SKRIPSI
Oleh :
NAOMI LAKSITA LARAS 180100029
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2021
PROFIL PASIEN KANKER PAYUDARA TERHADAP EKSPRESI PROTEIN RESEPTOR ESTROGEN DI RSUD. DR. PIRNGADI MEDAN
TAHUN 2018-2019
SKRIPSI
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
Oleh :
NAOMI LAKSITA LARAS 180100029
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2021
i
ii
KATA PENGANTAR Bismillahirrahmanirrahim
Alhamdulillahirabbil ‘alamin, puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya kepada penulis sehingga mampu menyelesaikan skripsi dengan judul “Profil Pasien Kanker Payudara terhadap Ekspresi Protein Reseptor Estrogen di RSUD. Dr. Pirngadi Medan Tahun 2018- 2019”. Shalawat beriring salam disampaikan kepada Rasulullah SAW yang mengantarkan manusia dari zaman kegelapan hingga zaman yang terang benderang ini. Skripsi ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk kelulusan dan memperoleh gelar Sarjana Kedokteran di Universitas Sumatera Utara.
Dalam penyusunan skripsi ini banyak hambatan serta rintangan yang mampu dilalui dengan baik berkat adanya motivasi dan bantuan dari berbagai pihak. Atas dukungan moral dan materil yang diberikan dalam penyusunan skripsi ini, maka penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. Kedua orangtua tercinta penulis; ayahanda Almarhum Drs. Ermansyah, M.Hum. dan ibunda Rusana Yanti, S.E., tante penulis; dr. Fauziah Henny, Sp.THT-KL, serta kakak, abang dan adik penulis; Edina Raisha, drg., Maulidi Al Kahfi, S.T., Aisha Anindita, S.KG, Ryan Athaya Syauqi, atas kasih sayang, doa dan dukungan tanpa henti sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan akademik dan skripsi ini dengan penuh semangat.
2. Prof. Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3. dr. Pimpin Utama Pohan Sp.B(K) Onk., selaku dosen pembimbing yang telah meluangkan waktu, tenaga, ide pikiran dan memberikan masukan serta saran sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini sebaik-baiknya.
4. dr. Andika Sitepu, Sp.JP(K) selaku ketua dosen penguji dan dr. Tetty Aman Nasution, M.Ked, Sc selaku anggota dosen penguji yang telah memberikan nasehat dan saran dalam penyempurnaan skripsi ini.
5. Seluruh staf bagian Instalasi Rekam Medis RSUD. Dr. Pirngadi Medan atas bimbingannya selama penulis melakukan penelitian.
iii
Syahirah, Cindy Clara, Judith Nathaniel, Ahmad Razi, Abdul Hakim, Rizki Fauzan, Whyra Pratama, Adam Rizky, Chairunnisa Ariza, Vicka Fanira dan seluruh sahabat MIA 1 yang telah memberikan dukungan, saran dan motivasi.
7. Senior-senior penulis; Muhammad Furqan, Dirga Filannira Desky, Nasvatia Harsyah, Nadya Riqqoh Adilla, Yosef Yantamajaya, Naufal Nandita, Dinda Depari, Ahmad W. Hsb dan Andreas L.T.S yang telah memberikan saran dan semangat.
8. Organisasi penulis; SCORE PEMA FK USU yang telah membuat saya belajar banyak ilmu statistika.
9. Semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian skripsi ini yang tidak dapat disebutkan satu per satu.
Penulis menyadari bahwa penulisan skripsi ini masih memiliki banyak kekurangan baik dari segi struktur maupun isi. Oleh karena itu, dengan segala kerendahan hati, penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun untuk memperbaiki kekurangan tersebut. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan, khususnya bidang kedokteran.
Medan, 29 November 2021 Penulis
Naomi Laksita Laras 180100029
iv
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN PENGESAHAN ... i
KATA PENGANTAR ... ii
DAFTAR ISI ... iv
DAFTAR GAMBAR ... vi
DAFTAR TABEL ... vii
DAFTAR SINGKATAN ... viii
ABSTRAK ... ix
ABSTRACT ... x
BAB I. PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang... 1
1.2. Rumusan Masalah ... 3
1.3. Tujuan Penelitian ... 3
1.3.1. Tujuan Umum ... 3
1.3.2. Tujuan Khusus ... 3
1.4. Manfaat Penelitian ... 4
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1. Kanker Payudara... 5
2.1.1.Definisi ... 5
2.1.2.Epidemiologi ... 5
2.1.3. Etiologi ... 6
2.1.4. Patogenesis ... 6
2.1.5. Klasifikasi ... 8
2.1.6. Stadium Klinis ... 13
2.2. Reseptor Estrogen ... 15
2.2.1. Definisi ... 15
2.2.2. Karakteristik ... 16
2.3. Kerangka Teori ... 22
2.4 Kerangka Konsep ... 23
BAB III. METODE PENELITIAN ... 24
3.1. Rancangan Penelitian ... 24
3.2. Lokasi dan Waktu Penlitian ... 24
3.3. Populasi dan Sampel Penelitian... 24
3.3.1. Populasi Penelitian ... 24
3.3.2. Sampel Penelitian ... 24
3.3.3 Kriteria Inklusi ... 24
3.3.4 Kriteria Eksklusi ... 25
3.4. Metode Pengumpulan Data ... 25
3.5. Definisi Operasional ... 26
v
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ... 29
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. Kesimpulan... 49
5.2. Saran ... 50
DAFTAR PUSTAKA ... 51
LAMPIRAN A ... 60
LAMPIRAN B ... 63
LAMPIRAN C ... 64
LAMPIRAN D ... 65
LAMPIRAN E ... 68
LAMPIRAN F ... 75
vi
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman 2.1. Klasifikasi Histologis Subtipe Kanker Payudara ... 9 2.2. Klasifikasi Molekuler Kanker Payudara ... 12 2.3. Pembagian Berdasarkan Histologis dan Molekuler dari
Kanker Payudara Tertentu ... 12 2.4. Gambaran Patologi ER positif ... 20 2.5. Hubungan Subtipe Tumor, Derajat Patologi dan
Reseptor Estrogen Positif ... 21 2.6. Kerangka Teori ... 22 2.7. Kerangka Konsep ... 23
vii
Nomor Judul Halaman
2.1. Klasifikasi Stadium Berdasarkan Sistem TNM ... 13
2.2. Derajat Histopatologis ... 21
3.1 Definisi Operasional ... 26
4.1 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan usia ... 29
4.2 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan ukuran tumor ... 30
4.3 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan metastasis kelenjar getah bening ... 31
4.4 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan metastasis jauh ... 32
4.5 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan riwayat keluarga .. 32
4.6 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan riwayat penggunaan hormon ... 33
4.7 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan indeks massa tubuh ... 34
4.8 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan klasifikasi histopatologis ... 35
4.9 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan derajat histopatologis ... 36
4.10 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan status reseptor estrogen ... 36
4.11 Profil reseptor estrogen berdasarkan usia ... 37
4.12 Profil reseptor estrogen berdasarkan ukuran tumor ... 38
4.13 Profil reseptor estrogen berdasarkan metastasis kelenjar getah bening ... 39
4.14 Profil reseptor estrogen berdasarkan metastasis jauh ... 41
4.15 Profil reseptor estrogen berdasarkan riwayat keluarga ... 42
4.16 Profil reseptor estrogen berdasarkan riwayat penggunaan hormon ... 43
4.17 Profil reseptor estrogen berdasarkan indeks massa tubuh .... 44
4.18 Profil reseptor estrogen berdasarkan klasifikasi histopatologis ... 45
4.19 Profil reseptor estrogen berdasarkan derajat histopatologis ... 47
viii
DAFTAR SINGKATAN AJCC : American Joint Committee on Cancer BRCA : Gen Breast Cancer
CK : Cytokeratins
DCIS : Ductal Carcinoma In Situ Depkes : Departemen Kesehatan DNA : Deoxyribonucleic Acid
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ER : Estrogen Receptor
GLOBOCAN : Global Observatory Cancer
HER2 : Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 HRT : Hormone Replacement Therapy
IDC : Infiltrating Ductal Carcinoma ILC : Invasive Lobular Carcinoma IMT : Indeks Massa Tubuh
Kemenkes : Kementerian Kesehatan KB : Keluarga Berencana KGB : Kelenjar Getah Bening Ki-67 : Indeks Proliferatif
LCIS : Lobular Carcinoma In Situ MRI : Magnetic Resonance Imaging PR : Progesterone Receptor RCT : Randomized Controlled Trial TDLU : Terminal Ductal Lobular Units TNM : Tumor Nodus Metastasis WHO : World Health Organization
ix
Latar Belakang. Kanker payudara merupakan jenis kanker dengan angka kejadian tertinggi dan menjadi penyebab utama kematian di dunia. Angka kejadian tersebut terus meningkat disebabkan oleh berbagai faktor risiko seperti faktor endogen maupun eksogen. Pemeriksaan imunohistokimia seperti reseptor estrogen berguna untuk menentukan terapi dan prognosis pasien. Tujuan.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui bagaimana profil pasien kanker payudara terhadap ekspresi protein reseptor estrogen di RSUD. Dr. Pirngadi Medan Tahun 2018-2019. Metode.
