SINTESIS OBAT SENYAWA ALIFATIS

SINTESIS OBAT

Pendahuluan

• Sintesis merupakan reaksi kimia untuk membentuk molekul senyawa, dalam

kefarmasian, fokusnya pada senyawa obat, seperti yang kita ketahui ada banyak senyawa kimia, tetapi tidak semuanya adalah obat, ada kriteria tertentu untuk menjadi obat.

• Obat merupakan senyawa kimia yang memenuhi persyaratan, yaitu mempunyai aktivitas

farmakologi, toksisitas rendah, dan stabil dalam penyimpanan. Kebanyakan obat adalah senyawa organik, jadi fokus mata kuliah di sini adalah

Beberapa Istilah Retrosintesis

– Molekul Target (MT) – Molekul yang akan dibuat

– Diskoneksi – operasi analitik pemutusan ikatan, kebalikan reaksi kimia, untuk menghasilkan dua sinton

– Sinton – suatu an imaginary idealised fragment, usually an ion, corresponding to nucleophilic or electrophilic species

– Synthetic Equivalent – a real reagent that is equivalent to a certain synthon

– Functional Group Interconversion (FGI) – the operation of replacing one functional group with another

CR

₃

R

₃

C

+

-R

₃

C

CR

₃

• So what so we actually do when we carry out retrosynthetic analysis? Our aim is to design a synthetic route by taking one or more backwards, or retrosynthetic steps. First we must define some terms. The Target Molecule is the molecule that we are trying to prepare, and this is what we start from when carrying out retrosynthetic analysis. A disconnection is an analytical operation of breaking a bond. The bond that is being broken is shown by putting a wavy line though it. This is the reverse of a chemical reaction, and is indicated by a retrosynthesis arrow, as shown. A

disconnection will normally generate 2 synthons. A synthon is an imaginary idealised fragment, usually an ion, that corresponds to a nucleophilic or

electrophilic species. It is important to note that these are not themselves real species, but they have synthetic equivalents, which are real reagents that

correspond to synthons. The synthetic equivalents are the molecules that are actually used within a synthesis, whereas the synthons are just used for the retrosynthetic analysis. A Functional Group Interversion, or FGI, as we’ve previously discussed, is the process of replacing one functional group with another. This may be necessary within a synthesis to allow certain steps to be carried out, or to achieve the correct product.

• So what so we actually do when we carry out retrosynthetic analysis? Our aim is to design a

synthetic route by taking one or more backwards, or retrosynthetic steps. First we must define

some terms. The Target Molecule is the molecule that we are trying to prepare, and this is what we start from when carrying out retrosynthetic

analysis. A disconnection is an analytical

operation of breaking a bond. The bond that is being broken is shown by putting a wavy line though it.

• This is the reverse of a chemical reaction, and is indicated by a retrosynthesis arrow, as shown. A disconnection will normally generate 2 synthons. A

synthon is an imaginary idealised fragment, usually an ion, that corresponds to a nucleophilic or electrophilic species. It is important to note that these are not

themselves real species, but they have synthetic

equivalents, which are real reagents that correspond to synthons.

• The synthetic equivalents are the molecules that are actually used within a synthesis, whereas the synthons are just used for the retrosynthetic analysis.

• A Functional Group Interversion, or FGI, as we’ve previously discussed, is the process of replacing one functional group with another. This may be necessary

• Ahli sintesis harus dapat mensintesis obat sesuai dengan target struktur kimia yang diminta, yaitu

molekul targetnya. Yang meminta adlaah yang telah mendesain dan melakukan studi farmakokimia.

• Material pemula yang diperlukan apa saja, sintesisnya bagaimana (menggunakan metode apa), dan reagen lain apa saja, serta kondisinya bagaimana itu yang dilakukan oleh ahli sintesis.

• _{Terkait dengan material pemula, bagaimana cara} mendapatkannya dapat menggunakan beberapa metode, salah satunya adalah dengan pendekatan diskoneksi atau sinton.

