Metabolisme

(1)

METABOLISME DAN

PERUBAHAN STRUKTUR

OBAT

Oleh: Oleh:

Siswandono

Departemen

(2)

(3)

Pabrikasi

Saluran cerna

Bentuk sediaan

Peredaran darah

Obat bebas

Jaringan

Protein plasma

Reseptor

Ekskresi

(Depo)

per oral, rektal

(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

per i.m.

per i.v.

Absorpsi

(ketersediaan hayati)

Respons biologis

bioinaktivasi

bioaktivasi

- F

a

sa

far

m

a

se

ti

k

- F

a

sa

far

m

a

k

o

d

i

na

m

i

k

-

F

a

sa

fa

r

m

a

ko

ki

ne

ti

k

(A

D

ME

)

(formulasi, dosis)

Toksisitas

biotoksifikasi

METABOLISME

(4)

Bioaktivasi & Bioinaktivasi

SO SO₂₂ NH NH₂₂ H H₂₂ N N NH NH₂₂ N= N=NN H H₂₂ N N SOSO₂₂ NH NH₂₂ NH NH₂₂ NH NH₂₂ H H₂₂ N N H HNN SSOO₂₂ NH NH₂₂ C C H H₃₃CC O O Pr

Prontontososil il rubrumrubrum

1

1,,22..44--TTrriiaammiinnoobbeennzzeenn SSuullffaanniillaammiidd +

+

reduksi

reduksi : : bioaktibioaktivasvas ii

asetilasi : bioinaktivasi asetilasi : bioinaktivasi

in vitro

in vitro_{: tidak aktif}_{: tidak aktif} in vivo

in vivo _:_{: akt}_aktif_if

in vitro

in vitro_{: aktif}_{: aktif} in vivo

in vivo _:_{: akt}_aktif_if

in vitro

in vitro: tidak aktif: tidak aktif

in vivo

(5)

Biotoksifikasi

OH OH O O C C N N O O O O C C N N O O O O C C N N OH OH O O C C HN HN H H HOHO G GSHSH SG SG As

Asetaetamminofen inofen N-N-HiHidroksdroksiasetiasetamaminofen inofen NN-As-Asetilietilimmidokuinonidokuinon

m

menengikat gikat mmakromakromolekul olekul hahati ti (ik(ikatatan an kovakovalen) len) nenekroskrosisis H

H

N- N-hidrokhidrokssiillasasii + + HH22OO

d d++

Konj

Konjugat ugat glutationglutation C

CHH₃₃ CCHH₃₃ CCHH₃₃ _C_CH_H

3 3

(6)

NH

NH-C-C-C-CHH₃₃ O O

Asetanilid

Asetanilid AsetaminofenAsetaminofen _Fenasetin_Fenasetin (analgesik)

(analgesik)

b i

b i o t o k s i o t o k s i f i f i k k a s ia s i

Anilin

Anilin _p-Am_p-Aminofenol_inofenol _p-E_p-Etoks_toksiani_ianili_lin_n

Turunan

Turunan N-N-oksidaoksida _{Turunan hidroksilamin}_{Turunan hidroksilamin} bioakti bioaktivasvas ii bioakti bioaktivasvas ii NH NH-C-C-C-CHH₃₃ O O OH OH NH NH-C-C-C-CHH₃₃ O O OC OCHH₂₂CCHH₃₃ NH NH₂₂ OC OCHH₂₂CCHH₃₃ NH NH₂₂ OH OH NH NH₂₂ N N = O= O R R NH NHOHOH R R

(7)

Reaksi fasa I Reaksi fasa II (bioaktivasi dan bioinaktivasi)

- oksidasi - reduksi - hidrolisis (bioinaktivasi) - konjugasi - metilasi - asetilasi Obat De po jaringan (lemak) Ginjal Filtrasi glomerulus lipofil _hidrofil sangat hidrofil sangat lipofil sangat hidrofil

tidak dapat dimetabolisis tidak dapat diserap

saluran cerna produk polar f e s e s H a t i Empedu lipofil hidrolisis konjugat hidrofil reabsorpsi siklus enterohepatik

(8)