Penelitian yang dilakukan adalah penelitian deskriptif observasional menggunakan desain cross sectional dengan teknik pengambilan sampel random sampling. Data diperoleh secara sekunder dari rekam medis pasien kanker payudara di RSUD. Dr. Pirngadi Medan Tahun 2018-2019.
Hasil. Dari 250 kasus kanker payudara periode 2018-2019, diambil sampel sebanyak 71 buah rekam medis. Dari 71 sampel, sebagian besar pasien terjadi pada kelompok usia 46-55 tahun dengan ER negatif sebanyak 18 orang (58.1%), sebanyak 13 orang (56.5%) pasien memiliki ukuran tumor T4 dengan ER positif, sebagian besar pasien tidak mengalami metastasis pembuluh limfe, metastasis jauh, tidak memiliki riwayat keluarga dan penggunaan hormon dengan ER negatif dengan masing-masing sebanyak 26 orang (63.4%), 39 orang (66.1%), 36 orang (60%) dan 42 orang (62.7%), sebanyak 20 orang (66.7%) pasien memiliki IMT obesitas dengan ER negatif, tipe histopatologi duktal invasif dengan ER negatif paling banyak ditemukan sebanyak 41 orang (63.1%) dan grading histopatologi terbanyak pada grade 2 dengan ER negatif sebanyak 26 orang (57.8%). Kesimpulan. Hampir keseluruhan pasien berdasarkan karakteristik kanker payudara mayoritas memiliki ER negatif, kecuali pasien ukuran tumor T4 memiliki ER positif.
Kata kunci: derajat keganasan, gambaran histopatologi, imunohistokimia, kanker payudara, reseptor estrogen
x
ABSTRACT
Background. Breast cancer is a type of cancer with the highest incidence and has become the leading cause of death in the world. The incidence rate continues to increase due to various risk factors such as endogenous and exogenous. Immunohistochemical examinations (estrogen receptor) is useful to determine therapy and patient's prognosis. Aim. This study aims to determine how the profile of breast cancer patients on the expression of estrogen receptor protein in RSUD. Dr. Pirngadi Medan 2018-2019. Method. This is descriptive cross-sectional research using random-sampling technique. Data were obtained secondary from medical records of breast cancer patients in hospitals. Dr. Pirngadi Medan 2018-2019. Results. From 250 cases, 71 samples were taken in this study. Of the 71 samples, most of the patients were in the 46-55 year old group with negative ER with 18 people (58.1%), as many 13 people (56.5%) patients had tumor size T4 with positive ER, most of the patients did not have nodular metastases, distant metastases, family history and use of hormones with negative ER with 26 people (63.4%), 39 people (66.1%), 36 people (60%) and 42 people (62.7%), respectively (66.7%) patients had obese BMI with negative ER, invasive ductal histopathology type with negative ER was mostly found in 41 people (63.1%) and the most histopathological grading was in grade 2 with negative ER with 26 people (57.8%). Conclusion. Almost all patients based on the characteristics of the majority of breast cancer have negative ER, except patients with T4 tumor size have positive ER
Keywords: breast cancer, degree of malignancy, estrogen receptors, histopathological features, immunohistochemistry
1
PENDAHULUAN
1.1. LATAR BELAKANG
Kanker merupakan penyebab utama kematian di dunia, terhitung hampir sepuluh juta kematian pada tahun 2020 (WHO, 2020). Kanker merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan yang tidak terkendali dan penyebaran sel-sel abnormal yang dapat mengakibatkan kematian bila tidak dirawat (American Cancer Society, 2021). Kanker payudara merupakan suatu keganasan yang berasal dari sel kelenjar, saluran kelenjar dan jaringan penunjang payudara, namun tidak termasuk kulit payudara (Depkes, 2009). Pada tahun 2020 dalam hal kasus baru kanker, kanker payudara merupakan jenis kanker dengan angka kejadian tertinggi yaitu sebesar 2,26 juta kasus diikuti oleh kanker paru (2,21 juta kasus), kolorektal (1,93 juta kasus), prostat (1,41 juta kasus), kulit (non- melanoma) (1,20 juta kasus) dan lambung (1,09 juta kasus). Angka kematian kanker payudara mencapai 685.000 kematian pada tahun 2020 di dunia (WHO, 2020).
Menurut Organisasi Penanggulangan Kanker Dunia dan Badan Kesehatan Dunia, diperkirakan terjadi peningkatan kejadian kanker di dunia 300 persen pada tahun 2030, dan mayoritas terjadi di negara-negara berkembang termasuk Indonesia (Pusdatin, 2016). Berdasarkan data GLOBOCAN tahun 2020, di Indonesia dengan populasi kejadian kasus baru kanker pada wanita mencapai lebih dari 213 ribu kasus, terdapat hampir 65 ribu kasus merupakan penyakit kanker payudara.
Berdasarkan gambaran histopatologis, kanker payudara dapat diklasifikasikan menjadi dua, yaitu karsinoma invasif dan karsinoma non invasif. Tampilan ekspresi dari ER, PR, dan HER-2 pada pemeriksaan imunohistokimia menjadi dasar klasifikasi molekuler kanker payudara. Berdasarkan klasifikasi ini, kanker payudara dibagi menjadi beberapa subtipe yaitu luminal A, luminal B, HER2+, dan basal-like (Wiguna dan Manuaba, 2012). Kanker payudara subtipe luminal
cenderung memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan subtipe non-luminal karena subtipe luminal memiliki positivitas terhadap reseptor hormon sehingga dapat diterapi hormonal. Sedangkan subtipe molekular Her2+ dan triple negative / basal-like berasal dari sel basal pada kelenjar payudara. Kanker payudara jenis subtipe ini umumnya cenderung memiliki prognosis yang lebih buruk dan cepat terjadi rekurensi dan metastasis (Rustamadji and Marisca, 2017).
Salah satu faktor risiko yang dapat meningkatkan kejadian kanker payudara adalah obesitas. Obesitas dapat meningkatkan risiko terkena kanker payudara karena terjadi sintesis estrogen pada timbunan lemak yang berpengaruh terhadap adanya peningkatan proliferasi jaringan payudara (Balasubramaniam et al., 2013).
Obesitas adalah adanya kelebihan lemak dalam tubuh. Standar definisi dari obesitas dapat dilihat berdasarkan Indeks Massa Tubuh (IMT). IMT didapatkan dari penghitungan berat badan dan tinggi badan seseorang. Seseorang didiagnosa menderita obesitas apabila IMT diantara 25-40 kg/m2 (WHO, 2000).
Secara historis, sistem klasifikasi kanker payudara telah ada berdasarkan penilaian histopatologis. Salah satu faktor yang dapat meningkatkan risiko kekambuhan yaitu ekspresi ER/PR negatif (Ashariati, 2019). Baru-baru ini, ekspresi reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR) dan ekspresi berlebihan dan/atau amplifikasi human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) telah dimasukkan untuk memperbaiki klasifikasi memprediksi prognosis serta respons potensial terhadap pengobatan endokrin dan antibodi monoklonal (trastuzumab) (Vuong et al., 2014).
Pemeriksaan patologi anatomi biasanya menyertakan derajat keganasan dan dilanjutkan dengan pemeriksaan imunohistokimia reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR) dan human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) untuk menentukan terapi dan memprediksi prognosis pasien (Muhartono et al., 2016).
