Altshuler LL, Leverich GS, et al. Mood switch in bipolar depres-sion: comparison of adjunctive venlafaxine, bupropion and sertraline [published correction appears in Br J Psychiatry. 2006;189:569]. Br J Psychiatry. 2006;189:124-131.
42. Zmitek A. Trazodone-induced mania. Br J Psychiatry. 1987;151:274-275. 43. Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G. Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD003013.
44. Cipriani A, Rendell JM, Geddes J. Olanzapine in long-term treatment for bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD004367. 45. Stoll AL, Severus WE, Freeman MP, et al. Omega 3 fatty acids in bipolar
disorder: a preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 1999;56(5):407-412.
46. Milano W, Grillo F, Del Mastro A, et al. Appropriate intervention strate-gies for weight gain induced by olanzapine: a randomized controlled study. Adv Ther. 2007;24(1):123-134.
47. Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International consensus study of antipsychotic dosing. Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-693.
48. Lamictal (lamotrigine) [package insert]. Durham, N.C.: GlaxoSmithKline; 2010. http://us.gsk.com/products/assets/us_lamictal.pdf. Accessed September 16, 2010.
49. Zyprexa (olanzepine) [package insert]. Indianapolis, Ind.: Eli Lilly; 2011. http://www.zyprexa.com/Pages/index.aspx. Accessed September 16, 2010. 50. Ativan (lorazepam) [package insert]. Kirkland, Quebec, Canada: Pfizer;
2010. http://www.pfizer.ca/en/our_products/products/monograph/279. Accessed September 16, 2010.
51. Tegretol (carbamazepine) [package insert]. East Hanover, N.J.: Novartis; 2011. http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/tegretol.pdf. Accessed September 14, 2011.
52. Van Amelsvoort T, Bakshi R, Devaux CB, Schwabe S. Hyponatremia associated with carbamazepine and oxcarbazepine therapy: a review. Epilepsia. 1994;35(1):181-188.
53. Depakote (divalproex sodium) [package insert]. Chicago, Ill.: Abbott Laboratories; 2009. http://www.depakoteer.com/prescribing-informa-tion.cfm. Accessed September 14, 2011.
54. Kirov G, Tredget J, John R, Owen MJ, Lazarus JH. A cross-sectional and a prospective study of thyroid disorders in lithium-treated patients. J Affect Disord. 2005;87(2-3):313-317.
55. Justo LP, Soares BG, Calil HM. Family interventions for bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD005167.
56. Miklowitz DJ. Adjunctive psychotherapy for bipolar disorder: state of the evidence. Am J Psychiatry. 2008;165(11):1408-1419.
