BAB I PENDAHULUAN BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Gagal jantung adalah suatu keadaan patofisiologis dimana jantung gagal mempertahankan

BAB I

PENDAHULUAN

Sindrom klinis gagal jantung mengakibatkan penurunan kualitas hidup, intoleransi terhadap aktivitas, seringnya keluar masuk rumah sakit, dan peningkatan angka mortalitas. Semua itu adalah persoalan yang penting bagi pasien gagal jantung. Pengobatan yang ideal untuk gagal jantung harus dapat memberikan solusi untuk persoalan tersebut. Saat ini muncul disosiasi antara efek farmakologis jangka pendek dan jangka panjang. Misalnya, baik enoximone dan milrinone dapat memperbaiki gejala jangka pendek, namun mengakibatkan peningkatan angka mortalitas karena kemungkinan terjadinya aritmia. Akibat disosiasi ini dan dominasi pengobatan terkait angka survival, studi efek obat terhadap penurunan gejala, kualitas hidup, dan aktivitas sangat sedikit. Namun, perbaikan gejala, peningkatan kualitas hidup, dan kemampuan untuk beraktivitas menjadi prioritas yang lebih utama dibandingkan survival pada pasien gagal jantung terutama usia lanjut. ACE inhibitor merupakan contoh obat yang baik dalam mengkontribusi perbedaan

tersebut. ACE inhibitor terbukti meningkatkan angka survival dan juga meningkatkan kemampuan beraktivitas1_.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Gagal jantung

1. Definisi

Gagal jantung adalah suatu keadaan patofisiologis dimana jantung gagal mempertahankan sirkulasi adekuat untuk kebutuhan tubuh meskipun tekanan pengisian cukup. Gagal jantung merupakan suatu sindrom dimana disfungsi jantung berhubungan dengan penurunan toleransi latihan, insidensi aritmia yang tinggi, dan penurunan harapan hidup2_.

2. Etiologi

Gagal jantung paling sering disebabkan oleh gagal kontraktilitas miokard, seperti yang terjadi pada infark miokard, hipertensi lama, atau kardiomiopati. Namun, pada kondisi tertentu, bahkan miokard dengan kontraktilitas yang baik tidak dapat memenuhi kebutuhan darah sistemik ke seluruh tubuh untuk memenuhi kebutuhan metabolik tubuh. Kondisi ini disebabkan misalnya masalah mekanik seperti regurgitasi katub berat, dan lebih jarang, fistula arteriovena, defisiensi tiamin (beri-beri), dan anemia berat. Keadaan curah jantung yang tinggi ini sendiri dapat menyebabkan gagal jantung, tetapi bila tidak terlalu berat dapat mempresipitasi gagal jantung pada orang-orang dengan penyakit jantung dasar2_.

3. Patofisiologi

Bila terjadi gangguan kontraktilitas miokard primer atau beban hemodinamik berlebih diberikan kepada ventrikel normal, jantung akan mengadakan sejumlah mekanisme adaptasi untuk mempertahankan curah jantung dan tekanan darah2_.

a. Mekanisme Adaptif

Mekanisme adaptif meliputi hipertrofi miokard, neurohormonal, aktivasi sistem renin-angiotensin aldosteron, aktivasi sitem saraf simpatik, peptida natriuretik, anti diuretik hormon dan endotelin, dan mekanisme Frank-Starling2_.

Hipertrofi miokard meningkatkan massa elemen kontraktil dan memperbaiki kontraksi sistolik, namun juga meningkatkan kekakuan dinding ventrikel, menurunkan pengisian ventrikel dan fungsi diastolik2_.

Penurunan perfusi ginjal menyebabkan stimulasi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAA) yang menyebabkan peningkatan kadar renin, angiotensin II plasma, dan aldosteron. Angiotensin II merupakan vasokonstriktor kuat pada arteriol eferen (dan sistemik) ginjal, yang menstimulasi pelepasan norepinefrin (noradrenalin) dari ujung saraf simpatik, menghambat tonus vagal, dan membantu pelepasan aldosteron dari adrenal, menyebabkan retensi natrium dan air serta ekskresi kalium di ginjal. Gangguan fungsi hati pada gagal jantung dapat menurunkan metabolisme

aldosteron, sehingga meningkatkan kadar aldosteron lebih lanjut2_.