Berdasarkan kriteria WHO yaitu sistem grading Nottingham (juga disebut modifikasi Elston-Ellis dari sistem grading Scarff-Bloom-Richardson) terdapat skala penilaian dengan melihat tiga gambaran sel yang berbeda yaitu grade I (skor 3-5) berdiferensiasi baik, grade II (skor 6-7) berdiferensiasi moderat dan grade III (skor 8-9) untuk kanker dengan diferensiasi jelek (Agustina, 2015).
biologik tersebut karena relatif mudah, murah dan dijadikan pemeriksaan rutin bagi setiap penderita kanker payudara. Menurut penelitian di RSUP Sanglah Denpasar, hasil deteksi reseptor hormonal positif ganda menunjukkan frekuensi kedua tertinggi yaitu 45 pasien (30,6%).
Oleh karena itu, pemeriksaan imunohistokimia sangat penting dilakukan pada pasien kanker payudara baik sebagai penentuan terapi maupun prognosis pasien.
Namun, penelitian mengenai pemeriksaan ini belum banyak dilakukan oleh mahasiswa kedokteran, sehingga peneliti tertarik untuk melakukan penelitian tentang bagaimana sebenarnya profil klinikopatologi pasien dengan ekspresi protein reseptor estrogen pada pasien kanker payudara di RSUD. Dr. Pirngadi Medan tahun 2018-2019.
1.2. RUMUSAN MASALAH
Berdasarkan latar belakang di atas, rumusan masalah pada penelitian ini adalah bagaimana profil pasien kanker payudara terhadap ekspresi protein reseptor estrogen di RSUD. Dr. Pirngadi Medan Tahun 2018-2019?
1.3. TUJUAN PENELITIAN 1.3.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui profil pasien kanker payudara terhadap ekspresi protein reseptor estrogen di RSUD. Dr. Pirngadi Medan Tahun 2018-2019
1.3.2. Tujuan Khusus
- Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan usia
- Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan ukuran tumor
- Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan metastasis kelenjar getah bening
- Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan metastasis jauh - Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan
imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan riwayat keluarga - Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan
imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan riwayat penggunaan hormon
- Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan indeks massa tubuh - Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan
imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan klasifikasi histopatologi
- Untuk mengetahui profil reseptor estrogen pada pemeriksaan imunohistokimia pasien kanker payudara berdasarkan derajat histopatologi
1.4. MANFAAT PENELITIAN a. Bidang Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat membantu peneliti lain yang ingin melanjutkan penelitian mengenai reseptor hormonal pasien kanker payudara
b. Bidang Pendidikan
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menambah ilmu pengetahuan dan referensi bagi kepustakaan mengenai profil reseptor hormonal pasien kanker payudara
c. Bidang Pelayanan Kesehatan
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menambah ilmu pengetahuan bagi dokter dan tenaga kesehatan terkait ekspresi reseptor hormonal pada pemeriksaan imunohistokimia sebagai penentu pilihan terapi dan prediksi prognosis.
5
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. KANKER PAYUDARA 2.1.1. DEFINISI
Kanker payudara merupakan suatu keganasan pada jaringan payudara yang dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulusnya (Kemenkes, 2014). Kanker merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan yang tidak terkendali dan penyebaran sel-sel abnormal yang dapat mengakibatkan kematian bila tidak dirawat. Kanker payudara adalah istilah umum untuk sekumpulan subtipe tumor payudara dengan asal molekuler dan seluler serta perilaku klinis yang berbeda (Chalasani, 2021).
Benjolan pada payudara tanpa rasa sakit adalah tanda yang paling umum muncul. Bukti keluarnya puting berdarah, berat, kemerahan, pembengkakan, kelainan bentuk payudara kurang umum menjadi suatu tanda-tanda, tetapi indikator substansial keganasan payudara dan mungkin lebih terbukti dengan stadium lebih lanjut (Winters et al., 2017). Hal tersebut menyebabkan hampir sebagian penyakit kanker ditemukan pada stadium lanjut, sehingga angka kesembuhan dan angka harapan hidup pasien kanker belum seperti yang diharapkan meskipun terapi kanker telah berkembang dengan pesat (Sabrida, 2015).
2.1.2. EPIDEMIOLOGI
Secara global, angka kematian kanker payudara mencapai 685.000 kematian pada tahun 2020 (WHO, 2020). Peningkatan kejadian kanker di dunia mencapai 300 persen pada tahun 2030, dan mayoritas terjadi di negara-negara berkembang termasuk Indonesia (Pusdatin, 2016). Berdasarkan data GLOBOCAN tahun 2020, di Indonesia dengan populasi kejadian kasus baru kanker pada wanita mencapai lebih dari 213 ribu kasus, terdapat hampir 65 ribu kasus merupakan penyakit kanker payudara.
2.1.3. ETIOLOGI
Etiologi kanker payudara masih sangat sulit untuk ditentukan dari jenis kanker yang lain, karena terpaparnya seumur hidup terhadap berbagai faktor endogen dan eksogen (Iles dan Dickinson, 2016). Perubahan DNA dapat menyebabkan sel payudara normal menjadi kanker. DNA merupakan suatu materi genetik yang membawa informasi yang dimiliki makhluk hidup dan akan diturunkan pada keturunannya. Beberapa gen (bagian DNA) membawa instruksi untuk mengontrol sel saat tumbuh, membelah dan mati. Gen tersebut dikenal sebagai onkogen.
Sedangkan yang memperlambat pembelahan sel atau menyebabkan sel mati disebut dengan gen penekan tumor. Diketahui bahwa kanker dapat disebabkan oleh mutasi DNA (perubahan) dalam hal mengaktifkan onkogen dan mematikan gen penekan tumor (Deshpande et al., 2017).
2.1.4. PATOGENESIS
Perkembangan manusia secara normal dikontrol oleh signalling pathways yang kompleks, yang memungkinkan sel dapat berkomunikasi satu sama lain dan lingkungan sekitarnya. Terdapat dua signalling pathways dominan yang secara normal mengatur perkembangan kelenjar mammae dan fungsi stem cells kanker payudara, yaitu reseptor estrogen dan human epidermal growth factor receptor 2 (HER2).
a. Jalur Pensinyalan Reseptor Estrogen
Estrogen telah diidentifikasi sebagai suatu mediasi/perantara berbagai fungsi. Reseptor estrogen memiliki dua jenis yang berbeda, yaitu reseptor α (ERα) dan reseptor β (ERβ). Kedua jenis reseptor tersebut merupakan suatu protein intraseluler yang secara struktural mengikat/binding hormon steroid seperti estrogen (Abdulkareem, 2013). Reseptor estrogen merupakan suatu ligan-activated transkripsion factor yang termasuk dalam golongan reseptor hormon superfamili the nuclear dari molekul reseptor yang mengikat 17 β-estradiol. Kedua ERs ini memiliki beberapa perbedaan ekspresi dalam jenis jaringan dan pola ekspresinya (Susilo, 2012).
endometrium, payudara, stroma ovarium, dan hipotalamus. Pada laki-laki, protein ERα ditemukan dalam sel epitel duktus eferen (Hess, 2003).
Sedangkan ekspresi protein ERβ terdapat dalam ginjal, otak, tulang, jantung, paru-paru, mukosa usus, prostat, dan sel endotel (Babiker et al., 2002). Kedua subtipe ER membawa DNA binding domain dan berada di nukleus dan sitosol. Ketika estrogen memasuki sel, ia akan berikatan dengan reseptor dan bermigrasi menuju inti serta meningkatkan transkripsi protein yang menginduksi terjadinya perubahan dalam sel. Oleh karena itu, karena estrogen dapat berproliferasi sehingga stimulasi selulernya dapat memberi dampak negatif pada pasien yang mengekspresikan reseptor ini dalam jumlah besar secara intrasel.
Dalam regulasi transkripsi yang diperantai oleh ER, banyak co- activator dan co-repressor, termasuk BRCA1 yang berperan penting.
BRCA1 berperan sebagai penekan tumor parsial dengan menghambat pensinyalan ERα. ERα berperan utama dalam patogenesis kanker payudara. Sekitar 75% penderita memiliki ekspresi positif dari jenis reseptor hormonal spesifik (Yager dan Davidson, 2006).
b. Jalur Pensinyalan Human Epidermal Growth Factor Receptors 2 (HER2) Human epidermal growth factor receptors 2 (HER2) merupakan famili proto-onkogen epidermal growth factor receptor (EGFR) dan belum dapat dipastikan dengan jelas apakah memiliki ligand atau tidak. Namun, telah terbukti dapat membentuk suatu kelompok di dalam membran sel pada kanker payudara. Mekanisme karsinogenesisnya masih belum diketahui dengan jelas, tetapi ekspresinya yang berlebih dikaitkan dengan pertumbuhan tumor yang cepat, kelangsungan hidup yang lebih pendek dan peningkatan risiko kekambuhan setelah operasi dan respon yang buruk terhadap agen kemoterapi konvensional. Ekspresinya yang berlebih dilaporkan dalam 10% hingga 34% dari kanker payudara invasif (Yager dan Davidson, 2006).
