PANDUAN TATALAKSANA GANGGUAN BIPOLAR
Definisi
Gangguan bipolar (GB) merupakan gangguan jiwa yang bersifat episodik dan ditandai oleh gejala-gejala manik, hipomanik, depresi, dan campuran, biasanya rekuren serta dapat berlangsung seumur hidup.
Epidemiologi Prevalensi GB I selama kehidupan mencapai 2,4%, GB II berkisar antara 0,3%-4,8%, siklotimia antara 0,5%-6,3%, dan hipomania antara 2,6%-7,8%. Total prevalensi spektrum bipolar, selama kehidupan, yaitu antara 2,6%-7,8%. (3)
Perlunya Suatu Pedoman
Salah diagnosis dan terlambatnya penegakan diagnosis GB sering terjadi sehingga terapi yang akurat terlambat diterima oleh pasien dengan GB. Oleh karena itu, Perhimpunan Dokter Spesialis Kedokteran Jiwa (PDSKJI) membuat suatu tuntunan GB yang dapat digunakan secara nasional. Tuntunan ini bertujuan agar diagnosis yang akurat dapat ditegakkan sedini mungkin supaya penatalaksanaan yang komprehensif dapat segera diberikan kepada pasien dengan GB. Penatalaksanaan yang komprehensif terdiri dari intervensi farmakologik dan nonfarmakologik. Tuntunan ini terutama memberikan arahan tentang penggunaan psikofarmakologi pada pasien dengan GB. Pemilihan psikofarmakologi adalah berdasarkan penilaian kritis terhadap obat-obatan yang digunakan pada GB dan juga disesuaikan dengan kondisi di Indonesia.
Manifestasi Klinik
Di bawah ini adalah jenis-jenis GB sesuai dengan kriteria diagnostik yang terera dalam Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV-Text Revision (DSM-IV TR);
Episode manik :
Paling sedikit satu minggu (bisa kurang, bila dirawat) pasien mengalami mood yang elasi, ekspansif, atau iritabel. Pasien memiliki, secara menetap, tiga atau lebih gejala berikut (empat atau lebih bila hanya mood iritabel) yaitu:
- grandiositas atau percaya diri berlebihan - berkurangnya kebutuhan tidur
- cepat dan banyaknya pembicaraan - lompatan gagasan atau pikiran berlomba - perhatian mudah teralih
- peningkatan energi dan hiperaktivitas psikomotor
- tindakan-tindakan sembrono (ngebut, boros, investasi tanpa perhitungan yang matang).
Gejala yang derajatnya berat dikaitkan dengan penderitan, gambaran psikotik, hospitalisasi untuk melindungi pasien dan orang lain, serta adanya gangguan fungsi sosial dan pekerjaan.
Episode depresi mayor :
Paling sedikit dua minggu pasien mengalami lebih dari empat simtom/tanda yaitu:
- mood depresif atau hilangnya minat atau rasa senang - menurun atau meningkatnya berat badan atau nafsu makan - sulit atau banyak tidur
- agitasi atau retardasi psikomotor - fatig atau berkurangnya tenaga - menurunnya harga diri
- ide-ide tentang rasa bersalah, ragu-ragu dan menurunnya konsentrasi - pesimis
- pikiran berulang tentang kematian, bunuh diri (dengan atau tanpa renacana) atau tindakan bunuh diri.
Gejala-gejala di atas menyebabkan penderitaan atau mengganggu fungsi personal, sosial, atau pekerjaan.
Episode Campuran
Paling sedikit satu minggu pasien mengalami episode mania dan depresi yang terjadi secara bersamaan. Misalnya, mood tereksitasi (lebih sering mood disforik), iritabel, marah, serangan panik, pembicaraan cepat, agitasi, menangis, ide bunuh diri, insomnia derajat berat, grandiositas, hiperseksualitas, waham kejar dan kadang-kadang bingung. Kadang-kadang gejala cukup berat sehingga memerlukan perawatan untuk melindungi pasien atau orang lain, dapat disertai gambaran psikotik, dan mengganggu fungsi personal, sosial, dan pekerjaan.
Episode Hipomanik
Paling sedikit empat hari, secara menetap, pasien mengalami peningkatan mood, ekspansif atau iritabel yang ringan, paling sedikit tiga gejala (empat gejala bila mood iritabel) yaitu:
- grandiositas atau meningkatnya kepercayaan diri - berkurangnya kebutuhan tidur
- meningkatnya pembicaraan
- lompat gagasan atau pikiran berlomba - perhatin mudah teralih
- meningkatnya aktivitas atau agitasi psikomotor - pikiran menjadi lebih tajam
- daya nilai berkurang
Tidak ada gambaran psikotik (halusinasi, waham, atau perilaku atau pembicaran aneh), tidak memerlukan hospitalisasi dan tidak mengganggu fungsi personal, sosial, dan pekerjaan. Sering kali dilupakan oleh pasien tetapi dapat dikenali oleh keluarga.
Siklus Cepat
Siklus cepat yaitu bila terjadi paling sedikit empat episode – depresi, hipomania atau mania – dalam satu tahun. Seseorang dengan siklus cepat jarang mengalami bebas gejala dan biasanya terdapat hendaya berat dalam hubungan interpersonal atau pekerjaan.
Siklus Ultra Cepat
Mania, hipomania, dan episode depresi bergantian dengan sangat cepat dalam beberapa hari. Gejala dan hendaya lebih berat bila dibandingkan dengan siklotimia dan sangat sulit diatasi
Simtom Psikotik
Pada kasus berat, pasien bisa mengalami gejala psikotik. Gejala psikotik yang paling sering yaitu:
- halusinasi (auditorik, visual, atau bentuk sensasi lainnya)
- waham
Misalnya, waham kebesaran sering terjadi pada episode mania sedangkan waham nihilistik terjadi pada episode depresi. Ada kalanya simtom psikotik tidak serasi dengan mood. Pasien dengan GB sering didiagnosis sebagai skizofrenia.