• Diskoneksi adlaah pemotongan-pemotongan ikatan kimia molekul target secara berseri sehingga diperoleh material

pemula yang mungkin. Diskoneksi disebut juga sintesis mundur atau retro-sintetik. Berikut adalah tanda dari diskoneksi.

•

• Dalam diskoneksi ada yang disebut dengan sinton dan reagen. Sinton adalah fragmen idealis, biasanya berupa kation/anion yang dihasilkan dari diskoneksi. Sinton bisa merupakan senywa antara yang sesuai dengan reaksi. Selain itu, sinton pada

dasarnya tidak ada di pasaran sehingga harus membentuk

reagen yang mana terdapat di pasaran sehingga berikutnya kita bisa mensintesis senyawa dari reagen yang bisa dibeli di

pasaran.

O Ph Ph FGI

Retrosintesis

O Ph Ph + FGI

Interkonversi Gugus Fungsi

ditunjukkan oleh: Diskoneksi ditunjukkan oleh: OH Ph Ph Molekul Target Ph Br CH₃ O Ph Tanda diskoneksi menunjukkan ikatan yang

• Let’s look at an example of how we would write out a

retrosynthesis. We will use this target molecule. If you have not come across the Ph notation before, that represents a phenyl ring. Starting with this target molecule, we can carry out an FGI, in the case to go back to a ketone from an alcohol. This backwards step corresponds to a reduction reaction as the forward step. The FGI is represented by an retrosynthesis arrow, with FGI over the top. This shows that a retrosynthetic step is being taken, but an FGI is taking place, rather that a bond being broken. Our next step is to break a carbon-carbon bond. For this molecule, there are a number of

bonds we could break and this decision is often an important one, and we will discuss how you choose between bonds later, but for now it is not important, so let us chose the one shown here by the wavy line. Disconnecting at this bond gives the 2 fragments shown.

• A disconnection step is represented by the retrosynthesis arrow. We then assign a positive charge to one fragment and a negative charge to the other. This gives our synthons. We will discuss how you decide which charge to assign to which fragment later and it is another important

consideration. We must then identify real reagents that are our synthetic equivalents to the synthons. In this case, we need a bromide and a ketone. The ketone can be

deprotonated by a base at the alpha position to generate an enolate, which gives us our synthon. These synthons and their reactions will again be covered in much more detail later in the course.

• This is the way you should always write out a

retrosynthesis, starting from the target molecule, carrying out as many retrosynthetic steps, either disconnections or FGIs, as required to get back to reasonable starting

Tahapan perancangan sintesis organik

terdiri dari analisis dan sintesis.

• Pada tahap analisis, dilakukan pengenalan gugus fungsional yang ada pada molekul target terkait dengan keelektronegatifannya, pengaruh pada sintesis, dan penentuan diskoneksi (dilakukan secara langsung atau harus diubah dulu melalui interkonversi gugus funsional (IGF).

• Diskoneksi dilakukan sedemikian rupa sehingga dapat direaksikan kembali sesuai degan metode reaksi-reaksi kimia organik yang dipercaya

•

_{Dalam mengenal adanya gugus fungsi, perlu}

untuk mempertimbangkan diskoneksinya,

karena beberapa gugus fungsi dapat

mempengaruhi diskoneksi.

•

_{Bisa jadi interkonversi gugus fungsional}

• Gugus fungsi seperti amina, alkohol (hidroksil), karbonil (aldehid, keton), karboksilat, halida,

nitro, sulfonil, alkil, dan aril dapat mempengaruhi diskoneksi.

• Selain itu, turunan gugus fungsi seperti amida, imina, eter, dan ester juga mempengaruhi. Oleh karena itu perlu dilakukan tahap interkonversi

gugus fungsi agar diperoleh material pemula yang diinginkan.