2.1.5. KLASIFIKASI
A. Klasifikasi Histologis
Secara garis besar, kanker payudara dapat dikategorikan menjadi karsinoma in situ dan karsinoma invasif. Karsinoma payudara in situ dibagi menjadi duktal dan lobular berdasarkan gambaran pertumbuhan dan sitologinya. Karsinoma duktal in situ (DCIS) lebih umum ditemukan daripada karsinoma lobular in situ (LCIS) (Malhotra et al., 2010).
Karsinoma duktal in situ (DCIS) disubklasifikasi lebih lanjut menjadi:
1. Komedo
2. Kribiform 3. Mikropapiler 4. Papiler 5. Solid
Sedangkan karsinoma invasif dikategorikan menjadi:
1. Duktal infiltrasi 2. Meduler
3. Musinus (Koloid) 4. Lobular invasif 5. Lobular duktal 6. Tubular
Dari klasifikasi tersebut, karsinoma duktal infiltrasi (IDC) merupakan subtipe yang paling umum sekitar 70-80% dari semua lesi invasif.
Karsinoma duktal infiltrasi diklasifikasi lebih lanjut menjadi berdiferensiasi baik, sedang dan buruk (Malhotra et al., 2010).
Gambar 2.1 Klasifikasi histologis subtipe kanker payudara (Malhotra et al., 2010).
Sekitar 50% sampai 80% kasus baru kanker payudara biasanya merupakan karsinoma duktal invasif (IDC) dan sisanya merupakan karsinoma lobular invasif (ILC). IDC dapat diklasifikasikan menjadi “no specific type” dan “special type”. Tumor diklasifikasikan sebagai no specific type karena tidak memiliki ciri morfologi yang cukup untuk ditetapkan sebagai tipe histologi tertentu. Sedangkan tumor dengan special type memiliki ciri morfologi tertentu dan pola seluler dan molekuler yang khas.
a) Karsinoma Invasif
Karsinoma Duktal Invasif (IDC)
Subtipe histologis IDC merupakan subtype yang paling banyak ditemukan dari seluruh kasus kanker payudara invasif. Biasanya sel tumor memiliki ciri morfologi dan klinis yang bervariasi.
Gambaran yang dapat dijumpai adalah sel tumor yang pleomorfik dengan nukleolus yang jelas dan jumlah mitosis (Nascimento and Otoni, 2020)
Karsinoma Meduler
Karsinoma meduler berkontribusi dalam 5% kasus kanker payudara invasif dan biasanya dijumpai klinis yang lebih baik serta keterlibatan kelenjar getah bening yang rendah. Subtipe ini biasanya dijumpai pada pasien berusia 30-40 tahun dan terdapat keterkaitan dengan mutasi BRCA1. Secara mikroskopis gambaran yang dapat ditemukan adalah karsinoma yang berbatas tegas (Nascimento dan Otoni, 2020).
Karsinoma Mucinous
Subtipe kanker payudara ini biasanya dikenal dengan gelatin koloid, mukus dan karsinoma mukoid. Subtipe ini memiliki prognosis yang cukup baik dan biasaya terjadi pada wanita berusia
>60 tahun. Secara morfologi ditemukan tumor dengan musin ekstraseluler yang banyak dan dikelilingi oleh kluster kecil sel tumor (Nascimento dan Otoni, 2020).
Karsinoma Tubular
Subtipe ini berdiferensiasi dengan baik dan biasanya terjadi pada wanita berusia 50-60 tahun. Sebagian besar karsinoma tubular dikaitkan dengan berbagai macam lesi proliferatif yang berpotensi ganas (Nascimento dan Otoni, 2020).
Karsinoma Lobular Invasif
Karsinoma ini merupakan jenis karsinoma terbanyak kedua yang dapat ditemukan pada 5-15% kasus baru kanker payudara.
Karakteristik ILC mencakup adanya sel tumor kecil dengan atipia yang sedikit dan terdistribusi merata di seluruh stroma dalam pola konsentris. Sel tumornya memiliki nukleus eksentrik yang hiperkromatik dan gambaran mitosis yang banyak (Nascimento dan Otoni, 2020).
b) Karsinoma Non Invasif
Karsinoma Duktal In situ
Karsinoma duktal in situ ditemukan di Amerika Serikat sekitar 64.000 kasus setiap tahunnya. DCIS terbagi atas subtipe komedo dan non komedo. Subtipe komedo terdiri dari kribriform, mikropapiler dan solid. DCIS juga dapat dikategorikan menjadi low grade, intermediate grade dan high grade. Grading ini didasarkan pada karakteristik dari nukleus. DCIS low grade memiliki gambaran hampir seperti sel payudara yang normal atau sel hiperplasia duktal atipik. DCIS intermediate lebih terlihat tidak normal dan berkembang lebih cepat dari normal. DCIS high grade berkembang sangat cepat dan memiliki resiko paling tinggi untuk berprogresi menjadi kanker yang invasif dalam 5 tahun sejak diagnosis (Abdelmessieh, 2021).
Karsinoma Lobular In situ
Karsinoma lobular in situ berawal dari lobulus di ujung terminal dari duktus (TDLU) dan terdistribusi difus di seluruh kelenjar payudara, sehingga memunculkan gambaran klinis sebagai massa yang tidak teraba. Secara mikroskopis dapat dijumpai pembesaran dan perluasan lobulus dengan populasi sel-sel neoplastik yang monoton (Abdelmessieh, 2021).
B. Klasifikasi Molekuler
Beberapa subtipe molekuler intrinsik kanker payudara telah dikonfirmasi dan diklasifikasi menjadi luminal A, luminal B, HER-2, basal like dan normal breast. Pengelompokkan molekuler dapat dilakukan dengan menggunakan beberapa penanda imunohistokimia seperti ER, PR, HER2, Ki67, EGFR dan basal cytokeratins (CK14, CK5/ 6) yang dapat digunakan untuk membedakan antara luminal, HER2 dan triple negative tumors. Oleh karena itu, profil ekspresi gen dapat yang dikombinasikan
dengan IHK dilakukan untuk menentukan nilai batas Ki67 yang dapat digunakan secara rutin dalam membedakan tumor luminal A dan B (Eliyatkın et al., 2015).
Baru-baru ini, terdapat subtipe baru yang telah diidentifikasi dan dikenal sebagai claudin low. Subtipe molekuler ini diidentifikasi dengan analisis ekspresi gen berbasis microarray dan pengelompokan yang tidak bias (Malhotra et al., 2010).
Berbagai subtipe molekuler tersebut dirangkum dalam gambar 2.2
Gambar 2.2 Klasifikasi molekuler kanker payudara (Malhotra et al., 2010).
Gambar 2.3 Pembagian berdasarkan histologis dan molekuler dari kanker payudara tertentu (Eliyatkin et al., 2015).
2.1.6. STADIUM KLINIS
Penentuan stadium kanker payudara diperlukan sebelum dimulai pengobatan.
Stadium kanker payudara ditentukan berdasarkan klasifikasi TNM dari American Joint Comittee on Cancer (AJCC) edisi 7 tahun 2010 seperti pada tabel 2.1
Tabel 2.1 Klasifikasi stadium berdasarkan sistem TNM (American Joint Committee on Cancer, 2010).
Sistem TNM (Manuaba TW, 2010):
T = Ukuran tumor primer
Tx : Tumor primer tidak dapat dinilai.
T0 : Tidak terdapat tumor primer.
Tis : Karsinoma in situ.
Tis (DCIS): Ductal carcinoma in situ.
Tis (LCIS): Lobular carcinoma in situ.
Tis (Paget): Penyakit Paget pada puting tanpa adanya tumor.
T1 : Tumor dengan ukuran diameter 2 cm atau kurang pada dimensi terbesar.
T2 : Tumor dengan ukuran diameter 2- 5 cm.
T3 : Tumor dengan ukuran diameter > 5 cm.
T4 : Ukuran tumor berapapun dengan ekstensi langsung pada dinding dada atau kulit.
Catatan: Dinding dada termasuk iga, otot interkostalis dan serratus anterior tetapi tidak termasuk otot pektoralis.
T4a : Ekstensi ke dinding dada.
T4b : Edema (termasuk peau d’orange) atau ulserasi kulit payudara atau satellite skin nodules pada payudara yang sama
T4c : Mencakup kedua hal diatas.