Diagnosis Ketrampilan wawancara dibutuhkan untuk menegakkan diagnosis. Informasi dari keluarga sangat diperlukan. Diagnosis ditegakkan berdasarkan kriteria yang terdapat dalam DSM-IV atau ICD-10. Salah satu instrumen yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi simtom GB adalah The Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). The Present State Examination (PSE) dapat pula digunakan untuk mengidentifikasi simtom sesuai dengan ICD-10.
Gangguan Mood Bipolar I
A. Hanya mengalami satu kali episode manik dan tidak ada riwayat episode depresi mayor sebelumnya.
B. Tidak bertumpang tindih dengan skizofrenia, skizofreniform, skizoafektif, gangguan waham, atau dengan gangguan psikotik yang tidak dapat diklasifikasikan.
C. Gejala-gejala tidak disebabkan efek fisiologik langsung zat atau kondisi medik umum
D. Gejala mood menyebabkan penderitaan yang secara klinik cukup bermakna atau menimbulkan hendaya dalam sosial, pekerjaan, atau aspek fungsi penting lainnya.
Gangguan Mood Bipolar I, Episode Manik Saat Ini A. Saat ini dalam episode manik
B. Sebelumnya, paling sedikit, pernah mengalami satu kali episode manik, depresi, atau campuran
C. Episode mood pada kriteria A dan B bukan skizoafektif dan tidak bertumpang tindih dengan skizofrenia, skizofreniform, gangguan waham, atau dengan gangguan psikotik yang tidak dapat diklasifikasikan
D. Gejala-gejala tidak disebabkan oleh efek fisiologik langsung zat atau kondisi medik umum
E. Gejala mood menyebabkan penderitaan yang secara klinik cukup bermakna atau menimbulkan hendaya dalam sosial, pekerjaan, atau aspek fungsi penting lainnya.
Gangguan Mood Bipolar I, Episode Campuran Saat Ini A. Saat ini dalam episode campuran
B. Sebelumnya, paling sedikit, pernah mengalami episode manik, depresi, atau campuran
C. Episode mood pada kriteria A dan B tidak dapat dikategorikan skizoafektif dan tidak bertumpang tindih dengan skizofrenia, skizofreniform, gangguan waham, atau dengan gangguan psikotik yang tidak dapat diklasifikasikan D. Gejala-gejala tidak disebabkan efek oleh fisiologik langsung
zat atau kondisi medik umum
E. Gejala mood menyebabkan penderitaan yang secara klinik cukup bermakna atau menimbulkan hendaya dalam sosial, pekerjaan, atau aspek fungsi penting lainnya.
.
Gangguan Mood Bipolar I, Episode Hipomanik Saat Ini A. Saat ini dalam episode hipomanik
B. Sebelumnya, paling sedikit, pernah mengalami satu episode manik atau campuran
cukup bermakna atau hendaya dalam sosial, pekerjaan, atau aspek fungsi penting lainnya.
D. Episode mood pada kriteria A dan B tidak dapat dikategorikan sebagai skizoafektif dan tidak bertumpang tindih dengan skizofrenia, skizofreniform, gangguan waham, atau dengan gangguan psikotik yang tidak dapat diklasifikasikan.
Gangguan Mood Bipolar I, Episode Depresi Saat Ini
A. Saat ini dalam episode depresi mayor
B. Sebelumnya, paling sedikit, pernah mengalami satu episode manik atau campuran
C. Episode mood pada kriteria A dan B tidak dapat dikategorikan sebagai skizoafektif dan tidak bertumpangtindih dengan skizofrenia, skizofreniform, gangguan waham, atau dengan gangguan psikotik yang tidak dapat diklasifikasikan
D. Gejala-gejala tidak disebabkan efek fisiologik langsung zat atau kondisi medik umum
E. Gejala mood menyebabkan penderitaan yang secara klinik cukup bermakna atau menimbulkan hendaya dalam sosial, pekerjaan, atau aspek fungsi penting lainnya. Gangguan Mood Bipolar I, Episode Yang Tidak Dapat Diklasifikasikan Saat Ini
A. Kriteria, kecuali durasi, saat ini, memenuhi kriteria untuk manik, hipomanik, campuran, atau episode depresi.
B. Sebelumnya, paling sedikit, pernah mengalami satu episode manik atau campuran
C. Episode mood pada kriteria A dan B tidak dapat dikategorikan sebagai skizoafektif dan tidak bertumpangtindih dengan skizofrenia, skizofreniform, gangguan waham, atau dengan gangguan psikotik yang tidak dapat diklasifikasikan di tempat lain.
D. Gejala mood menyebabkan penderitaan yang secara klinik cukup bermakna atau menimbulkan hendaya dalam sosial, pekerjaan, atau aspek fungsi penting lainnya.
Gangguan Mood Bipolar II
Satu atau lebih episode depresi mayor yang disertai dengan paling sedikit satu episode hipomanik
Gangguan Siklotimia
A. Paling sedikit selama dua tahun, terdapat beberapa periode dengan gejala –gejala hipomania dan beberapa periode dengan gejala-gejala
depresi yang tidak memenuhi kriteria untuk gangguan depresi mayor. Untuk anak-anak dan remaja durasinya paling sedikit satu tahun. B. Selama periode dua tahun di atas penderita tidak pernah bebas dari
gejala-gejala pada kriteria A lebih dari dua bulan pada suatu waktu. C. Tidak ada episode depresi mayor, episode manik, episode campuran,
selama dua tahun gangguan tersebut
Catatan: Setelah dua tahun awal, siklotimia dapat bertumpang tindih dengan manik atau episode campuran (diagnosis GB I dan gangguan siklotimia dapat dibuat) atau episode depresi mayor ( diagnosis GB II dan gangguan siklotimia dapat ditegakkan)
D. Gejala-gejala pada kriteria A bukan skizoafektif dan tidak bertumpangtindih dengan skizofrenia, skizofreniform, gangguan waham, atau dengan gangguan psikotik yang tidak dapat diklasifikasikan. E. Gejala-gejala tidak disebabkan oleh efek fisiologik langsung zat atau
kondisi medik umum
F. Gejala-gejala di atas menyebabkan penderitaan yang secara klinik cukup bermakna atau menimbulkan hendaya dalam sosial, pekerjaan, atau aspek fungsi penting lainnya. (1)
Diagnosis GB menurut kriteria diagnostik ICD-10
F.30.0. Hipomania
Paling sedikit, selama empat hari, secara persisten terjadi peningkatan mood
atau mood iritabel yang derajatnya ringan dan disertai dengan tiga gejala berikut yaitu meningkatnya energi dan aktivitas, meningktanya sosiabilitas, banyaknya bicara, lebih ramah, perilaku ceroboh dan meningkatnya energi seksual, berkurangnya kebutuhan tidur, dan sulitnya berkonsentrasi dan distraktibilitas.