Contoh interkonversi gugus fungsional:

•

• Pada molekul target ,perlu dilakukan interkonversi, karena jika tidak maka tidak dapat kembali membentuk seperti molekul target. Pada salah satu tahapannya ada proses yang disebut 1,1-dix, itu

merupakan suatu mekanisme reaksi yang tidak nyata, yang

Reaksi nukleofilik-elektrofilik

•

_{Reaksi nukleofilik-elektrofilik merupakan}

reaksi yang melibatkan nukleofil dan elektrofil

atau yang bermutan negatif dan positif seperti

yang sudah dijelaskan sebelumnya. Terdapat

suatu contoh reaksi yang merupakan aplikasi

dari teori ini yaitu Friedel Craft (CF), yaitu

suatu reaksi yang dilakukan dengan

menambahkan rantai alkil/heteroalkil

terhadap aklil atau fenil. Berikut adalah

mekanisme reaksinya.

• Reaksi Grignard yang perlu dipahami. Pada reaksi di bawah ini, diperlukan adanya atom Mg, agar metil atau alkil yang akan dimasukkan bermuatan negatif sehingga menjadi bersifat nukleofilik.

Tanpa adanya atom Mg, alkil akan lebih bersifat elektrofil sehingga tidak dapat masuk. Pada

umumnya, reaksi grignard merupakan reaksi yang bertujuan untuk mengubah ester menjadi keton, lalu mengubah keton menjadi alkohol tersier.

Elektrofil Karbon

R+ R O + R H O R H OH + R R OH + _{R R} O R OH + _R O R O + R O O H O + CO2 Sinton Sintetik Ekivalen Sinton Sintetik Ekivalen R O LG LG = OR or Halogen RX X = Br, I Nuc

Reaksi esterifikasi

• Reaksi esterifikasi merupakan reaksi

pembentukan ester dengan reaksi langsung antara suatu asam karboksilat dengan suatu alkohol. Suatu reaksi pemadatan untuk

membentuk suatu ester disebut esterifikasi.

Esterifikasi dapat dikatalis oleh kehadiran ion H+. Asam sulfat sering digunakan sebagai suatu

katalisator untuk reaksi ini. Nama ester berasal dari Essig-Äther Jerman, sebuah nama kuno

untuk menyebut etil asam cuka ester (asam cuka etil).

• Etil asetat adalah pelarut polar menengah yang volatil (mudah menguap), tidak beracun, dan

tidak higroskopis. Etil asetat dapat melarutkan air hingga 3% dan larut dalam air hingga

kelarutannya 8% pada suhu kamar. Kelarutannya meningkat pada suhu yang lebih tinggi. Namun, senyawa ini tidak stabil dalam air yang

mengandung asam dan basa.

• Etil asetat, yang juga dikenal dengan nama acetic ether, adalah pelarut yang banyak digunakan

pada industri cat, thinner, tinta, plastic, farmasi, dan industri kimia organik.

Pembuatan etil asetat

1. Pemanasan asam asetat, etanol dan asam

sulfat

2. Klorida asam dengan alkohol atau anhidrida

3. Refluks garam perak asam asetat dg alkil

halida dalam larutan etanol

4. Asam asetat dgn larutan diazometan

(CH2NH2)

Reaksi etil asetat

•

_{Dalam basa , terjadi saponifikasi}

•

_{Dalam asam terjadi hidrolisis}

Asetaldehide

•

_{Asetaldehid merupakan senyawa aldehid}

•

Aldehid merupakan salah satu dari sekian

banyak contoh kelompok senyawa yang

mengandung gugus karbonil.

•

Aldehid itu sendiri merupakan salah satu

senyawa yang mengandung gugus karbonil

(-CO-) dimana satu tangan mengikat gugus alkil

dan tangan lain mengikat atom hidrogen.

•

_{Aldehid dinamakan sesuai dengan nama}

asamnya dg jumlah atom yg sama

•

Keton merupakan isomer dr aldehid

•

_{Keton diberi nama menurut gugus alkilnya dg}

menambah “keton” atau akhiran “on”

Cara pembuatan

•

_{Oksidasi alkohol dapat menghasilkan baik}

aldehida atau keton. Etanol dapat dioksidasi di

laboratorium melalui proses pemanasan yang

dikombinasikan dengan penambahan zat

pengoksidasi seperti ion dikromat, yang

mengkatalisis reaksi dalam larutan asam.