T4d : Inflammatory carcinoma
N = Kelenjar getah bening regional (KGB).
Nx : KGB regional tidak dapat dinilai (telah diangkat sebelumnya).
N0 : Tidak terdapat metastasis KGB.
N1 : Metastasis ke KGB aksila ipsilateral yang dapat digerakkan.
N2 : Metastasis ke KGB aksila ipsilateral terfiksir, berkonglomerasi, atau adanya pembesaran KGB mamaria interna ipsilateral (klinis*) jika tanpa adanya metastasis ke KGB aksila.
N3 : Metastasis pada KGB infraklavikular ipsilateral dengan atau tanpa metastasis KGB aksila atau klinis terdapat metastasis pada KGB mamaria interna ipsilateral klinis dan metastasis pada KGB aksila; atau metastasis pada KGB supraklavikula ipsilateral dengan atau tanpa keterlibatan metastasis pada KGB aksila/mamaria interna.
N3a : Metastasis pada KGB infraklavikular ipsilateral.
N3b : Metastasis pada KGB mamaria interna dan KGB aksila.
N3c : Metastasis pada KGB supraklavikula.
Catatan: *Terdeteksi secara klinis: terdeteksi dengan pemeriksaan fisik atau secara imaging (di luar limfoscintigrafi).
M : Metastasis jauh
Mx : Adanya metastasis jauh yang belum dapat dinilai.
M0 : Tidak terdapat metastasis jauh.
M1 : Terdapat metastasis jauh.
2.2.1. DEFINISI
Reseptor estrogen merupakan suatu regulator dari pertumbuhan, proliferasi dan diferensiasi pada epitel payudara dengan interaksi kompleks seluler ini dimediasi oleh faktor ligan, kofaktor dan stimuli lainnya. Reseptor estrogen sangat penting untuk perkembangan dan fungsi normal payudara tetapi juga memegang peranan dalam pertumbuhan dan progresivitas kanker payudara oleh karena protein ini berfungsi sebagai faktor transkripsi ketika berikatan dengan ligan spesifik (Fisher et al., 2005).
Terdapat dua bentuk reseptor estrogen yang berbeda, α dan β, dikodekan oleh dua gen berbeda, yaitu ESR1 dan ESR2. ERα bentuk relevansi klinis, sedangkan signifikansi klinis ERβ masih belum jelas. Estradiol berdifusi melintasi membran epitel payudara dan mengikat reseptornya di nukleus. Hal ini menyebabkan perubahan konformasi dan estradiol yang terikat pada reseptornya mengalami dimerisasi dengan reseptor lain yang mengakibatkan aktivasi gen yang responsif terhadap estrogen (Yip dan Rhodes, 2014).
Reseptor estrogen merupakan salah satu penanda penting biologi molekuler sebagai suatu indikator efektivitas terapi yang biasanya didapatkan melalui pemeriksaan imunohistokimia. Pemeriksaan ini dilakukan pada spesimen yang sudah difiksasi dengan Neutral Buffer Formalin 10%. Hasil positif apabila >1%
inti sel terwarnai (baik dengan intensitas lemah, sedang ataupun kuat) (Kemenkes, 2018).
Subtipe molekuler kanker payudara diklasifikan menjadi tipe luminal A (ER+, HER2-, Ki-67 <14%), luminal B (ER+, HER2-, Ki-67 ≥14%), HER2 positif dan triple negative. Pasien kanker payudara dengan reseptor estrogen positif termasuk termasuk dalam subtipe molekuler jenis luminal A. Tipe luminal A memiliki ukuran tumor yang lebih kecil, prognosis baik dan tingkat kekambuhan yang rendah dibandingkan dengan subtipe molekuler lainnya. Hal tersebut ditandai dengan adanya tingkat ER yang tinggi dan tingkat proliferasi yang lebih rendah.
Rekomendasi pengobatan untuk pasien dengan subtipe ini didasarkan pada terapi endokrin (Carey, 2010; Goldhirsch et al., 2013; Gnant et al., 2015).
2.2.2. KARAKTERISTIK A. Usia
Usia menjadi faktor risiko terbesar dengan kebanyakan kanker payudara terjadi pada masa pascamenopause (McCready, 2003). Secara epidemiologi tercatat wanita usia lebih dari 50 tahun mempunyai kemungkinan berkembang menderita kanker payudara lebih besar (Ashariati, 2019). Insidensi kanker payudara meningkat seiring bertambahnya usia menjadi dua kali lipat setiap 10 tahun sampai menopause (McPherson et al., 2000).
Berdasarkan data The Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) cancer registries di USA menunjukkan bahwa pada ER +, kejadian kanker payudara meningkat seiring bertambahnya usia. Namun setelah usia 50-54 tahun, kecepatan pertumbuhannya menjadi lebih lambat. Sedangkan pada ER-, kejadian kanker payudara tidak meningkat setelah usia 50-54 tahun.
Berdasarkan penelitian yang dilakukan pada pasien kanker payudara di Kota Padang, didapatkan nilai signifikansi sebesar 0,1 yang berarti tidak terdapat perbedaan yang cukup signifikan antara usia terhadap ekspresi reseptor estrogen pada penderita pasien kanker payudara (Sari et al., 2018).
B. Ukuran Tumor
Ukuran tumor merupakan variabel prediktor utama. Berdasarkan data dari SEER, ukuran tumor mengacu pada ukuran diameter dari area invasi stroma yang berdekatan (Sopik dan Narod, 2018). Ukuran tumor juga sangat berkorelasi dengan metastasis kelenjar getah bening pada pasien kanker payudara. Menurut TNM, klasifikasi tumor ganas yaitu hanya diameter maksimum tumor terbesar yang digunakan dalam staging kanker payudara (Tresserra et al., 2007).
Berdasarkan studi analisis yang dilakukan pada 266 pasien wanita kanker payudara di Kerala, ditemukan sebanyak 10 pasien dengan ukuran tumor <2 cm pada pasien dengan reseptor estrogen positif. Pasien yang
sebanyak 86 pasien. Dan pasien dengan reseptor estrogen positif yang memiliki ukuran tumor >5 cm ditemukan sebanyak 41 pasien (Vettuparambil et al., 2015).
C. Metastasis Kelenjar Getah Bening
Sistem TNM menegaskan keterlibatan kelenjar getah bening pasien kanker payudara merupakan faktor prognostik yang penting. Studi yang dilakukan selama beberapa dekade menyimpulkan bahwa keterlibatan kelenjar getah bening dan ukuran tumor berkorelasi positif. Pada sebagian kasus kanker payudara, keterlibatan kelenjar getah bening dapat diprediksi oleh ukuran tumor. Namun, ukuran tumor yang besar tidak selalu memiliki keterlibatan kelenjar getah bening yang banyak juga. Adanya keterlibatan kelenjar getah bening dapat memperburuk prognosis (Foulkes et al., 2010).
Berdasarkan studi analisis yang dilakukan pada 266 pasien wanita kanker payudara di Kerala, ditemukan sebesar 87 pasien dengan reseptor estrogen positif yang mengalami metastasis KGB (Vettuparambil et al., 2015).
D. Metastasis Jauh
Metastasis kanker payudara memiliki angka kematian yang tinggi dan sangat penting untuk mengevaluasi biomarker yang terkait dengan metastasis jauh. Estrogen memiliki peran penting dalam perkembangan kanker payudara dan sebagian besar pasien kanker payudara stadium 4 mengekspresikan reseptor estrogen (Mayama et al., 2018).
Lokasi tersering metastasis jauh pada kanker payudara adalah tulang, hati, paru-paru, otak, dan payudara kontralateral. Pada pasien kanker payudara jarang ditemukan metastasis lebih dari 1 lokasi secara bersamaan. Semakin banyak lokasi metastasis yang terlibat, semakin buruk juga kesintasan dan kualitas hidup pasien (Jamnasi et al., 2016).
Berdasarkan penelitian yang dilakukan pada pasien di dua pusat kanker payudara di Jakarta, didapatkan nilai 61,5% pasien dengan reseptor
estrogen negatif pada kelompok pasien metastasis jauh dan 38,5% pasien dengan reseptor estrogen positif (Jamnasi et al., 2016).