Gejala-gejla di atas tidak menyebabkan gangguan berat fungsi pekerjaan dan penolakan sosial. Gangguan mood dan perilaku tidak disertai oleh adanya halusinasi atau waham.
F.30.1.
Mania Tanpa Simtom Psikotik
Paling sedikit, selama satu minggu (bisa kurang bila pasien mendapat perawatan), secara persisten , terjadi peningkatan mood (elasi, ekspansif) atau iritabel yang tidak bergantung kepada suasana lingkungan pasien. Paling sedikit ditemui tiga gejala berikut yaitu meningkatnya aktivitas atau kegelisahan fisik, desakan berbicara, lompatan gagasan atau berlombanya isi pikiran, hilangnya inhibisi sosial, berkurangnya kebutuhan tidur, distraktibilitas, berubah-ubahnya perencanaan, melambungnya harga diri, banyaknya ide-ide kebesaran, perilaku ceroboh, dan meningkatnya gairah seksual.
Mania dengan Simtom Psikotik
Sama dengan simtom-simtom di atas dan ditambah dengan adanya waham (biasanya waham kebesaran) atau halusinasi (biasanya suara-suara yang berbicara langsung kepada pasien), atau adanya gaduh gelisah, aktivitas motorik yang berlebihan, dan lompatan gagasan yang sangat berlebihan sehingga pasien tidak mungkin melakukan komunikasi seperti biasanya.
F.31
Gangguan Afektif Bipolar
Episod mania atau hipomania multipel atau depresi dengan mania/hipomania, episod saat ini seperti yang didefinisikan di atas atau di bawah ini.
F31.6
Gangguan Afektif Bipolar, Saat Ini Episode Campuran
Sebelumnya, pasien mengalami, paling sedikit, satu episode campuran, depresi, mania, atau hipomania dan saat ini, memperlihatkan suatu campuran atau pergantian yang cepat antara simtom mania dengan depresi.
F 32
Episode Depresi
Paling sedikit, selama dua minggu, pasien mengalami penurunan mood, pengurangan energi dan aktivitas. Berkurangnya kemampuan merasakan rasa senang, penurunan konsentrasi dan minat. Pasien merasa lelah, berkurangnya nafsu makan, dan gangguan tidur. Berkurangnya rasa percaya diri, adanya rasa tidak berguna atau ide-ide bersalah. Mood tidak berespons terhadap lingkungan, dan disertai dengan simtom somatik misalnya, hilangnya minat dan rasa senang, terbangun dini hari, depresi memburuk di pagi hari, retardasi atau agitasi psikomotor, berkurangnya nafsu makan dan libido.
Episod depresi dispesifikasi sebagai derajat ringan (paling sedikit empat gejala), sedang (paling sedikit enam gejala dan kesulitan secara terus-menerus dalam berktivitas rutin) atau berat (paling sedikit delapan gejala dan gejala-gejala tersebut sangat nyata dan menimbulkan penderitaan).
Skala Diagnostik
Ada beberapa instrumen yang dapat digunakan;
- Mini International Neuropsychiatric Inventory (MINI)
- Mood Disorder Questionnaire (MDQ)
- Brief Psychiatrc Rating Scale (BPRS)
Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa skala diagnostik lebih superior bila dibandingkan dengan wawancara klinis.
Penatalksanaa Kedaruratan Agitasi Akut pada GB
Lini I • Injkesi IM Aripiprazol efektif untuk pengobatan
agitasi pada pasien dengan episode mania atau campuran akut. Dosis adalah 9,75mg/injeksi. Dosis maksimum adalah 29,25mg/hari (tiga kali injeksi per hari dengan interval dua jam). Berespons dalam 45-60 menit.
• Injeksi IM Olanzapin efektif untuk agitasi pada pasien dengan episode mania atau campuran akut. Dosis 10mg/ injeksi. Dosis maksimum adalah 30mg/hari. Berespons dalam 15-30 menit. Interval pengulangan injeksi adalah dua jam. Sebanyak 90% pasien menerima hanya satu kali injeksi dalam 24 jam pertama. Injeksi lorazepam 2 mg/injeksi. Dosis maksimum lorazepam 4mg/hari. Dapat diberikan bersamaan dengan injeksi IM Aripiprazol atau Olanzapin. Jangan dicampur dalam satu jarum suntik karena mengganggu stabilitas antipsikotika.
Lini II • Injeksi IM Haloperidol yaitu 5 mg/kali injeksi.
Dapat diulang setelah 30 menit. Dosis maksimum adalah 15 mg/hari.
• Injeksi IM Diazepam yaitu 10 mg/kali injeksi. Dapat diberikan bersamaan dengan injeksi haloperidol IM. Jangan dicampur dalam satu jarum suntik.