Pola siklik interaksi sitokrom P-450 dengan molekul

substrat, donor elektron dan oksigen

(Fe +++ ).RH (Fe +++ ).RH (Fe ++ )(O ).RH (Fe +++ ).ROH (Fe +++ ) = (Fe ++)(O₂).RH (Fe ++)(O₂ ).RH XOOH H₂O₂ ROH H₂O RH

e-

NADPH sitokrom c reduktase O₂

e-NADH sitokrom b 5 reduktase atau NADPH sitokrom c reduktase

(Fe ++)(CO).RH C O

uv

mak s = 450 nm

(9)

-Tipe-tipe reaksi oksidasi oleh sitokrom P-450

OH hidroksilasi aromatik Arenol Arena oksida Cincin aromatik aktif" "Oksigen O + 1. 2. O + 3. O + (Alkena, hidrokarbon polisiklik, benzen) Epoksida _Dihidrodiol Alkana (benzilik, alilik, alifatik)

Alkohol Asam karboksilat epoksidasi _{dihidroksilasi} C-hidroksilasi C C C C O C C OHOH C H C OH C COOH O

(10)

4. O desulfurasi + + 5. O ₊ + R-SH 6. O + R-OH S-oksidasi S-dealkilasi O-dealkilasi Eter Alkohol C = S _{C = O} P = O P = S R S-CH₃ R S-CH₃ R S-CH₃ O R O-CH₃

(11)

7. O + C-hidroksilasi N-deaminasi

Amin primer Keton

Amin sekunder N-hidroksilasi Hidroksilamin R-NH-R' + R"- CHO N-dealkilasi deaminasi okdidatif Aldehid Amin sekunder Amin tersier O + Amin tersier O + O N-oksidasi Nitroso (N-oksida) 8. Reaks i oks idasi lain-lain.

R CH CH₃ NH₂ R C CH₃ NH₂ OH R C CH₃ O + NH₃ R NH R' O + _{R N R'} OH R N R' CH₂-R" R N R' R" _{R N} R' R"

(12)

Reaksi metabolisme Fasa I

O

Arena Arena oksida Arenol OH

Reaksi Oksidasi

N N CH₂CH₃ O O O H _HO C OH CH3 CH CH₂ CH CH₃ NH₂

Fenobarbital 17a-Etinilestradiol Amfetamin

2 3

H

(13)

Bila senyawa mengandung dua cincin aromatik,

proses hidroksilasi terjadi pada cincin yang lebih

kaya elektron.

N

Cl

O

CH

₃ 2' 4' 1'

S

O-Arena oksida

penataulangan spontan _perubahan

Arenol

trans-Dihidrodiol

Glutathione adduct Macromolecular adduct Makromolekul (protein, ARN, ADN)

H₂O

GSH

+

(15)

H H O O N N OH OH Fenitoin _{Arena oksida} M etabolit trans-dihidrodiol

minor

major oksidasi enzimatik

p-Hidroksifenitoin

Metabolit katekol (dikonjugasi sebagai glukuronida)

H H N N

_O

O

Br Br Br

O

SG

OH GSH

Brombenzen 4-Brombenzen oksida

ikatan kovalen dengan jaringan hati nekrosis

10 2 O OH HO 7 7 8 9 10 10

Benzo(a)piren 7,8-Oksida _{7,7-trans-Dihidrodiol}

(+)-7,8-Diol-9,10-epoksida Ikatan kovalen deoksiguanosin

dengan benzo(a)piren adduct

OH HO O N N Deoksiribose N NH NH OH O HO HO

(17)

10 11 Karbamazepin Karbamazepin-10,11-epoksida N CONH₂ N O CONH₂ N HO OH CONH₂ trans-10,11-Dihidroksi karbamazepin

Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik (Olefin)

CH₂CH₂CH₂ NHCH₃ _N CH₃

Protriptilin _{Siproheptadin}

10 11 10 11

(18)

ADN

Aflatoksin B1 2,3-epoksida 2,3-Dihidro-2-(N

7 -guanil)-3-hidroksiaflatoksin B₁ 2 3 1 O O O OCH₃ O _O H H 2 3 1 O O O OCH₃ O _O O H H H 1 2 3 O O O OCH₃ O _O OH O H₂ N N N N N H H

Oksidasi Atom C-Benzilik

CH

₃

SO

₂

NH C NHC

₄

H

₉

O

Tolbutamid

Metabolit alkohol

_{Metabolit asam karboksilat}

CH

₂

OH

SO

₂

NH C NHC

₄

H

₉

O

COOH

SO

₂

NH C NHC

₄

H

₉

O

(19)