Aktivasi sistem saraf simpatik pada gagal jantung kronis melalui baroreseptor, menghasilkan peningkatan kontraktilitas miokard pada awalnya, namun kemudian pada aktivasi sistem RAA dan neurohormonal berikutnya menyebabkan peningkatan tonus vena (preload jantung) dan arteri (afterload jantung), meningkatkan norepinefrin plasma, retensi progresif garam dan air, dan edema. Stimulasi simpatik kronis menghasilkan regulasi-turun reseptor-ß jantung, menurunkan respons jantung terhadap stimulasi. Kejadian ini bersama dengan gangguan baroreseptor, kemudian akan menyebabkan peningkatan stimulasi simpatik lebih lanjut2_.

Peptida natriuretik memiliki berbagai efek pada jantung, ginjal, dan system saraf pusat. Peptida natriuretik atrial (atrial natriuretic peptide/ANP) dilepaskan dari atrium jantung sebagai respons terhadap peregangan, menyebabkan natriuresis dan dilatasi. Pada manusia, peptide natriuretik otak (brain natriuretic peptide/BNP) juga dilepaskan dari jantung, terutama dari ventrikel dan dengan kerja yang serupa dengan ANP. Peptida natriuretik bekerja sebagai antagonis fisiologis

terhadap efek angiotensin II pada tonus vaskular, sekresi aldosteron, dan reabsorbsi natrium ginjal2_.

Kadar hormon antidiuretik (vasopresin) juga meningkat, yang menyebabkan vasokonstriksi dan berperan dalam retensi air dan hiponatremia2_.

Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor poten yang disekresikan oleh sel endothelial vaskular yang membantu retensi natrium di ginjal2_.

Konstriksi vena sistemik dan retensi natrium serta air meningkatkan tekanan atrium dan tekanan serta volume akhir diastolik ventrikel, pemanjangan sarkomer, dan kontraksi myofibril diperkuat (mekanisme Frank-Starling) 2_.

Dengan interaksi kompleks dari faktor-faktor yang saling mempengaruhi ini, curah jantung pada keadaan istirahat merupakan indeks fungsi jantung yang relative tidak sensitif, karena mekanisme kompensasi ini bekerja untuk mempertahankan curah jantung ketika miokard gagal, namun tipa mekanisme kompensasi ini memiliki konsekuensinya. Misalnya, konstriksi yang diinduksi

katekolamin dan angiotensin akan meningkatkan resistensi vaskular sistemik dan cenderung mempertahankan tekanan darah namun meningkatkan kerja jantung dan konsumsi oksigen miokard2_.

b. Kelainan Non Jantung

Endotelium vaskular berperan penting dalam regulasi tonus vaskular, secara lokal melepaskan faktor konstriksi dan relaksasi. Peningkatan tonus vaskular perifer pada pasien dengan gagal jantung kronis disebabkan peningkatan aktivitas simpatik, aktivasi sitem RAA, dan gangguan pelepasan faktor relaksasi dari endothelium (endothelium derived relaxing factor/EDRF atau nitrat oksida). Beberapa efek tambahan dari latihan dan terapi obat tertentu (ACE inhibitor) mungkin disebabkan karena perbaikan fungsi endothelial2_.

c. Disfungsi Miokard Diastolik

Gangguan relaksasi miokard, karena peningkatan kekakuan dinding ventrikel dan penurunan komplians, menghasilkan gangguan pengisian diastolik ventrikel. Fibrosis iskemik miokard (penyakit jantung koroner) dan left ventrikel hypertrophy/LVH (hipertensi, kardiomiopati

hipertrofik) merupakan penyebab tersering, tetapi dapat juga disebabkan oleh infiltrasi miokard, misalnya amiloid. Disfungsi diastolik sering timbul bersama gagal sistolik namun juga bisa berdiri sendiri pada 20%-40% pasien gagal jantung2_.