Terapi Farmakologi Episode Mania
Rekomendasi Terapi Farmakologi pada Mania Akut
Lini I Litium, divalproat, olanzapin, risperidon,
quetiapin, quetiapin XR, aripiprazol, litium atau divalproat + risperidon, litium atau divalproat + quetiapin, litium atau divalproat + olanzapin, litium atau divalproat + aripiprazol
Lini II Karbamazepin, TKL*, litium + divalproat,
paliperidon
Lini III Haloperidol, klorpromazin, litium atau
divalproat haloperidol, litium + karbamazepin, klozapin
Tidak
direkomendasikan
Gabapentin, topiramat, lamotrigin, risperidon + karbamazepin, olanzapin + karbamazepin
Algoritma Terapi Mania Akut GB
Langkah I Evaluasi Status Medik
Langkah II Memulai/mengoptimalkan,
evaluasi kepatuhan
Tidak berespons
Langkah III Tambahkan atau ganti obat
Tidak berespons
Langkah IV Tambahkan atau ganti obat
Tidak berespons
Langkah V Tambahkan atau obat-obat
eksprimental
Evaluasi keamanan /fungsi; tentukan tempat perawatan; hentikan antidepresan; cari penyebab penyakit; hentikan kafein, alkohol, dan zat lainnya; psikoedukasi, terapi
suportif dan perilaku Tidak ada obat/tidak dengan obat lini I
Mulai dengan Li,DVP, AA, atau
Kombinasi 2 obat
Dengan Obat Lini I
Li atau DVP
AA Kombinasi 2
obat (Li atau DVP + AA Tambahkan atau ganti dengan AA Tambahkan atau ganti Li atau DVP
Ganti salah satu atau kedua obat dengan obat Lini I lainnya
Ganti salah satu atau kedua obat dengan obat Lini I lainnya
Pertimbangkan menambah atau mengganti dengan obat Lini II atau III lainnya
Pertimbangkan menambah feniitoin, asam lemak omega-3, kalsitoinin, alopurinol, amisulprid
Li = litium; DVP = divalproat, AA = antipsikotika atipik Terapi Farmakologi Episode Depresi Akut GB I
Penatalaksanaan pada Episode Depresi Akut, GB I
Lini I Litium, lamotrigin, quetiapin, quetiapin XR, litium atau divalproat + SSRI, olanzapin + SSRI, litium + divalproat
Lini II Quetiapin + SSRI, divalproat, litium atau divalproat + lamotrigin
Lini III Karbamazepin, olanzapin, litium + karbamazepin, litium atau divalproat + venlafaksin, litium + MAOI, TKL, litium atau divalproat atau AA + TCA, litium atau divalproat atau karbamazepin + SSRI +
lamotrigin, penambahan topiramat.
Tidak
direkomendasikan
Gabapentin monoterapi, aripiprazol monoterapi
Rekomendasi Terapi Rumatan Pada GB I
Lini I Litium, lamotrigin monoterapi, divalproat, olanzapin, quetiapin, litium atau divalproat + quetiapin, risperidon injeksi jangka panjang (RIJP), penambahan RIJP, aripirazol.
Lini II Karbamazepin, litium + divalproat, litium + karbamazepin, litium atau divalproat + olanzapin, litium + risperidon, litium + lamotrigin, olanzapin + fluoksetin
Lini III Penambahan fenitoin, penambahan olanzapin,
penambahan ECT, penambahan topiramat,
penambahan asam lemak omega-3, penambahan okskarbazepin
Tidak direkomendasikan
Gabapentin, topiramat atau antidepresan monoterapi
Terapi Farmakologi untuk Depresi Akut GB II
Rekomendasi Terapi Akut Depresi, GB II Lini I Quetiapin
Lini II Litium, lamotrigin, divalproat, litium atau divalproat + antidepresan, litium + divalproat, antipsikotika atipik + antidepresan
Lini III Antidepresan monoterapi (terutama untuk pasien yang jarang mengalami hipomania)
Terapi Rumatan GB II
Rekomendasi Terapi Rumatan GB II Lini I Litium, lamotrigin
Lini II Divalproat, litium atau divalproat atau antipsikotika atipik + antidepresan, kombinasi dua dari: litium, lamotrigin, divalproat, atau antipsikotika atipik
Lini III Karbamazepin, antipsikotika atipik, ECT
direkomendasikan
Algoritma Terapi GB I, Episode Depresi
Li = litium; DVP = divalproat, AA = antipsikotika atipik, Olz = olanzapin, Que = quetiapin, Lamotrigin, SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor, Bup = bupropion.
Langkah I Evaluasi Status Medik
Langkah II Memulai/mengoptimalkan,
evaluasi kepatuhan
Tidak berespons
Langkah III Tambahkan atau ganti obat
Tidak berespons
Langkah IV Tambahkan atau ganti obat
Tidak berespons
Langkah V Tambahkan atau obat-obat
baru
Evaluasi keamanan /fungsi; psikoedukasi, Dengan DVP Tambahkan SSRI/Bup atau tambahkan/gan ti dengan Li, Lam, atau Que
Tambahka n/ ganti dg Li atau Que Tambahkan SSRI/Bup atau tambahkan/ganti dg Lam atau Que
Ganti dg Que, Que + SSRI, L, Li + SSRI/B up atau Lam Dengan obat Lini I Tambahkan SSRI, Li atau Lam atau ganti dg Li, Lam atau Que
Pertimbangkan TKL, obat lini ketiga dan pilihan-pilihan baru yang tidak direkomendasikan Dengan Olz, Ris, atau
Aripip + Tambahkan SSRI, Li atau Lam atau ganti dengan Li, Lam, atau
Que Tidak mengguna kan obat Lam Li Que Olz+ SSRI Li atau DVP +SSRI/ Bup Li + DVP Ganti Li atau DVP dg Que atau Olz atau ganti SSRI/Bu p dg Lam Tambahk an SSRI/Bu p atau ganti Li atau DVP dg Lam atau Que
Ganti satu atau kedua obat dengan obat lini I atau lini kedua lainnya
Di bawah ini adalah obat-obat yang dapat digunakan pada GB
Stabilisator Mood
Litium
Litium sudah digunakan sebagai terapi mania akut sejak 50 tahun yang lalu. Ia lebih superior bila dibandingkan dengan plasebo.
Farmakologi
Sejumlah kecil litium terikat dengan protein. Litium dieksresikan dalam bentuk utuh hanya melalui ginjal.