E. Riwayat Keluarga
Sekitar 5-10% kanker payudara di negara-negara Barat disebabkan oleh kecenderungan genetik (McCready, 2003). Risiko kejadian kanker payudara meningkat sebesar 3 kali pada wanita yang mempunyai ibu atau saudarinya (first degree relative) menderita kanker payudara, terutama bila terjadi pada wanita usia premenopause. Meningkatnya angka kejadian juga terjadi pada lelaki dengan fenotipik sindrom klinefilter. Selain itu, pada beberapa keluarga yang memiliki riwayat pernah menderita kanker endometrium, ovarium, dan kolorektal, maka juga akan berisiko tinggi memiliki kanker payudara (Ashariati, 2019). Semakin muda kerabatnya saat penyakit tersebut muncul, maka semakin besar risikonya (McPherson et al., 2000).
F. Riwayat Penggunaan Hormon
Penggunaan hormon estrogen lebih dari 8-10 tahun, telah terbukti dapat meningkatkan risiko timbulnya kanker payudara (Ashariati, 2019).
Konsumsi pil KB (Keluarga Berencana) atau KB suntik, implan yang sifatnya hormonal dalam jangka waktu yang lama turut memicu terjadinya kanker. Hal ini dikarenakan penggunaan hormonal yang lama dapat mengganggu keseimbangan hormon estrogen dalam tubuh sehingga mengakibatkan terjadi perubahan sel yang normal menjadi tidak normal (Sari dan Gumayesty, 2016).
Risiko terkena kanker payudara lebih tinggi dengan kombinasi estrogen dan progesteron. Hormone replacement therapy (HRT) akan meningkatkan kepadatan payudara dan mengurangi sensitivitas dan spesifisitas skrining payudara (McPherson et al., 2000). Peran hormon eksogen terhadap kanker payudara adalah terangsangnya lesi keganasan yang telah ada dan tidak terdiagnosis sebelumnya oleh penggunaan hormon tersebut. Tidak terdiagnosisnya lesi tersebut dikarenakan meningkatnya densitas/kepadatan payudara pada mamografi saat
dapat ditemukan melalui palpasi maupun teknik pencitraan (Suparman and Suparman, 2014).
Meskipun satu studi RCT menunjukkan bahwa wanita yang menggunakan terapi estrogen selama 6 tahun berisiko 23% lebih rendah terkena kanker payudara, namun terdapat 95 penelitian lain menunjukkan bahwa terapi estrogen memiliki korelasi positif dengan risiko kanker payudara, khususnya bila digunakan saat terapi segera setelah onset menopause (Winters et al., 2017).
G. Indeks Massa Tubuh
Peningkatan indeks massa tubuh (IMT) dan risiko kanker payudara bergantung pada status menopause. Risiko sekitar 1,5 kali lebih besar pada wanita overweight postmenopause dan 2,1 kali lebih besar pada wanita obesitas postmenopause dibandingkan dengan wanita kurus postmenopause. Hal tersebut kemungkinan disebabkan oleh tingkat sirkulasi estrogen yang lebih tinggi dilepaskan oleh jaringan adiposa pada wanita usia lanjut dengan IMT tinggi (Winters et al., 2017).
Pada studi metaanalisis menunjukkan bahwa setiap peningkatan lima kilogram berat badan dapat meningkatkan risiko kanker payudara pada wanita pascamenopause sebesar 11% (Winters et al., 2017).
Obesitas dapat meningkatkan risiko terkena kanker payudara karena pada obesitas, sintesis estrogen pada timbunan lemak yang berpengaruh terhadap proliferasi jaringan payudara akan meningkat (Balasubramaniam et al, 2013). Wanita obesitas memiliki kadar estrogen yang meningkat karena produksi dari sel-sel lemak yang berlebihan dan produksi insulin akan meningkat juga, sehingga keduanya akan bekerja sama mengaktivasi sel-sel kanker payudara dan menimbulkan kanker payudara (Sari and Gumayesty, 2016). Penderita kanker payudara memiliki prognosis buruk bila banyak mengonsumsi makanan berlemak terutama lemak jenuh (Sun et al., 2017).
H. Klasifikasi Histopatologi
Kanker payudara dengan reseptor estrogen positif (ER +) dan HER-2 negatif merupakan kejadian yang paling sering ditemukan pada pasien kanker payudara. Terhitung 65% kasus kanker payudara di kalangan wanita yang berusia <50 tahun dan 75% kasus diantara wanita yang lebih tua. Kanker payudara dengan ER + bersifat heterogen. Kebanyakan tumor dengan ER + merupakan jenis subtipe histologis duktal, namun 15% juga merupakan jenis subtipe lobular (Burstein, 2020).
Gambar 2.4 Gambaran patologi ER positif (Burstein, 2020).
Pada penelitian yang dilakukan di RSUP Sanglah tahun 2015-2016 mendapatkan hasil gambaran histopatologi terbanyak yaitu karsinoma duktal invasif sebesar 84%, diikuti oleh karsinoma lobar invasif sebesar 10,60% dan karsinoma tipe lain sebesar 5,40% (Satya Wangsa et al., 2018)).
I. Derajat Histopatologi
Penetapan derajat histopatologi tumor menggunakan metoda Patey &
Sarff, Blood & Richardson yang dimodifikasi oleh Elston & Ellis.
Terdapat hubungan bermakna antara derajat histopatologi dan survival pasien kanker payudara. Grade merupakan faktor prognostik utama yang wajib dilaporkan dalam pelaporan hasil pemeriksaan histopatologi kanker payudara. Penetapan derajat histopatologi dilakukan dengan metode semi kuantitatif berdasarkan penilaian terhadap 3 karakteristik tumor yang
jumlah mitosis. Sistem skoring yang digunakan ialah numerik 1 sampai 3 untuk memastikan setiap masing-masing faktor dinilai seperti tabel 2.2 (Kemenkes, 2018).
Tabel 2.2 Derajat histopatologis (Kemenkes, 2018).
Penilaian Skor
1. Pembentukan tubul/kelenjar a. Mayoritas tumor (>75%) b. Derajat sedang (10-75%) c. Sedikit atau tidak ada (<10%)
1 2 3 2. Pleomorfisme inti
a. Kecil, regular, uniform b. Agak membesar menurut
jumlah dan variabilitas c. Variasi besar
1 2
3 3. Jumlah mitosis
Menurut area lapang pandang mikroskop
1-3
Gambar 2.5 Hubungan subtipe tumor, derajat patologi dan reseptor estrogen positif (Burstein, 2020)
Berdasarkan penelitian yang dilakukan di RS. Dr. Wahidin Sudirohusodo menunjukkan bahwa penderita kanker payudara wanita usia muda reseptor estrogen positif banyak ditemukan pada pasien dengan derajat keganasan sedang (moderate grade) sebanyak 9 orang (75%), diikuti derajat keganasan tinggi (high grade) sebanyak 2 orang (16,7%) dan derajat keganasan rendah (low grade) sebanyak 1 orang (8,3%) (Rahman, A., 2012).
Pada studi lain, dari 73 pasien, terdapat 26 pasien kanker payudara dengan reseptor estrogen positif dan sebagian besar dengan kanker payudara high grade yaitu ada 17 pasien (Warjianto et al., 2020).
2.3 KERANGKA TEORI
Berdasarkan tujuan penelitian di atas, maka kerangka teori dalam penelitian ini adalah:
.
Gambar 2.6 Kerangka Teori
Kanker Payudara
Klasifikasi
Luminal A Luminal B HER2 + Basal-like
Karakteristik:
- Usia
- Ukuran tumor - Metastasis
KGB
- Metastasis jauh - Riwayat
keluarga - Riwayat
penggunaan hormon - IMT - Klasifikasi
histopatologi - Derajat
histopatologi
Variabel
Gambar 2.7 Kerangka Konsep.
Pasien tipe ER positif/negatif
Karakteristik:
- Usia
- Ukuran tumor - Metastasis
KGB
- Metastasis jauh - Riwayat
keluarga - Riwayat
penggunaan hormon - IMT - Klasifikasi
histopatologi - Derajat
histopatologi Profil
24 BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
3.1 RANCANGAN PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan metode deskriptif observasional dengan desain cross sectional untuk melihat profil pasien kanker payudara terhadap ekspresi protein reseptor estrogen di RSUD. Dr. Pirngadi Medan tahun 2018-2019.
3.2 LOKASI DAN WAKTU PENELITIAN
Penelitian ini akan dilakukan di RSUD. Dr. Pirngadi Medan selama satu bulan, yaitu Agustus sampai September 2021. Rumah Sakit Umum Daerah Dr.
Pirngadi Medan dipilih sebagai lokasi penelitian karena merupakan salah satu rumah sakit rujukan regional di Provinsi Sumatera Utara.