Oksidasi Atom C-Alilik

Nu ADN, ARN Safrol _{R = H : 1'-Hidroksisafrol} R = SO 3 : 1'-Hidroksisafrol-O-sulfat es ter

- _{dengan ADN, ARN}Ikatan kovalen O O CH CH₂ CH₂ O O CH CH CH₂ OR O O CH CH CH₂ Nu

(20)

Oksidasi Atom C -Karbonil dan Imin

3 CH₃ O N N Cl N-demetilasi

Diazepam 3-Hidroksidiazepam Oksazepam

3 CH₃ O N N H OH Cl 3 O N N H OH H Cl

(21)

Oksidasi Atom C Alifatik dan Alisiklik

w w1 oksidasi w : oksidasi w1 : R CH₂ CH₂ CH₃ R CH₂ CH₂ CH₂OH R CH₂ CH CH₃ OH CH₃CH₂CH₂ CH-COOH CH₂CH₂CH₃ oksidasi w1 oksidasi w

Asam 5-hidroksivalproat As am 2-n-propilglutarat

As 4-hidroksivalproat Asam valproat CH₃CH-CH₂ CH-COOH CH₂CH₂CH₃ OH CH₂CH₂CH₂ CH-COOH CH₂CH₂CH₃ HO HOOC-CH₂CH₂ CH-COOH CH₂CH₂CH₃

(22)

Oksidasi Sistem C-N, C-O dan C-S

X = N, O atau S Senyawa antara tidak stabil R - XH

₊

C O Aldehid/Keton R X Ca H R X Ca O H

Oksidasi amin tersier alifatik dan amin alisiklik

R ₁ N Ca H R ₂ R ₁ N Ca O H R ₂ Karbinolamin tidak stabil

Amin tersier Amin sekunder Aldehid/Keton

+

C

O R ₁ NH

(23)

N CH₃ CH₂CH₂CH₂-N-CH₃ HCHO Imipramin _{Desmetilimipramin} (Desipramin) Bisdesmetilimipramin HCHO minor N CH₂CH₂CH₂-NH-CH₃ N CH₂CH₂CH₂-NH₂

Oksidasi amin sekunder dan amin primer

CH₂ CH-NHCH₃ CH₃

Metamfetamin Amfetamin _Fenilaseton

HCHO _NH3 CH₂ CH-NH₂ CH₃ CH₂ C CH₃ O

(24)

Amin sekunder Hidroksilamin Nitron R N H CH₃ R N OH CH₃ R N O -CH₂ +

N-Benzilamfetamin Metabolit hidroksilamin Metabolit nitron CH₂-CH-NHCH₂ CH₃ N-CH₂ R OH N=CH₂ R O -+

Amfetamin Senyawa antara karbinolamin Fenilaseton

Ca-hidroksilasi oksidasi NH3 H₂O NH₂OH + - -H₂O -H₂O CH₂ C NH₂ H CH₃ a CH₂ C NH₂ OH CH₃ CH₂ C CH₃ O CH₂ C CH₃ N OH CH₂ C CH₃ NH CH₂ C NH H CH₃ OH

(25)

Oksidasi amin aromatik dan

senyawa N-heterosiklik

N-oksidasi HCHO Ca -hidroksilasi

Karbinolamin

Amin tersier aromatik

N-Oksida

OH

N

CH

₃

H

Amin s ekunder

(26)

NH

₂

NHOH

_N=O

Amin primer aromatik

(Anilin)

Hidroksilamin

Nitrozo

Nitron Hidroksilamin primer + H₂O N-hidroksilasi N CH₂ H R

Amin s ekunder aromatik Hidroksilamin sekunder

N CH O -R N CH₂ OH R N H OH

+

O O

Trimetoprim

_1-N-Oksida

_3-N-Oksida

1 3 3 1 N N

R

NH

₂

H

₂

N

N N=N CH₃ H + N-Metil-4-aminobenzen Hidroksilamin Konjugat sulfat

Ion nitrenium

berinteraksi dengan ADN, ARN dan protein melalui ikatan kovalen - SO4= N N=N CH₃ OH N N=N CH₃ OSO₃ - N N=N CH₃ + N N=N CH₃

(28)