Indikasi
Episode mania akut, depresi, mencegah bunuh diri, dan bermanfaat sebagai terapi rumatan GB.
Dosis
Respons litium terhadap mania akut dapat dimaksimalkan dengan menitrasi dosis hingga mencapai dosis terapeutik yang berkisar antara 1,0-1,4 mEq/L. Perbaikan terjadi dalam 7-14 hari. Dosis awal yaitu 20 mg/kg/hari. Dosis untuk mengatasi keadaan akut lebih tinggi bila dibandingkan dengan untuk terapi rumatan. Untuk terapi rumatan, dosis berkisar antara 0,4-0,8 mEql/L. Dosis kecil dari 0,4 mEq/L, tidak efektif sebagai terapi rumatan. Sebaliknya, gejala toksisitas litium dapat terjadi bila dosis ≥ 1,5 mEq/L.
Efek samping
Efek samping yang dilaporkan adalah mual, muntah, tremor, somnolen, penambahan berat badan, dan penumpulan kognitif. Neurotoksisitas, delirium, dan ensefalopati dapat pula terjadi akibat penggunaan litium. Neurotoksisitas bersifat ireversibel. Akibat intoksikasi litium, defisit neurologi permanen dapat terjadi misalnya, ataksia, defisist memori, dan gangguan pergerakan. Untuk mengatasi intoksikasi litium, hemodialisis harus segera dilakukan.
Litium dapat merusak tubulus ginjal. Faktor risiko kerusakan ginjal adalah intoksikasi litium, polifarmasi dan adanya penyakit fisik lainnya. Pasien yang mengonsumsi litium dapat mengalami poliuri. Oleh karena itu, pasien dianjurkan untuk banyak meminum air.
Pemeriksaan Laboratorium
Sebelum memberikan litium, fungsi ginjal (ureum dan kreatinin) dan fungsi tiroid, harus diperiksa terlebih dahulu. Untuk pasien yang berumur di atas 40 tahun, pemeriksaan EKG harus dilakukan. Fungsi ginjal harus diperiksa setiap 2-3 bulan dan fungsi tiroid dalam enam bulan pertama. Setelah enam bulan, fungsi ginjal dan tiroid diperiksa sekali dalam 6-12 bulan atau bila ada indikasi.
Wanita Hamil
Penggunaan litium pada wanita hamil dapat menimbulkan malformasi janin. Kejadiannya meningkat bila janin terpapar pada kehamilan yang lebih dini. Wanita dengan GB yang derajatnya berat, yang mendapat rumatan litium, dapat melanjutkan litium selama kehamilan bila
ada indikasi secara klinis. Kadar litium darahnya harus dipantau dengan seksama. Pemeriksaan USG untuk memantau janin, harus dilakukan. Selama kehamilannya, wanita tersebut harus disupervisi oleh ahli kebidanan dan psikiater. Sebelum kehamilan terjadi, risiko litium terhadap janin dan efek putus litium terhadap ibu harus didiskusikan.
Valproat
Valproat merupakan obat antiepilepsi yang disetujui oleh FDA sebagai antimania. Valproat tersedia dalam bentuk:
1. Preparat oral;
a. Sodium divalproat, tablet salut, proporsi antara asam valproat dan sodium valproat adalah sama (1:1)
b. Asam valproat c. Sodium valproat
d. Sodium divalproat, kapsul yang mengandung partikel-partikel salut yang dapat dimakan secara utuh atau dibuka dan ditaburkan ke dalam makanan. e. Divalproat dalam bentuk lepas lambat, dosis sekali
sehari. 2. Preparat intravena 3. Preparat supositoria Farmakologi
Terikat dengan protein. Diserap dengan cepat setelah pemberian oral. Konsentrasi puncak plasma valproat sodium dan asam valproat dicapai dalam dua jam sedangkan sodium divalproat dalam 3-8 jam. Awitan absorbsi divalproat lepas lambat lebih cepat bila dibandingkan dengan tablet biasa. Absorbsi menjadi lambat bila obat diminum bersamaan dengan makanan. Ikatan valproat dengan protein meningkat bila diet mengandung rendah lemak dan menurun bila diet mengandung tinggi lemak.
Dosis
Dosis terapeutik untuk mania dicapai bila konsentrasi valproat dalam serum berkisar antara 45 -125 µg/mL. Untuk GB II dan siklotimia diperlukan divalproat dengan konsentrasi plasma < 50 µg/mL. Dosis awal untuk mania dimulai dengan 15-20 mg/kg/hari atau 250 – 500 mg/hari dan dinaikkan setiap 3 hari hingga mencapai konsentrasi serum 45- 125 µg/mL. Efek samping, misalnya sedasi, peningkatan nafsu makan, dan penurunan leukosit serta trombosit dapat terjadi bila konsentrasi serum > 100 µg/mL. Untuk terapi rumatan, konsentrasi valproat dalam plasma yang dianjurkan adalah antara 75-100 µg/mL.
Indikasi
Valproat efektif untuk mania akut, campuran akut, depresi mayor akut, terapi rumatan GB, mania sekunder, GB yang tidak berespons dengan litium, siklus cepat, GB pada anak dan remaja, serta GB pada lanjut usia.
Valproat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang dapat terjadi, misalnya anoreksia, mual, muntah, diare, dispepsia, peningkatan (derajat ringan) enzim transaminase, sedasi, dan tremor. Efek samping ini sering terjadi pada awal pengobatan dan bekurang dengan penurunan dosis atau dengan berjalannya waktu. Efek samping gastrointestinal lebih sering terjadi pada penggunaan asam valproat dan valproat sodium bila dibandingkan dengan tablet salut sodium divalproat.
Lamotrigin
Lamotrigin efektif untuk mengatasi episode bipolar depresi. Ia menghambat kanal Na+. Selain itu, ia juga menghambat pelepasan glutamat.
Farmakokinetik
Lamotrigin oral diabsorbsi dengan cepat. Ia dengan cepat melewati sawar otak dan mencapai konsentrasi puncak dalam 2-3 jam. Sebanyak 10% lamotrigin dieksresikan dalam bentuk utuh.