3.3 POPULASI DAN SAMPEL PENELITIAN 3.3.1. POPULASI PENELITIAN
Populasi pada penelitian ini adalah seluruh penderita kanker payudara yang tercantum dalam data rekam medis di RSUD. Dr. Pirngadi Medan tahun 2018- 2019.
3.3.2. SAMPEL PENELITIAN
Sampel dalam penelitian ini diambil dengan metode random sampling yaitu seluruh individu dalam populasi diberi kesempatan yang sama sebagai sampel sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi penelitian.
3.3.3. KRITERIA INKLUSI
a. Pasien wanita yang didiagnosa kanker payudara periode 2018-2019
b. Adanya hasil diagnosa reseptor estrogen positif/negatif pada pemeriksaan imunohistokimia
c. Adanya hasil pemeriksaaan anamnesis meliputi usia, riwayat keluarga dan riwayat penggunaan hormon
metastasis jauh pada stadium TNM pasien
e. Adanya hasil pemeriksaan berat badan dan tinggi badan pasien
f. Adanya hasil jenis karsinoma dan diagnosa grading pada pemeriksaan histopatologi
3.3.4. KRITERIA EKSKLUSI
a. Data rekam medis yang tidak lengkap dengan pemeriksaan anamnesis dan fisik (usia, riwayat keluarga, riwayat penggunaan hormon, indeks massa tubuh), pemeriksaan histopatologi (jenis karsinoma dan grading), pemeriksaan imunohistokimia (reseptor estrogen) dan penentuan stadium TNM pasien (ukuran tumor, metastasis KGB dan metastasis jauh)
Adapun jumlah sampel diambil berdasarkan rumus Slovin:
n = N Nd 2+1 n = 250
250.(0.1)2+1 n = 71 orang Keterangan:
n = Jumlah sampel N = Jumlah populasi
d2 = Tingkat kesalahan dalam pengambilan sampel (10%)
Dengan demikian jumlah sampel yang dibutuhkan pada penelitian ini adalah 71 subjek penelitian.
3.4 METODE PENGUMPULAN DATA
Penelitian ini menggunakan data sekunder berupa rekam medis pasien kanker payudara yang sebelumnya sudah diberi izin berdasarkan surat pengantar pengambilan data untuk keperluan penulisan skripsi dari pihak Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara dengan tidak secara langsung ke rumah sakit.
3.5 DEFINISI OPERASIONAL
Tabel 3.1 Definisi Operasional.
Variabel Definisi Alat Ukur
Cara Ukur Hasil Ukur Skala
Ukur
Usia Lamanya
pasien hidup sejak
dilahirkan.
Rekam Medis
Observasional - Usia ≤ 25 tahun - Usia 26-45 tahun - Usia 46-55 tahun - Usia ≥56 tahun
Ordinal
Ukuran tumor Penilaian kanker berdasarkan diameter tumor
Rekam Medis
Observasional - Tumor <2 cm - Tumor 2-5 cm - Tumor >5 cm
Ordinal
Metastasis KGB
Adanya keterlibatan secara klinis saat pasien didiagnosis
Rekam Medis
Observasional - Tidak ada metastasis KGB - Metastasis ke KGB
aksila yang mobile - Metastasis ke KGB
aksila yang terfiksir - Metastasis ke KGB
infra/supraklavikula
Ordinal
Metastasis jauh
Adanya
penyebaran sel kanker dari organ asalnya
Rekam Medis
Observasional - Tidak terdapat metastasis jauh (M0)
- Ada metastasis jauh (M1)
Nominal
Riwayat keluarga
Adanya Riwayat ibu dan anak
Rekam Medis
Observasional - Ada - Tidak
Nominal
menderita sebelumnya Riwayat
penggunaan hormon
Adanya riwayat penggunaan hormon eksogen
Rekam Medis
Observasional - < 8 tahun - ≥ 8 tahun
Nominal
Indeks massa tubuh
Penilaian kanker berdasarkan berat dan tinggi badan
Rekam Medis
Observasional - Underweight - Normal - Overweight - Obese
Ordinal
Klasifikasi histopatologi
Penilaian kanker bedasarkan jenis histopatologi pasien
Rekam Medis
Observasional - Karsinoma duktal invasif
- Karsinoma duktal in situ
- Karsinoma lobular invasif
- Karsinoma lobular in situ
- Karsinoma tipe lainnya
Nominal
Derajat histopatologi
Penilaian kanker berdasarkan pembentukan kelenjar/tubul, pleomorfisme inti sel dan jumlah mitosis.
Rekam Medis
Observasional - Grade 1 (well differentiated) - Grade 2
(moderately differentiated) - Grade 3 (poorly
differentiated)
Ordinal
Reseptor Estrogen
Penanda penting biologi
molekuler
Rekam Medis
Observasional - Positif - Negatif
Nominal
3.6 PENGOLAHAN DAN ANALISIS DATA
Terdapat beberapa tahapan dalam mengumpulkan data:
1. Editing
Yaitu memeriksa kelengkapan data rekam medis dengan memperhatikan kriteria inklusi dan ekslusi.
2. Coding
Yaitu data yang telah terkumpul dan sudah diperiksa kelengkapannya diberi kode oleh peneliti secara manual sebelum diolah dengan komputer.
3. Entring
Yaitu data yang telah diberi kode selanjutnya dimasukkan ke dalam program pengolahan data.
4. Cleaning
Yaitu memeriksa semua data yang telah dimasukkan ke dalam program pengolahan data.
5. Saving
Yaitu penyimpanan data untuk dianalisis. Data yang di peroleh kemudian disajikan secara deskriptif dalam bentuk narasi dan tabel.
29
HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini dilakukan di Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Pirngadi Medan Provinsi Sumatera Utara. Rumah Sakit Pirngadi didirikan tanggal 11 Agustus 1928 oleh Pemerintah Kolonial Belanda. Setelah bangsa Indonesia merdeka, pada tanggal 17 Agustus 1950, Rumah Sakit Pirngadi diambil alih dan diurus oleh Pemerintah Pusat/Kementerian Kesehatan di Jakarta. Pada tanggal 27 Desember 2001, Rumah Sakit Pirngadi diserahkan kepemilikannya dari Pemerintah Provinsi Sumatera Utara kepada Pemerintah Kota Medan. RSUD Dr. Pirngadi merupakan RS tipe B yang menampung pelayanan rujukan dari rumah sakit kabupaten.
Penelitian ini dilakukan pada tanggal 30 Agustus 2021 hingga 30 September 2021. Data yang digunakan pada penelitian ini adalah data sekunder berupa data rekam medis pasien kanker payudara periode 2018-2019. Dari 250 pasien kanker payudara periode 2018-2019, diperoleh sampel yang memenuhi kriteria penelitian sebanyak 71 buah rekam medis.
Adapun karakteristik sampel yang diambil yaitu usia, ukuran tumor, metastasis kelenjar getah bening, metastasis jauh, riwayat keluarga, riwayat penggunaan hormon, klasifikasi histopatologis, derajat histopatologis dan status reseptor estrogen. Data rekam medis yang telah dikumpulkan kemudian diolah sehingga didapatkan hasil penelitian seperti yang dipaparkan pada Tabel 4.1-4.19.
Tabel 4.1 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan usia.
Kelompok Usia Jumlah (n) Persentase (%)
≤ 25 tahun 0 0
26-45 tahun 21 29.6
46-55 tahun 31 43.7
≥ 56 tahun 19 26.8
Total 71 100
Berdasarkan tabel 4.1 diketahui bahwa dari 71 kasus kanker payudara di RSUD. Dr. Pirngadi Medan Tahun 2018-2019, sebagian besar pasien berada pada kelompok usia 46-55 tahun yaitu sebanyak 31 orang (43.7%) dan tidak ditemukan pasien pada kelompok usia ≤25 tahun.
Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan di RSUD dr.
Soegiri Kabupaten Lamongan yang menyatakan bahwa lebih dari sebagian responden berusia 41-55 tahun yaitu 29 orang (58%) dan tidak satu pun ditemukan responden yang berusia 10-18 tahun (Sulistiyowati, 2012). Penelitian ini juga didukung oleh Winters et.al (2017) yang menyatakan bahwa di negara- negara Asia dan Afrika puncak usia saat diagnosis kanker payudara adalah 40-50 tahun dan untuk di seluruh dunia penyakit ini mencapai puncaknya sekitar usia 60 tahun dengan kemiringan yang tajam yaitu dimulai pada usia 40 tahun. Hasil penelitian ini juga sesuai dengan epidemiologi yang tercatat bahwa wanita berusia lebih dari 50 tahun mempunyai kemungkinan berkembang menderita kanker payudara lebih besar (Ashariati, 2019). Peningkatan kasus mulai pada usia 40 tahun disebabkan oleh pemeriksaan mamografi rutin yang dilakukan oleh pasien (Johnson et al., 2018).