Oksidasi amida

N N O Cl CH₃ HCHO Diazepam

(pra-obat) Karbinolamid Desmetildiazepam_{(senyawa aktif)} N N O Cl CH₂OH N N O Cl H

(29)

Oksidasi sistem C-O

C

a

-hidroksilasi

R-OH +

Eter

Hemi asetal

(semi ketal)

Fenol

(alkohol)

Keton

(aldehid)

R O C

a

H

R'

R"

R O C

a

O

R'

R"

H

R' C R"

O

CH₃ O N OH H₃CO H H + HCHO

Kodein Morfin Formaldehid O N OH HO H H CH₃

(30)

Oksidasi sistem C-S

H

N

S

N

CH

₃

H

SH

N

HCHO

+

6-(Metiltio)-purin

_{6-Merkaptopurin}

H

H N

N

O

S

_O

Tiopental

Pentobarbital

N

O

_O

₂

OH

_{R - CHO}

R - COOH

NADH

+

NAD _NAD

+

NADH

Alkohol primer

Aldehida

Asam karboksilat

Reaksi Oksidasi Lain-lain

+

HCl

HBr

Halotan

Senyawa antara

karbinol

Trifluoroasetil

klorida

Asam trifluoro as etat

+ H₂O

F

₃

C C

Br

Cl

H

F

₃

C C

Br

Cl

O

H

F

₃

C C

Cl

O

F

₃

C C

OH

O

(32)

Fosgen

+ H₂O

H₂CO₃ + HCl

HCl

Kloroform

berinteraksi dengan gugus nukleofil jaringan melalui ikatan kovalen Cl C Cl H Cl Cl C Cl O Cl C Cl O Cl H O₂ N CH CH-NH C C Cl O H Cl OH CH₂OH - HCl Kloramfenikol

Turunan oksamil klorida

Turunan asam oksamat

mengikat jaringan nukleofil melalui ikatan kovalen

H₂O + R C C Cl O Cl O H R C C OH O O R C C Cl O O

(33)

Reaksi Reduksi

Reduksi Gugus Karbonil (Aldehida dan Keton)

Aldehida Keton Alkohol primer Alkohol sekunder R C = O H R C = O R R C H H OH R C R H OH

Cl

₃

C CH OH

OH

+ H₂O - H₂O

Kloral hidrat

Kloral

Trikloroetanol

Cl

₃

C C H

O

(34)

C H2O H C = O C H3 C H3 HO HO O H Kortison Tetrahidrokortisol Tetrahidrokortison Kortisol (Hidrokortison) C H₃ C H₃ C = O HO OH O CH₂OH C H₃ C H₃ C = O OH O CH₂OH O C H₃ C H₃ C = O OH CH₂OH O HO 17 C H₃ C H₃ O HO O 3 4 5 20 20 C H₃ C H₃ CH OH CH₂OH O HO OH

(35)

OCH₂ CH CH₂ NH C - H OH CH₃

CH₃

N-dealkilasi deaminasi_oksidatif

oksidasi reduksi

Propanolol N-Deisopropilpropanolol Senyawa antara aldehid

Asam naftoksilaktat Propanolol glikol OCH₂ CH CH₂ NH₂ OH OCH₂ CH CHO OH OCH₂ CH COOH OH OCH₂ CH CH₂OH OH O CH₂ O OH C O CH₃ H ₊

R(+)-Warfarin R,S-(+)-Alkohol R,R-(+)-Alkohol metabolit major metabolit minor

O CH₂ O OH C CH₃ HO H H O CH₂ O OH C CH₃ H OH H

(36)

Reduksi Gugus Nitro dan Azo

Ar N

O

Amin primer

Hidroksilamin

Nitrozo

Nitro

Ar N

O

-O

+

Ar NH OH

Ar NH

₂

Ar N = N Ar'

Ar NH = NH Ar'

Ar

NH

2

Ar'

NH

2

Amin primer

Hidrazo

Azo

+

H N N O₂ N O R Nitrazepam (R = H) Klonazepam (R = Cl) Metabolit 7-amino 7 7 N N H₂ N O R H

(37)

2. Disulfiram

CH

C SH

S

CH₃ CH₂COOH F S H H₃C O

Sulindak Metabolit sulindak sulfida CH₃ CH₂COOH F S H H₃C

(38)