Reaksi menghasilkan etanal aldehida

•

_{Oksidasi alkohol primer}

•

_{Hidroformilasi alkena}

•

Oksidasi alkohol dengan kalium bi chromat yg

dipanaskan

Sifat sifat

1. Aldehid dapat dioksidasi dg oksidator lemah,

misal perak atau cupri oksida menjadi

2. Aldehid beraksi dengan benzaldehid

membentuk sinamaldehid

Reaksi dengan asam sianida dan hidroksilamin

3

Reaksi dengan fenilhidrazin

• Ketika alkohol yang akan teroksidasi adalah alkohol

sekunder, produk oksidasi adalah keton bukannya aldehida. Oksidasi alkohol sekunder sederhana, 2-propanol,

menghasilkan propanon. •

• Alkohol tersier tidak dapat dioksidasi dengan cara ini karena karbon dimana gugus hidroksil terpasang tidak memiliki

atom hidrogen lain yang melekat padanya.

• Ketika alkohol primer dioksidasi menjadi aldehida, reaksi sulit untuk berhenti karena aldehida mudah teroksidasi

lebih lanjut menjadi asam karboksilat yang sesuai. Oksidasi etanal menghasilkan asam etanoat (asetat).

•

_K

₂

_Cr

₂

_O

₇

_+H2SO4

K2SO4+Cr2(SO4)3+4H2O+3O

•

O

Iodoform

• Mengenal reaksi halogenasi karbonil

• Halogenasi alfa merupakan dasar suatu uji kimia, yang disebut uji iodoform, untuk di metil keton. Gugus metil dari dimetil keton di iodinasi bertahap sampai

terbentuk iodoform (CHI₃) padat berwarna kuning. Brom dan klor juga bereaksi dengan metil keton

menghasilkan bromoform dan kloroform. Istilah

umum untuk menyebut CHX₃ ialah haloform, maka reaksi ini sering disebut reaksi haloform.

• Hidrogen pada kedudukan alfa bersifat asam dan hasil penggunaannya menghasilkan anion enolat.

Asam Semut

•

Asam karboksilat

yang paling sederhana asam

metanoat atau asam format.

•

_{Secara industri asam metanoat dibuat dengan}

mereaksikan CO dan NaOH dengan reaksi

seperti berikut:

ASAM KARBOKSILAT

ASAM ASETAT = CH₃-COOH

• Sifat : cair, TL 17oC, TD 118oC, larut dalam H₂O dengan sempurna

• Penggunaan : sintesis anhidrat asam asetat, ester, garam, zat warna, zat wangi, bahan farmasi, plastik, serat buatan, selulosa dan sebagai penambah makanan.

PEMBUATAN ASAM KARBOKSILAT

• Oksidasi alkohol primer

• Carbonasi Reagen Grignard

REAKSI SUBSTITUSI

• Reaksi substitusi adalah reaksi penggantian atom atau gugus atom oleh atom atau gugus atom lain. Jadi

dalam reaksi substutisu suatu atom atau gugus atom yang terdapat dalam rantai utama akan meninggalkan rantai utama tersebut dan tempatnya yang kosong

akan diganti oleh atom atau gugus atom yang lain. Berdasarkan pereaksi yang yang dipergunakan, reaksi substitusi dapat dibedakan menjadi (a) reaksi substitusi radikal bebas; (b) reaksi substitusi nukleofilik; dan (c) reaksi substitusi elektrofilik.

• Reaksi substitusi adalah reaksi penggantian

atom senyawa hidrokarbon oleh atom senyawa lain. Reaksi substitusi pada umumnya terjadi pada senyawa jenuh (alkana). Alkana dapat mengalami reaksi substitusi dengan halogen. Reaksi substitusi juga dapat diartikan

sebagai reaksi dimana berlangsung penggantian ikatan kovalen pada suatu atom karbon.