Indikasi
Efektif untuk mengobati episode depresi, GB I dan GB II, baik akut maupun rumatan. Lamotrigin juga efektif untuk GB, siklus cepat.
Dosis
Berkisar antara 50-200 mg/hari.
Efek Samping
Sakit kepala, mual, muntah, pusing, mengantuk, tremor, dan berbagai bentuk kemerahan di kulit.
Antipsikotika Atipik
Antipsikotika atipik, baik monoterapi maupun kombinasi terapi, efektif sebagai terapi lini pertama untuk GB. Beberapa antipsikotika atipik tersebut adalah olanzapin, risperidon, quetiapin, dan aripiprazol.
Risperidon
Risperidon adalah derivat benzisoksazol. Ia merupakan antipsikotika atipik pertama yang mendapat persetujuan FDA setelah klozapin.
Absorbsi
Risperidon diabsorbsi dengan cepat setelah pemberian oral. Ia dimetabolisme oleh enzim hepar yaitu CYP 2D6.
Dosis
Untuk preparat oral, risperidon tersedia dalam dua bentuk sediaan yaitu tablet dan cairan. Dosis awal yang dianjurkan adalah 2 mg/hari dan besoknya dapat dinaikkan hingga mencapai dosis 4 mg/hari. Sebagian besar pasien membutuhkan 4-6 mg/hari. Risperidon injeksi jangka panjang (RIJP) dapat pula digunakan untuk terapi rumatan GB. Dosis yang dianjurkan untuk
orang dewasa atau orang tua adalah 25 mg setiap dua minggu. Bila tidak berespons dengan 25 mg, dosis dapat dinaikkan menjadi 37,5 mg - 50 mg per dua minggu.
Indikasi
Risperidon bermanfaat pada mania akut dan efektif pula untuk terapi rumatan
Efek Samping
Sedasi, fatig, pusing ortostatik, palpitasi, peningkatan berat badan, berkurangnya gairah seksual, disfungsi ereksi lebih sering terjadi pada risperidon bila dibandingkan dengan pada plasebo. Meskipun risperidon tidak terikat secara bermakna dengan reseptor kolinergik muskarinik, mulut kering, mata kabur, dan retensi urin, dapat terlihat pada beberapa pasien dan sifatnya hanya sementara. Peningkatan berat badan dan prolaktin dapat pula terjadi pada pemberian risperidon.
Olanzapin
Olanzapin merupakan derivat tienobenzodiazepin yang memiliki afinitas terhadap dopamin (DA), D2, D3, D4, dan D5, serotonin 2 (5-HT2); muskarinik, histamin 1(H1), dan α1- adrenergik.
Indikasi
Olanzapin mendapat persetujuan dari FDA untuk bipolar episode akut mania dan campuran. Selain itu, olanzapin juga efektif untuk terapi rumatan GB.
Dosis
Kisaran dosis olanzapin adalah antara 5-30 mg/hari.
Efek Samping
Sedasi dapat terjadi pada awal pengobatan tetapi berkurang setelah beberapa lama. Efek antikolinergik dapat pula terjadi tetapi kejadiannya sangat rendah dan tidak menyebabkan penghentian pengobatan. Risiko terjadinya diabetes tipe-2 relatif tinggi bila dibandingkan dengan antipsikotika atipik lainnya. Keadaan ini dapat diatasi dengan melakukan psikoedukasi, misalnya merubah gaya hidup, diet dan latihan fisik.
Quetiapin
Quetiapin merupakan suatu derivat dibenzotiazepin yang bekerja sebagai antagonis 5-HT1A dan 5-HT2A, dopamin D1, D2, histamin H1 serta reseptor adrenergik α1 dan α2. Afinitasnya rendah terhadap reseptor D2 dan relatif lebih tinggi terhadap serotonin 5-HT2A.
Dosis
Kisaran dosis pada gangguan bipolar dewasa yaitu 200-800 mg/hari. Tersedia dalam bentuk tablet IR (immediate release) dengan dosis 25 mg, 100 mg, 200 mg, dan 300 mg, dengan pemberian dua kali per hari. Selain itu, juga tersedia quetiapin-XR dengan dosis 300 mg, satu kali per hari.
Indikasi
Quetiapin efektif untuk GB I dan II, episdoe manik, depresi, campuran, siklus cepat, baik dalam keadaan akut maupun rumatan.
Efek Samping
Quetiapin secara umum ditoleransi dengan baik. Sedasi merupakan efek samping yang sering dilaporkan. Efek samping ini berkurang dengan berjalannya waktu. Perubahan dalam berat badan dengan quetiapin adalah sedang dan tidak menyebabkan penghentian pengobatan. Peningkatan berat badan lebih kecil bila dibandingkan dengan antipsikotika tipik.
Aripiprazol
Aripiprazol adalah stabilisator sistem dopamin-serotonin.
Farmakologi
Aripiprazol merupakan agonis parsial kuat pada D2, D3, dan 5-HT1A serta antagonis 5-HT2A. Ia juga mempunyai afinitas yang tinggi pada reseptor D3, afinitas sedang pada D4, 5-HT2c, 5-HT7, α1- adrenergik, histaminergik (H1), dan serotonin reuptake site (SERT), dan tidak terikat dengan reseptor muskarinik kolinergik.
Dosis
Aripiprazol tersedia dalam bentuk tablet 5,10,15,20, dan 30 mg. Kisaran dosis efektifnya per hari yaitu antara 10-30 mg. Dosis awal yang direkomendasikan yaitu antara 10 - 15 mg dan diberikan sekali sehari. Apabila ada rasa mual, insomnia, dan akatisia, dianjurkan untuk menurunkan dosis. Beberapa klinikus mengatakan bahwa dosis awal 5 mg dapat meningkatkan tolerabilitas.
Indikasi
Aripiprazol efektif pada GB, episode mania dan episode campuran akut. Ia juga efektif untuk terapi rumatan GB.Aripiprazol juga efektif sebagai terapi tambahan pada GB I, episode depresi.