Reaksi Hidrolitik

Asetosal COOH O C CH₃ O _COOH OH C CH₃ O HO Asam asetat As am salisilat +

H

₂

N

hidrolisis cepat

hidrolisis lambat

Asam p-aminobenzoat

H

₂

N

N

COOH

(39)

Reaksi Metabolisme Fasa II

Reaksi Konjugasi

Konjugasi Asam Glukuronat

Asam uridin-5'-difosfo- a-D-glukuronat -Glukuronida UDP-glukuronil transferase (obat) UDP _RXH a-D-Glukose-1-fosfat UTP PPi Uridin-5'-difosfo- a-D-glukose ( UDPG ) fosforilase 2 NAD+ 2 NADH UDPG dehidrogenase + 2 H+ O H O OH HO HO HOOC UDP 2 5 1 O H X OH HO HO HOOC R 2 5 1

(40)

Tipe-tipe senyawa yang dapat membentuk O, N, S dan

C-glukuronida

1. O-Glukuronida :

a. Senyawa hidroksil

1) Fenol , contoh : asetaminofen, morfin dan p-hidroksifenitoin.

2) Alkohol , contoh : kloramfenikol, trikloretanol dan propranolol.

3) Enol , contoh : 4-hidroksikumarin.

4) N-Hidroksilamin , contoh : N-hidroksidapson.

5) N-Hidroksilamid , contoh : N-hidroksi-2-asetilaminofluoren.

b. Senyawa karboksil

1) Asam aril alkil , contoh : naproksen, fenoprofen, asam fenilasetat

dan asam sinamat.

2) Alkil alifatik

, contoh : asam 2-etilheksanoat.

(41)

1.

2. N-Glukuronida :

a. Arilamin , contoh : 7-amino-5-nitroindazol.

b. Alkilamin , contoh : desipramin.

c. Amida , contoh : meprobamat.

d. Sulfonamida , contoh : sulfisoksazol dan sulfadimetoksin.

e. Amin tersier , contoh : siproheptadin dan tripelenamin.

3. S-Glukuronida :

Contoh : propiltiourasil, metimazol dan asam

dietiltio-karbamat.

4. C-Glukuronida :

(42)

NO₂ CH OH CHNH C CHCl₂ O CH₂OH O OH O

Asetaminofen _{Kloramfenikol} 4-Hidroksikumarin

NH OH C CH₃ O COOH CH CH₃ COOH H₃CO CH=CH-COOH As am benzoat Naproksen As am sinamat

CH2CH2CH2 NHCH3 N CH₃ NH O CH₃ H₃C N SO2 H2 N Desipramin _Meprobamat CH₃CH₂CH₂ C CH₃ CH₂O CH₂O C NH₂ O C O NH₂

(43)

Konjugasi Sulfat

Sulfotransferase R - XH P AP AT P sulfurilase Sulfat

Adenosin-5'-fosfos ulfat (APS) O Adenin OH OH O O P O O O S -O HO ++ Mg P P i AT P ++ Mg P P i AT P AT P fo sfokinase -O S O -O O O Adenin OH OH O O P O O O S -O O H₂O₃P -O S X O O R

(44)

NH

OH

C CH₃ O

+

Asetaminofen Konjugat O-glukuronida Konjugat O-sulfat NH O C CH₃ O C₆H₉O₆ NH O C CH₃ O SO₃ -(Dewasa >>) (Anak >>) CH₂OH C OH H OH CH₂ NHC(CH₃)₃

a-Metildopa Salbutamol Terbutalin

3 4 C NH₂ H₃C COOH CH₂ OH OH OH C H OH CH₂ NHC(CH₃)₃ HO

(45)

Konjugasi dengan Glisin atau Glutamin

CH₂ C OH O

AT P P Pi CoASH AMP

CoASH

Glisin atau glutamin N-asiltransferase Asam fenilasetat

Senyawa antara asil koenzim A

Konjugat glisin ( R = H )

Konjugat glutamin ( R = CH ₂CH₂CONH₂ ) CH₂ C AMP O CH₂ C SCoA O H₂ N C COOH R H CH₂ C NH O C COOH R H

(46)

R

C OH

O

As am benzoat ( R = H )

As am salisilat ( R = OH )

As am hipurat ( R = H )

Asam salisilurat ( R = OH )