d. Remodeling miokard, hibernasi, dan stunning

Setelah infark miokard luas, proses remodeling terjadi dengan hipertrofi regional dari segmen non infark serta penipisan dan dilatasi daerah yang infark. Akibat dari proses remodeling terjadi perubahan bentuk dan ukuran ventrikel kiri. Hal ini paling terlihat ketika arteri koroner yang terkait infark tetap teroklusi dan tidak mengalami rekanalisasi. Bahkan setelah reperfusi yang berhasil, pemulihan miokard dapat tertunda (stunning miokard). Hal ini berlawanan dengan hibernasi miokard, yang mendiskripsikan disfungsi miokard lebih persisten saat istirahat, sekunder karena penurunan perfusi miokard, bahkan bila miosit jantung tetap viabel dan kontraktilitas membaik dengan revaskularisasi. Miokard yang mengalami stunning atau hibernasi tetap responsif terhadap stimulasi inotropik2_.

4. Diagnosis Gagal Jantung

Diagnosis gagal jantung dapat ditegakkan berdasarkan kriteria Framingham. Tabel 1. Kriteria Framingham untuk diagnosis gagal jantug kongestif

Kriteria Mayor

Kriteria Minor

- Paroksismal nocturnal dispnea

- Distensi vena jugularis

- Ronkhi

- Kardiomegali

- Edem pulmo akut

- Gallop S3

- Tekanan vena sentral > 16 cm H2O

- Waktu sirkulasi ≥ 25 detik

- Refluks hepatojugular

- Edem pulmo, kongesti visceral, atau

kardiomegali pada otopsi

- Penurunan berat badan ≥ 4,5 kg dalam 5

hari setelah mendapat pengobatan untuk

gagal jantung kongestif

- Edema kaki bilateral

- Batuk malam hati

-

Dyspnea on ordinary exertion

- Hepatomegali

- Efusi pleura

- Penurunan kapasitas vital sepertiga dari

nilai normal

Diagnosis gagal jantung kongestif ditegakkan jika terdapat dua kriteria mayor atau satu kriteria mayor dan dua kriteria minor. Kriteria minor diterima jika tanda tersebut tidak terkait dengan kondisi medis lain3_.

Gagal jantung dapat mempengaruhi jantung kiri, jantung kanan, atau keduanya (biventrikel), namun dalam praktek jantung kiri sering terkena. Gagal jantung kanan terisolasi dapat terjadi karena embolisme paru mayor, hipertensi paru, atau stenosis pulmonal. Dengan adanya septum interventrikel, disfungsi salah satu ventrikel potensial dapat mempengaruhi fungsi yang lain. Pasien sering datang dengan campuran gejala dan tanda yang berkaitan dengan kedua ventrikel2_.

Tabel 2. Gambaran klinis gagal jantung kiri

Gejala

Tanda

- Penurunan kapasitas aktivitas

- Dispnea (mengi, orthopnea, PND)

- Batuk (hemoptisis)

- Letargi dan kelelahan

- Penurunan nafsu makan dan berat badan

- Kulit lembab

- Tekanan darah (tinggi, rendah atau

normal)

- Denyut nadi (volume normal atau

rendah) (alternans/takikardia/aritmia)

- Pergeseran apeks

- Regurgitasi mitral fungsional

- Krepitasi paru

- (± efusi pleura)

Tabel 3. Gambaran klinis gagal jantung kanan

Gejala

Tanda

- Pembengkakan pergelangan kaki

- Dispnea (namun bukan orthopnea atau

PND)

- Penurunan kapasitas aktivitas

- Nyeri dada

- Denyut nadi (aritmia takikardia)

- Peningkatan JVP

- Edema

- Hepatomegali dan ascites

- Gerakan bergelombang parasternal

- S3 atau S4 RV

Penurunan curah jantung dan penurunan perfusi organ seperti otak, ginjal, dan otot skelet, baik disebabkan oleh gagal jantung kiri atau gagal jantung kanan berat, menyebabkan gejala umum seperti kebingungan mental, rasa lelah dan cepat capek, serta penurunan toleransi aktivitas. The New York Heart Association (NYHA) telah mengklasifikasikan batasan fungsional2_.