Reagensia pengganti dan gugus lepas yang

meninggalkan substrat dapat berupa nukleofil

1. Reaksi Substitusi Radikal Bebas

• Reaksi substitusi radikal bebas terjadi apabila

gugus yang mengganti adalah radikal bebas. Pereaksi radikal bebas adalah atom atau gugus atom yang mengandung sebuah elektron yang tidak berpasangan. Pereaksi radikal bebas umumnya digunakan pada reaksi yang menyebabkan pemutusan homolitik dari substrat. • Reaksi ini dimulai dengan pembentukan radikal

bebas yang reaktif. Radikal tersebut bereaksi dengan molekul lain membentuk radikal bebas baru yang meneruskan reaksi berikutnya. Contoh reaksi substitusi

2. Reaksi substitusi elektrofilik

• _{Reaksi substitusi elektrofilik merupakan}

reaksi pergantian elektrofil. Elektrofil merupakan kebalikan dari nukleofil. Elektrofil merupakan spesi yang tertarik pada muatan negatif. Jadi elektrofil

merupakan suatu asam Lewis. Pada umumnya reaksi substitusi elektrofilik yang disubstitusi adalah H+ atau asam Lewis. Reaksi SE dapat terjadi pada senyawa

benzena atau benzena tersubstitusi. Contoh reaksi SE benzena, meliputi: nitrasi, sulfonasi, halogenasi,

alkilasi, asilasi, reaksi substitusi elektrofilik substituen EDG benzena monosubstitusi, reaksi substitusi

3. Reaksi Substitusi Nukleofilik

Reaksi substitusi nukleofilik terjadi apabila gugus yang mengganti merupakan pereaksi nukleofil. Contoh reaksi substitusi nukleofilik adalah reaksi antara etanol dengan asam bromida menghasilkan etil-bromida.

• • •

•

Reaksi Substitusi Nukleofilik Suatu nukleofil

(Z:) menyerang alkil halida pada atom karbon

hibrida-sp3 yang mengikathalogen (X),

menyebabkan terusirnya halogen oleh

nukleofil.

•

Halogen yang terusir disebut gugus pergi.

Nukleofil harus mengandung pasangan

elektron bebas yang digunakan untuk

membentuk ikatan baru dengan karbon.

•

_{Ada dua persamaan umum yang dapat}

•

_{2. Mekanisme Reaksi Substitusi Nukleofilik}

Pada dasarnya terdapat dua mekanisme reaksi

substitusi nukleofilik. Mereka dilambangkan

dengan SN2 adan SN1. Bagian SN

menunjukkan substitusi nukleofilik, sedangkan

arti 1 dan 2 akan dijelaskan kemudian. A.

Reaksi SN2 Mekanisme SN2 adalah proses

satu tahap yang dapat digambarkan sebagai

• Nukleofil menyerang dari belakang ikatan C-X. Pada keadaan transisi, nukleofil dan gugus pergi berasosiasi dengan karbon di mana substitusi akan terjadi. Pada saat gugus pergi terlepas

dengan membawa pasangan elektron, nukleofil memberikan pasangan elektronnya untuk

dijadikan pasangan elektron dengan karbon. Notasi 2 menyatakan bahwa reaksi adalah

bimolekuler, yaitu nukleofil dan substrat terlibat dalam langkah penentu kecepatan reaksi dalam mekanisme reaksi.

• Adapun ciri reaksi SN2 adalah:

• 1. Karena nukleofil dan substrat terlibat dalam langkah penentu kecepatan reaksi, maka kecepatan reaksi tergantung pada konsentrasi kedua spesies tersebut.

• 2. Reaksi terjadi dengan pembalikan (inversi) konfigurasi. Misalnya jika kita

mereaksikan (R)-2-bromobutana dengan natrium hidroksida, akan diperoleh (S)-2-butanol.Ion hidroksida menyerang dari belakang ikatan C-Br. Pada saat substitusi terjadi, ketiga gugus yang terikat pada karbon sp3 kiral itu seolah-olah terdorong oleh suatu bidang datar sehingga membalik. Karena dalam molekul ini OH

mempunyai perioritas yang sama dengan Br, tentu hasilnya adalah (S)-2-butanol. Jadi reaksi SN2 memberikan hasil inversi.