R

C NHCH

₂

O

C OH

O

C H OCH₂CH₂ N(CH₃)₂

Difenhidramin Asam difenilmetoksiasetat Konjugat glutamin C

H

OCH₂COOH C H

OCH₂CONH C COOH CH₂CH₂CONH₂

(47)

Konjugasi dengan Glutation/Asam Merkapturat

HSCH₂ CH NH C CH₂CH₂ CH COOH C O NH₂ NHCH₂COOH O E + glutation S-transferase -glutamil AA asam amino (AA)

-glut amil tr anspeptidase

H2O glisin Sisteinil glisinase

Asetil CoA Co ASH N-aset ilase

Turunan sistein S-substitusi Turunan asam merkapturat Glutation Substrat elektrofilik Konjugat glutation SCH₂ CH NH C CH₂CH₂ CH COOH C O NH₂ NHCH₂COOH O E HSCH₂ CH NH₂ C OH O HSCH₂ CH NH C OH O C CH₃ O SCH₂ CH NH₂ C NHCH₂COOH O E

(48)

GSH GS - CH ₃

+

NO₂ OCH₃ S O P H₃CO

+

b

a

jalur a

jalur b

S-Metilglutation S-p-Nitrofenilglutation Metilparation NO₂ OCH₃ S O P -O NO₂ GS OCH₃ S OH P H₃CO GSH Adisi Michael

Sistem a,-tak jenuh Glutathione adduct

C C C O a _ C C C O -C C C O SG H C C C O -SG

(49)

C OCH₂COOH H₂C = C

O CH₂CH₃

GSH

Asam etakrinat Glutathione adduct

Turunan asam merkapturat a  C OCH₂COOH H₂C - C O CH₂CH₃ H GS a _ C OCH₂COOH H₂C - C O CH₂CH₃ H S HOOC-CH-CH₂ NH C CH₃ O NH OH C CH₃ O d+ GSH

Asetaminofen N-Asetilimidokuinon Turunan asam merkapturat O N O CH₃ C NH OH C CH₃ O S CH₂ CH-COOH NH C CH₃ O

(50)

Reaksi Asetilasi

Turunan obat yang mengalami N-asetilasi :

Amin aromatik, contoh : anilin, asam

para

-aminobenzoat, asam

para

-aminosalisilat, prokainamid dan dapson.

Sulfonamida,

contoh

:

sulfanilamid,

sulfametoksazol,

sulfisoksazol, sulfapiridin dan sulfametazin.

Hidrazin dan hidrazid, contoh : hidralazin, fenelzin dan

isoniazid.

(51)

NH₂ OH NH₂ CONHCH₂CH₂N(C₂H₅)₂ COOH N O CH3 Asam p-aminosalisilat Sulfametoksazol R : N N CH₃ CH₃ Sulfametazin N N N N N NHNH 2 CONHNH 2 CH2CH2NH2 H CH2CH2NH2 H3CO H3CO OCH3 SO2NH-R NH2 Isoniazid Prokainamid

(52)

N S SO₂ NH NH₂ Sulfatiazol Asetilsulfatiazol N S SO₂ NH NHCOCH₃ 4 1 4 N CONHNH C CH₃ O N COOH + Isoniazid Asetilhidrazin

mengikat jaringan hati (ikatan kovalen) nekrosis N CONHNH₂ H₃C C NHNH₂ O + H₃C C O H₃C C O , Mediator N-Oksidasi Sitokrom-P-450 N-Aset ilasi Hidrolisis

Asam isonikotinat N-Asetilisoniazid

(53)

Reaksi Metilasi

H

₂

N C CH

₂

CH

₂

-S-CH

₃

H

COOH

_{AT P} _{PP i}

+

O

CH

₂

OH

Adenin

COOH

H

CH

₂

CH

₂

-S-CH

₃

C

H

₂

N

metionin adenos il

transferase

R - XH

(substrat)

metil transferase

+

R - X - CH

₃

S-Adenosilmetionin

S-Adenosilhomosistein

(SAM)

Metionin

O

CH

₂

OH

Adenin

H

₂

N C CH

₂

CH

₂

- S

H

COOH

(54)

HO HO C CH₂ NH₂ R _H COMT Norepinefrin ( R = OH ) Dopamin ( R = H ) Normetanefrin ( R = OH ) 3-Metoksitiramin ( R = H ) H₃CO HO C CH₂ NH₂ R _H 3 N CH₃ N