Tabel 4. Klasifikasi fungsional gagal jantung (NYHA)

Klasifikasi Fungsional Gagal Jantung

(NYHA)

Kelas I

Kelas II

Kelas III

Kelas IV

Tidak ada batasan aktivitas fisik

Sedikit batasan pada aktivitas (rasa lelah, dispnea)

Batasan aktivitas bermakna (nyaman saat istirahat namun sedikit

aktivitas menyebabkan gejala)

Gejala saat istirahat

Gambar 1. Algoritma diagnosis untuk pasien dengan kecurigaancongestive heart failure (CHF) 4 B. Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitors

Pada tahun 1956 Skeggs menemukan suatu enzim yang dapat mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II yang dikenal dengan narna angiotensin-coverting enzyme (ACE). Selanjutnya oleh Cushman dan Ondetti ditemukan obat yang dapat menghambat aktifitas ACEyaitu angiotensin-converting enzymeinhibitor (ACE-I) yang pada awalnya digunakan untuk pengobatan hipertensi. Selain digunakan untuk pengobatan hipertensi, ACE-I juga berperan dalam pengobatan gagal jantung, dan mempunyai efek lain yang penting yaitu dapat mencegah terjadinya proses

aterosklerosis. Pemaharnan mengenai manfaat ACE-I untuk pengobatan hipertensi, gagal jantung dan proteksi terhadap terjadinya disfungsi endotel didasarkan pada pengetahuan tentang sistem renin-angiotensin aldosteron (RAA).Renin dihasilkan oleh ginjal sebagai respon terhadap adanya katekolamin, penurunan kadar natrium plasma, dan penurunan aliran darah ginjal. Renin

selanjutnya mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I, yang merupakan dekapeptida yang tidak aktif. Angiotensin I diubah menjadi angiotensin II oleh ACE. Angiotensin mempunyai banyak efek yang berperan terhadap terjadinya hipertensi, gagal jantung dan proses aterosklerosis. Angiotensin II berefek vasokonstruktor kuat, meningkatkan aktifitas sistem saraf simpatis, merangsang produksi aldosteron, sebagai faktor pertumbuhan (growth factor), meningkatkan agregasi trombosit dan adhesi monosit, merangsang terbentuknya plasminogen activator inhibitor (PAI), memacu terbentuknya endotelin dan meningkatkan produksi radikal bebas. Di samping berperan pada sistem RAA, ACE-Ijuga berpengaruh pada sistem kinin-kalikkrein. Angiotensin

converting enzyme yang identik dengan kininase II menyebabkan penginaktifan bradikinin, sehingga pernberian ACE-I dengan sendirinya akan menyebabkan peningkatan kadar bradikinin. Selain berefek vasodilator langsung, bradikinin juga menyebabkan rangsangan produksi dan pelepasan nitric oxide(NO/endothelium-derived relaxing factor (EDRF),prostasiklin,

dan endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) dari endotelium vaskular5_.

ACE inhibitor dapat dibagi menjadi tiga golongan berdasarkan struktur molekul-nya, yaitu

golongan sulfhydryl-containing agent, dicarboxylate-containing agent, dan phosphonate containing agent3_.

Tabel 5. Obat-obatan Golongan ACE Inhibitor

sulfhydryl-containing

agent

dicarboxylate-containing agent

Phosphon

ate-containin

g agent



Captopril(Capo

ten)



Zofenopril



Enalapril (Vasotec/Renitec)



Ramipril (Altace/Tritace/Ramace/Ramiwi)



Quinapril (Accupril)

o

Perindopril (Coversyl/Aceon)

o

Lisinopril(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/

Zestril)



Benazepril (Lotensin)



Fosinopril (Monopril)

BAB III PEMBAHASAN A. Cardiac Remodeling

Remodeling ventrikel kiri merujuk kepada perubahan massa, ukuran ruangan, dan geometris yang diakibatkan oleh, injury miokard, overload tekanan atau volume. Perubahan ultrastruktural pada ventrikel yang mengalami remodeling merupakan akibat langsung dari hipertrofi miosit, proliferasi fibroblast, dan penumpukan abnormal dari matriks ekstraseluler. Beberapa data klinis dan

eksperimental menunjukkan bahwa renin-angiotensin system (RAS) berperan dalam proses seluler ini6_.