Efek Samping
Sakit kepala, mengantuk, agitasi, dispepsia, anksietas, dan mual merupakan kejadian yang tidak diinginkan yang dilaporkan secara spontan oleh kelompok yang mendapat aripiprazol. Efek samping ekstrapiramidalnya tidak berbeda secara bermakna dengan plasebo. Akatisia dapat terjadi dan kadang-kadang dapat sangat mengganggu pasien sehingga sering mengakibatkan penghentian pengobatan. Insomnia dapat pula ditemui. Tidak ada peningkatan berat badan dan diabetes melitus pada penggunaan aripiprazol. Selain itu, peningkatan kadar prolaktin juga tidak dijumpai. Aripiprazol tidak menyebabkan perubahan interval QTc.
Antidepresan
Antidepresan efektif untuk mengobati GB, episode depresi. Penggunaannya harus dalam jangka pendek. Penggunaan jangka panjang berpotensi meginduksi hipomania atau mania. Untuk menghindari terjadinya hipomania dan mania, antidepresan hendaklah dikombinasi dengan stabilisator mood atau dengan antipsikotika atipik
Intervensi Psikososial
Intervensi psikososial meliputi berbagai pendekatan misalnya, cognitive behavioral therapy (CBT), terapi keluarga, terapi interpersonal, terapi kelompok, psikoedukasi, dan berbagai bentuk terapi psikologi atau psikososial lainnya. Intervensi psiksosial sangat perlu untuk mempertahankan keadaan remisi.
Daftar Pustaka
1. American Psychiatric Association. Mood Disorders. Dalam: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed, Text Revision, DSM-IV-TR, Washington DC, 2005: hal. 345-429.
2. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2002; 159: 1-50.
3. Andreasen NC: Mood Disorders. Dalam: Brave New Brain. OXFORD University Press, 2001: 215-245. 4. Baldessarini T, Tondo L. Does lithium treatment still work? Evidence of stable response over three decades.
Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 187-190.
5. Baldessarini RJ, Tondo L, Floris G, Hennen. Effect of rapid cycling on response to lithium maintenance treatment in 360 bipolar I and II disorder patients. J Affect Disord 2000; 61: 13-22.
6. Berk M, Dodd S. Efficacy of atypical antipsychotics in bipolar disorder. Drugs 2005; 65: 257-269.
7. Bowden C, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M, Vagero M, Svensson K. A randomized, double blind-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 111-121.
8. Bowden CL. Valproate. Dalam.Textbook of Psychopharamcology, Third Ed, Schatzberg, Nemeroff CB, Edit. American Psychiatric Publishing, Inc, Washington Dc, London, England. 2004; 567-577
9. Calaberese JR, Keck PE, Jr, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, Cutler AJ, McCoy R, Wilson E, Mullen J. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005;162: 1351-1360.
10. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Lamictal 602 Study Group. J Clin Psychiatry 1999; 60: 79-88.
11. Calebrese JR, Shelton MD, Rapport DJ. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162: 2152-2161.
12. Dando TM, Keating GM. Quetiapine: a review of its use in acute mania and depression associated with bipolar disorder. Drugs 2005; 65 (17): 2533-2551
13. Freeman MP, Wiegand C, Gelenberg AJ. Lithium. Dalam.Textbook of Psychopharmacology, Third Ed, Schwartzberg, Nemeroff CB, Edit. American Psychiatric Publishing, Inc, Washington Dc, London, England. 2004;547-565
14. Geddes J, Burgess S, Hawton K, and Jamison K, Goodwin G. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis o randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161:1517-1522. 15. Goff DC. Risperidone. Dalam: Textbook of Psychopharmacology. Schatzberg AF, Nemeroff CB, edit. 3rd Ed.
American Psychiatric Association, Washington, DC, London, England. 2004, hal: 495-505.
16. Goldberg JF, Kelley ME, Rosenquist KJ. Effectiveness of quetiapine in rapid cycling bipolar disorder: a preliminary study. J Affect Disord 2008; 105: 305-310.
17. Goodnick PJ, Jerry JM. Aripiprazole; profile on efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1773-1781.
18. Grunze H, Kasper R, Goodwin G, Bowden C, Moller HJ. The world federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders, Part III: maintenance treatment. World J Biol Psychiatry 2004; 5: 120-135.
19. Han C, Lee M, Pae C, Ko Y, Patkar AA, Jung I. Usefulness of long-acting injectable risperidone during 12-month maintenance therapy of bipolar disorder. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1219-1223.
20. Hirschfeld RMA, Keck PE Jr, Kramer M, Karcher K, Canuso K, Eerdekens M, Grossman F. Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy: a 3-week multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2004; 161: 1057-1065.
21. Kane JM, Erdekens M, Lindenmayer JP, Keth SJ, Lesem M, Karcher K. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2003; 160: 1125-1132. 22. Kasper S, Calabrese JR, Johnson G, Tajima O, Vieta E, Viguera AC, Yatham LN, Young AH. International
Consensus Group on the Evidence–Based Pharmacologic Treatment of Bipolar I and II Depression. J Clin Psychiatry 2008; 69: 1632-1646
23. Kazaal Y, Tapparel S, Chatton A, Rothen S, Preisig M, Zullino D. Quetiapine dosage in bipolar disorder episodes and mixed state. Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 2007; 31: 727-730.
24. Keck PE Jr, Calabrese JR, McIntyre RS, McQuade RD, Carson WH, Eudicon JM, Carlson BX, Marcus RN, Sanchez R. Aripirazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: A 100 week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1480-1491.
25. Keck PE, Calrese JR, McQuade RD, Carson WH, Carlson BX, Rollin LM, Marcus RN, Sanchez R. A randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67:626-637.
26. Keck PE, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, Liebeskind A, Saha A, Ingenito G. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160: 1651-1658.
27. Khanna S, Vieta E, Lyons B, Grossman F, Eerdekens M, Kramer M. Risperidone in the treatment of acute mania: double blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2005; 187: 229-234.