Seiring dengan bertambahnya usia pasien, maka secara fisiologis risiko menderita kanker payudara lebih besar dikarenakan daya tahan tubuhnya sudah lemah dan mengalami penurunan sehingga rentan terhadap kanker payudara.
Untuk itu, dianjurkan bagi wanita yang berumur >40 tahun untuk menjaga kesehatan dengan menerapkan pola hidup sehat untuk menurunkan risiko terjadinya kanker payudara (Sari dan Gumayesty, 2016).
Tabel 4.2 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan ukuran tumor.
Ukuran Tumor Jumlah (n) Persentase (%)
Tumor < 2 cm 19 26.8
Tumor 2-5 cm 21 29.6
Tumor > 5 cm 8 11.3
Ukuran berapapun dengan ekstensi ke dinding
dada/ulserasi kulit
23 32.4
Total 71 100
Berdasarkan tabel 4.2 diperoleh bahwa ukuran tumor payudara yang paling banyak ditemukan adalah tumor dengan ukuran berapapun dengan ekstensi ke dinding dada/adanya ulserasi kulit yaitu sebanyak 23 orang (32.4%).
Adam Malik Medan periode 2017-2018 yang menunjukkan bahwa mayoritas pasien kanker payudara adalah ukuran tumor berapapun dengan ekstensi ke dinding dada/ulserasi kulit sebanyak 49 orang (59.8%). Namun, data penelitian ini sedikit berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Erić et al (2018) yang menemukan bahwa mayoritas ukuran tumor pasien kanker payudara adalah 2-5 cm, kemudian diikuti dengan ukuran < 2 cm dan diikuti dengan ukuran tumor > 5 cm serta tumor dengan segala ukuran dengan ekstensi ke dinding dada/ulserasi kulit. Hal tersebut kemungkinan disebabkan oleh perbedaan jumlah populasi dan karakteristik dari tiap individu.
Ukuran tumor memiliki korelasi dengan metastasis kelenjar getah bening pada pasien kanker payudara. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Wetan (2019) menunjukkan angka insiden keterlibatan KGB aksila tertinggi terjadi pada pasien dengan ukuran tumor berapapun dengan esktensi ke dinding dada/ulserasi kulit yaitu sebesar 86%. Selain itu, hasil penelitian yang dilakukan oleh Li et al (2020) menunjukkan bahwa proporsi kasus meninggal pada pasien kanker payudara meningkat 70% pada pasien dengan ukuran tumor berapapun disertai adanya ekstensi ke dinding dada atau ulserasi kulit.
Tabel 4.3 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan metastasis kelenjar getah bening.
Metastasis Kelenjar Getah Bening
Jumlah (n) Persentase (%)
Tidak Ada 41 57.7
Ke KGB aksila ipsilateral yang dapat digerakkan
22 31
Ke KGB aksila ipsilateral terfiksir, berkonglomerasi
3 4.2
Ke KGB infraklavikular ipsilateral/supraklavikular
dengan atau tanpa metastasis KGB aksila/mamaria interna
4 5.6
Tidak dapat dinilai 1 1.4
Total 71 100
Berdasarkan tabel 4.3 diketahui bahwa dari 71 kasus kanker payudara paling banyak ditemukan pasien tidak mengalami metastasis ke kelenjar getah bening sebanyak 41 orang (57.7%)
Data penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Kakarala et al (2010) yang menunjukkan bahwa dari pasien kanker payudara di India dan Pakistan, diperoleh mayoritas pasien tidak mengalami metastasis kelenjar getah bening yaitu sebanyak 597 orang (59.5%). Begitu juga di Afrika-Amerika, data penelitian menjelaskan bahwa mayoritas pasien kanker payudara juga tidak mengalami adanya metastasis kelenjar getah bening yaitu sebanyak 16.291 orang (60.4%). Hasil penelitian ini juga didukung oleh penelitian yang dilakukan oleh Sofi et al (2012) yang menjelaskan bahwa penderita kanker payudara lebih banyak ditemukan tidak mengalami metastasis kelenjar getah bening daripada yang mengalami adanya keterlibatan kelenjar getah bening, serta penelitian yang dilakukan oleh Nguyen et al (2008) menjelaskan bahwa dari 793 kasus kanker payudara, sebanyak 494 orang (62.2%) tidak mengalami metastasis kelenjar getah bening.
Tabel 4.4 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan metastasis jauh.
Metastasis Jauh Jumlah (n) Persentase (%)
Tidak Ada 59 83.1
Ada 12 16.9
Total 71 100
Berdasarkan tabel 4.4 dapat diketahui bahwa dari 71 kasus kanker payudara di RSUD Dr. Pirngadi Medan tahun 2018-2019, didapatkan sebagian besar pasien tidak mengalami adanya metastasis jauh sebanyak 59 orang (83.1%) dan pasien yang mengalami metastasis jauh hanya sebanyak 12 orang (16.9%).
Hasil penelitian ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Savci- Heijink et al (2015) yang menunjukkan bahwa lebih sering dijumpai penderita kanker payudara yang tidak mengalami metastasis jauh. Selain itu, data penelitian ini juga sesuai dengan penelitian yang dilakukan di RS. Peruvian yang menjelaskan bahwa dari 1198 kasus kanker payudara, sebanyak 1142 orang (95.3%) tidak mengalami metastasis jauh (M0) (Vallejos et al., 2010).
Tabel 4.5 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan riwayat keluarga.
Riwayat Keluarga Jumlah (n) Persentase (%)
Tidak Ada 60 84.5
Ada 11 15.5
Total 71 100
adanya riwayat keluarga terhadap kejadian kanker payudara sebanyak 60 orang (84.5%) dan hanya ditemukan 11 orang (15.5%) yang memiliki riwayat keluarga Hasil penelitian ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan di RSUP Dr.
Wahidin Sudirohusodo periode 2016-2017 yang menunjukkan bahwa berdasarkan data rekam medik, pasien lebih banyak ditemukan tidak memiliki riwayat keluarga kejadian kanker payudara yaitu sebanyak 116 orang (76.8%), sedangkan yang memiliki riwayat keluarga hanya 35 orang (23.2%). Penelitian ini juga sesuai dengan hasil penelitian yang dilakukan di RSUD Arifin Achmad Provinsi Riau yang menyatakan bahwa lebih banyak ditemukannya pasien tanpa adanya riwayat keluarga yaitu sebanyak 107 orang (65.2%). Namun penelitian ini sedikit berbeda dengan yang dilakukan di RS Kanker Dharmais Jakarta yang menyatakan bahwa wanita yang memiliki riwayat keluarga dengan kanker payudara memiliki risiko lebih besar 6.44 kali lebih besar untuk menderita kanker payudara dibandingkan dengan ibu yang tidak memiliki riwayat keluarga dengan kanker payudara (Rianti et al., 2012). Perbedaan ini terjadi karena perbedaan pada karakteristik sampel yang memiliki gaya hidup dan riwayat lainnya yang berbeda, sehingga kejadian kanker payudara ini kemungkinan dapat disebabkan oleh faktor-faktor lain.
Tabel 4.6 Distribusi frekuensi sampel berdasarkan riwayat penggunaan hormon.
Riwayat Penggunaan Hormon
Jumlah (n) Persentase (%)
Tidak Ada 67 94.4
Ada < 8 tahun 2 2.8
Ada ≥ 8 tahun 2 2.8
Total 71 100
Berdasarkan tabel 4.6 diketahui bahwa dari 71 kasus kanker payudara di RSUD Dr. Pirngadi Medan tahun 2018-2019, hampir keseluruhan pasien tidak memiliki riwayat penggunaan hormon yaitu sebanyak 67 orang (94.4%).
Hasil penelitian ini sedikit berbeda dengan penelitian yang dilakukan di kota Padang yang menyatakan bahwa pasien dengan riwayat kontrasepsi hormonal lebih banyak ditemukan pada kejadian kanker payudara yaitu sebanyak 78 orang (60.5%) dibandingkan dengan pasien yang tidak memiliki riwayat kontrasepsi