• 3. Jika substrat R-L bereaksi melalui mekanisme SN2, reaksi terjadi lebih cepat apabila R merupakan gugus metil atau primer, dan lambat jika R adalah gugus tersier. Gugus R sekunder mempunyai kecepatan pertengahan. Alasan untuk

urutan ini adalah adanya efek rintangan sterik. Rintangan sterik gugus R meningkat dari metil < primer < sekunder < tersier. Jadi kecenderungan reaksi SN2 terjadi pada alkil halida adalah: metil > primer > sekunder >> tersier.

Gugus pergi terlepas dengan membawa pasangan elektron, dan terbentuklah ion karbonium. Pada tahap kedua (tahap cepat), ion karbonium bergabung dengan nukleofil membentuk produk

• Pada mekanisme SN1, substitusi terjadi dalam dua tahap. Notasi 1 digunakan sebab pada tahap lambat hanya satu dari dua pereaksi yang terlibat, yaitu substrat. Tahap ini sama sekali tidak melibatkan nukleofil.

• Berikut ini adalah ciri-ciri suatu reaksi yang berjalan melalui mekanisme SN1:

• 1. Kecapatan reaksinya tidak tergantung pada konsentrasi nukleofil. Tahap penentu kecepatan reaksi adalah tahap pertama di mana nukleofil tidak terlibat.

• 2. Jika karbon pembawa gugus pergi adalah bersifat kiral, reaksi

menyebabkan hilangnya aktivitas optik karena terjadi rasemik. Pada ion karbonium, hanya ada a gugus yang terikat pada karbon positif. Karena itu, karbon positif mempunyai hibridisasi sp2 dan berbentuk planar. Jadi

nukleofil mempunyai dua arah penyerangan, yaitu dari depan dan dari belakang. Dan kesempatan ini masing-masing mempunyai peluang 50 %. Jadi hasilnya adalah rasemit. Misalnya, reaksi (S)-3-bromo-3-metilheksana

X yang melalui mekanisme SN1 akan berlangsung cepat jika R merupakan struktur tersier, dan lambat jika R adalah struktur primer. Hal ini sesuai dengan urutan kestabilan ion karbonium, 3o-Spesies antaranya (intermediate species) adalah ion karbonium dengan geometrik planar sehingga air mempunyai peluang menyerang dari dua sisi (depan dan belakang) dengan peluang yang sama menghasilkan adalah campuran rasemik Reaksi substrat R > 2o >> 1o.

• perbandingan mekanisme SN1 dan SN2 menurut literatur yang saya baca adalah pada struktur halida primer

mekanisme SN2 terjadi, sedangkan mekanisme SN1 tidak terjadi, pada struktur halida sekuder mekanisme SN1 dan SN2 kadang kadang terjadi, pada struktur halida tertier mekanisme SN2 tidak terjadi sedangkan mekanisme SN1 terjadi. selanjutnya pada nukleofil, pada mekanisme SN2 mekanisme reaksi tergantung pada konsentrasi

nukleofil,sedangkan pada mekanisme SN1 mekanisme

reaksi tidak tergantung pada konsentrasi nukleofil. terakhir berdasarkan pelarut pada mekanisme SN2 kecepatan reaksi sedikit dipengaruhi oleh kepolaran pelarut, sedangkan pada mekanisme SN1 kecepatan reaksi sangat dipengaruhi oleh

• SN2

- Reaksi serempak/ serangan dari belakang

- Bereaksi dengan nukleofilik (Nu) kuat/basa lewis, ex: -OH, -OR, -CN

- Bereaksi baik dengan alkil halida primer dan sekunder, Halida anilik dan benzyl halida

- Pelarut non polar/polar aprotic SN1

- proses melalui 2 tahap

- Bereaksi dengan nukleofil lamah/basa lewis, ex: H2O, ROH - Bereaksi baik dengan alkil

Tersier > sekunder (lambat), Halida anilik dan benzyl halida - Pelarut polar/ polar protic