RAS terdiri dari kompartemen jaringan lokal dan yang bersirkulasi, aktivasinya menyebabkan pembentukan angiotensin II, mediator hormonal primer dari RAS. Pada RAS yang bersirkulasi,

penurunan perfusi ginjal menyebabkan pelepasan renin dari apparatus jukstaglomerular. Angiotensinogen yang dilepaskan oleh hati dipecah oleh renin menjadi dekapeptida-nya, angiotensin I. Angiotensin I kemudian dipecah menjadi oktapeptida-nya, angiotensin II,

olehangiotensin converting enzyme (ACE) yang terdapat pada anyaman endothelial. Angiotensin II kemudian mengaktivasi reseptornya sehingga terjadi vasokonstriksi, retensi cairan, dan aktivasi simpatik. Efek kardiovaskuler dari angiotensin II dimediasi oleh reseptor angiotensin II tipe I (AT 1). Aktivasi reseptor AT 1 juga berpengaruh pada cell growth promoting effect dari angiotensin II. Reseptor angiotensin II lainnya yang diketahui adalah reseptor AT 2 dan AT 4. AT 4 ditemukan dalam sel endothelial dan mungkin memicu pelepasan substansi prokoagulan seperti plasminogen activator inhibitor-I6_.

B.Mekanisme Aksi ACE Inhibitor

Beberapa bukti menunjukkan bahwa ACE jaringan berkontribusi signifikan pada respon seluler remodeling ventrikel, dan inhibisi padaACE jaringan penting kaitannya dengan efek anti remodeling ACE inhibitor. Pada tikus, aktivitas ACE jaringan miokard dan level ACE mRNApost miokard infark meningkat dua kali lipat. Karena ACE inhibitormemiliki kemampuan yang beragam dalam menghambat ACE lokal dan jaringan, beberapa agen mungkin tidak secara adekuat menekan peningkatan lokal dari angiotensin II, sehingga mengurangi kemampuannya sebagai anti remodeling. Salah satu studi melaporkan bahwa prevensi dari hipertrofi ventrikel kiri pada tikus dengan volume overload tergantung dari inhibisi ACE lokal (miokard). Pada tikus dengan miokard infark, ditemukan bahwa inhibisi poten dari aktivitasACE jaringan terkait peningkatan survival dan reduksi massa ventrikel kiri dan ekspresi gen ANP ventrikel yang lebih besar. Studi ini menunjukkan bahwa derajat dari inhibisi ACE jaringan penting untuk

prevensi remodeling pada beberapa hewan percobaan6_.

ACE inhibitor merupakan obat pertama yang secara konsisten dan substansial sukses berperan dalam terapi gagal jantung kronik. ACE inhibitor berperan dalam pengobatan gagal jantung melalui mekanisme pencegahan remodeling yang dimediasi oleh angiotensin II3_.

ACE: cardiac myocytes, fibroblasts, sel otot polos vaskular, jaringan endothelial

Chymase: sel mast, sel interstitial lainnya

Gambar 2. Jalur pembentukan angiotensin II. ACE = angiotensin-converting enzyme; Ang-1 = angiotensin I; AT 1 R = angiotensin II type receptor; NE = norepinephrine3_.

Gambar 2 menunjukkan jalur pembentukan angiotensin II, yang terjadi secara sistemik maupun lokal pada jaringan vaskular dan jantung. Pembentukan angiotensin II terjadi melalui dua jalur yaitu denganconverting enzyme yang banyak terdapat pada endotel dan dengan

protease chymase yang banyak terdapat di sel interstitial3_.