28. Leysen JE, Janssen PM, Megens AA, Schotte A. Risperidone: a novel antipsychotic with balanced serotonin-dopamine antagonis, receptor occupancy profile, and pharmacologic activity. J Clin Psychiatry 1994; 55 (suppl 1): 5S-12S.
29. Lindenmayer JP. The pathophysiology of agitation. J Clin Psychiatry 2000; 81 (14): 5-10.
30. Macfadden W, Alphs L, Haskins JT, Turner N, Turkoz I, Bossie C, Kujawa M, Mahmoud R. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of maintenance treatment with adjunctive risperidone long-acting therapy in patients with bipolar I disorder who relapse frequently. Bipolar Disorders 2009; 11: 827-839. 31. McGavin JK, Goa KL. Aripiprazole. CNS Drugs 2002; 16: 779-786
32. McIntyre RS, Konarski JZ, Jones M, Paulsson B. Quetiapine in the treatment of acute mania: Efficacy across a broad range of symptoms. J of Affective Disord 2007; 100: S5-S14.9
33. Perlis RH, Baker RW, Zarate CA Jr, Brown EB, Schuh LM, Jamal HH. Atypical antipsychotics in the treatment of mania: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2006; 67: 509-516.
34. Sachs G, Chenggappa KN, Suppes T, Mullen JA, Brecher M, Devine NA. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double blind, placebo-controlled study. J Bipolar Disord 2004; 6: 213-223.
35. Sachs G, Sanchez R, Marcus R, Stock E, McQuade R, Carson W, Gharbia NA, Impellizzeri C, Kaplita S, Rollin L, Iwamoto T. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol 2006; 9: 1-11.
36. Schneck CD, Miklowitz DJ, Miyahara S. The prospective course of rapid-cycling bipolar disorder: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 2008; 1653: 370-377.
37. Schulz SC, Olson S, Kotlyar M. Olanzapine. Dalam.Textbook of Psychopharmacology, Third Ed, Schatzberg, Nemeroff CB, Edit. American Psychiatric Publishing, Inc, Washington Dc, London, England. 2004; 457-472 38. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Bipolar Affective Disorder. NHS, Quality Improvement Scotland,
2005: 1-24.
39. Shelton MD, Calebrese JR. Lamotrigin. Textbook of Psychopharmacology, Third Ed, Schatzberg, Nemeroff CB, Edit. American Psychiatric Publishing, Inc, Washington Dc, London, England. 2004; 615-626.
40. Smulevich AB, Khanna S, Eerdekens M, Karcher K, Kramer M, Grossman F. Acute and continuation risperidone monotherapy in bipolar mania: a 3-week placebo-controlled trial followed by a 9-week double-blind trial of risperidone and haloperidol. Eur Neuropsychopharmacol. 2005; 15: 75-84.
41. Stahl SM. Dopamine system stabilizer, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 2: illustrating their mechanism of action. J Clin Psychiatry 2001; 62: 923-924.
42. Taylor DM, Fischetti C, Sparshatt A, Thomas A, Bishara D, Comelius V. Risperidone long-acting injection: a prospective 3-year analysis of its use in clinical practice. J Clin Psychiatry 2009; 70: 196-200.
43. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, Chang W, Paulsson B, Khan A, Calebrese JR. BOLDER II Study Group. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychipharmacol. 2006; 26: 600-609.
44. Thase ME: Mood Disorders. Dalam: Sadock BJ, Sadock VA, Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, Eighth Ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, A Wolter Kluwer Company, 2005; hal.1594-1640.
45. Tohen M, Calabrese J, Saschs G, Banov M, Detke H, Risser R, Baker R, Chou J, Bouden C. A randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute olanzapine treatment. Am J Psychiatry 2006; 163 (2): 247-256.
46. Tohen M, Greil W, Calaberese J, Sachs G, Yatham L, Oerlinghausen B, Koukopoulos A, Cassano G, Grunze H, Licht R, dell Osso L, Evans A, Risser R. Olanzapine versus lithium in maintenance treatment of bipolar disorder: a 12-month, randomized double-blind, controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2005; 162: 1281-1290.
47. Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, Suppes T, Frye M, Altshuler L, Zajecka J, Schuh LM, Risser RC, Brown E, Baker RW. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: A 47-week study. Am J Psychiatry 2003; 160: 1263-1271.
48. Vieta E, Calaberese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and rapid-cycling disease course: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 413-425.
49. Vieta E, Nieto E, Autet A, Rosa AR, Goikolea JM, Cruz N, Bonet P. A long-term prospective study on the outcome of bipolar patients treated with long-acting injectable risperidone. The World J of Biological Psychiatry 2008; 9(3): 219-224.
50. Vieta E, Suppes T, Eggens I, Person I, Paulsson B, Brecher M. Efficacy and safety of quetipine in combination with lithium or divaproex for maintenance of patients with bipolar I disorder. J of Affective Disord 2008;
109:251-263.
51. Weisler RH, Calabrese JR, Thase ME, Arvekvist R, Stening G, Paulson B, Suppes T. Efficacy of quetiapine monotherapy for ten treatment of depressive episode in bipolar I disorder: a post hoc analysis of combined result from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry 2008; 69: 769-782. 52. Yatham LN, Fallu A, Binder CE. A 6-month randomized open-label comparison of continuation of oral
atypical antipsychotic therapy or switch to long acting injectable risperidone in patients with bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 2007; 116 (suppl 434): 50-56.
53. Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, Vieta E. Mood stabilizers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. Br J Psychiatry 2003; 182: 141-147.
54. Yatham LN, Kennedy SH, Donovan C, Parikh SV, MacQueen G, McIntyre RS, Sharma V, Beauliu S.
Guidelines Group, CANMAT 2007. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment guideline for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2007; 8: 721-739.
55. Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, Parikh SV, Beaulieu S, MacQueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravidran A, Young T, Young AH, Alda M, Milev R, Vieta E, Calabrese JR, Berk M, Ha K, Kapczinski F.
Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord 2009; 11: 225-255.