Menurut studi dari ELITE – II (Evaluation of Losartan in the Eldery Study II) jalur ACE merupakan jalur yang lebih dominan dalam pembentukan angiotensin II pada jantung manusia. Pada

penggunaan ACE inhibitor, peningkatan level bradikinin perlu diperhatikan. Studi pada gagal jantung menunjukkan bahwa gen ACE, ekspresi protein ACE, dan aktivitas enzim ACE meningkat, namun ekspresi gen chymase tidak meningkat. Ventrikel pada jantung yang gagal akan

mengambil renin sistemik yang meningkat dalam jumlah yang lebih banyak daripada ventrikel yang sehat. Jantung yang gagal juga menunjukkan level protein angiotensinogen yang lebih rendah, sesuai dengan penurunan substrat. Akhirnya, pada gagal jantung, reseptor angiotensin II tipe 1 (AT 1) secara selektif mengalami downregulation pada level protein dan mRNA, mungkin karena paparan terhadap peningkatan angiotensin II. Hal ini mengindikasikan bahwa local myocardial renin-angiotensin system (RAS) pada gagal jantung terinduksi, sehingga terjadi aktivasi sistemik. Induksi ini tidak terjadi pada sistem chymase. Peningkatan level angiotensin II memiliki beberapa efek pada system kardiovaskular, meliputi hipertrofi cardiac myocyte,

apoptosis myocyte, fasilitasi pelepasan norepinefrin presinaps, dan efek mitogenik pada fibroblast. Kebanyakan dari efek biologis angiotensin II ini berkontribusi pada terjadinya hipertrofi

dan remodeling3_.

ACE inhibitor dipertimbangkan sebagai terapi mandatory pada gagal jantung dan disfungsi sistolik ventrikel kiri asimptomatik. Menurut studitrial pada gagal jantung dan post mikard infark, dosis yang dipakai harus dosis rata-rata untuk menurunkan angka kematian. Satu-satunya efek samping yang menetap pada penggunaan ACE inhibitoradalah sedikit peningkatan terjadinya batuk ( 5% lebih tinggi daripada plasebo), pada pasien semacam ini dapat diganti dengan angiotensin II AT 1 receptor blocker3_.

Tabel 6. Target dosis ACE inhibitor

Drug

Starting Dose

Target Maintenance Dose

Benazapril

2.5mg

daily

20mg

daily

Captopril 6.25mg

twice daily

50mg

three times daily

Cilazapril

0.5mg

daily

1-2.5mg

daily

Enalapril

2.5mg

daily

10-20mg

twice daily

Lisinopril

2.5mg

daily

20-40mg

daily

Quinapril

2.5mg

daily

20-40mg

daily

Ramipril

1.25mg

daily

5-10mg

daily

Trandolapril

0.4mg

daily

4mg

daily

B. Kontribusi Bradikinin Terhadap Efek Anti Growth ACE Inhibitor

ACE juga berperan sebagai suatu kininase dan berkontribusi secara signifikan terhadap degradasi bradikinin pada level jaringan ataupun lokal. Sehingga, inhibisi ACE meningkatkan level bradikinin endogen lokal. Beberapa studi menunjukkan bahwa bradikinin berkontribusi pada efek anti remodeling ACE inhibitor. Pada tikus dengan tekanan overload yang diberi antagonis reseptor bradikinin tipe 2 (B2 kinin), HOE140, menunjukkan hilangnya efek ACE inhibitor dalam

mengurangi hipertrofi miokard. Pada tikus dengan miokard infark yang diberi ACE inhibitor dan antagonis B2 kinin terjadi penghentian penurunan fibrosis interstitial dibandingkan tikus yang diberi ACE inhibitor saja. Studi percobaan ini menunjukkan bahwa penurunan bradikinin lokal memediasi efek anti growthACE inhibitor pada level miosit dan fibroblast pada ventrikel yang mengalami remodeling6_.

About these ads

This entry was posted on June 25, 2009 at 5:25 pm and is filed underkesehatan . You can follow any responses to this entry through the RSS 2.0 feed. You can leave a response, or trackback from your own site.

Leave a Reply

Blog at WordPress.com. The Black-LetterHead Theme. Follow