i
TESIS
KADAR DOPAMIN PLASMA YANG TINGGI
MERUPAKAN SALAH SATU FAKTOR RISIKO
TERJADINYA PSORIASIS
NILA PUSPASARI KUNTA ADJIE 1214088102
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii
TESIS
KADAR DOPAMIN PLASMA YANG TINGGI
MERUPAKAN SALAH SATU FAKTOR RISIKO
TERJADINYA PSORIASIS
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
NILA PUSPASARI KUNTA ADJIE 1214088102
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
iii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING
Tesis Ini Telah Disetujui Pada Tanggal 29 Agustus 2017
Pembimbing I, Pembimbing II,
Dr. dr. Made Wardhana, SpKK(K),FINSDV, FAADV Prof. dr. Md. Swastika Adiguna, SpKK (K),FINSDV,FAADV NIP. 195308111981021001 NIP. 195201011980031001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Dekan
Fakultas Kedokteran Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana Universitas Udayana
Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK Prof. Dr. dr. Putu Astawa, M.Kes, SP.OT(K), FICS
iv
LEMBAR PENETAPAN PENGUJI
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana pada Tanggal 22 Agustus 2017
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No. 238.7/UN14.2.2/PD/2017
Tanggal 21 Juli 2017
Ketua : Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK (K), FINSDV, FAADV
Sekretaris : Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK (K), FINSDV,FAADV
Anggota :
1. Dr.dr. AAGP. Wiraguna, Sp.KK (K), FINSDV, FAADV 2. Dr. dr. Luh Made Mas Rusyati, Sp.KK (K), FINSDV 3. Dr. dr. I GAA. Praharsini, Sp.KK, FINSDV, FAADV
v
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama : dr. Nila Puspasari Kunta Adjie
NIM : 1214088102
Program Studi : Magister Ilmu Biomedik
Judul : Kadar Dopamin Plasma Yang Tinggi Merupakan
Salah Satu Faktor Risiko Terjadinya Psoriasis.
Dengan ini menyatakan bahwa karya Tesis ini bebas plagiat.
Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No.17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang-undangan yang berlaku.
Denpasar,
Yang membuat pernyataan,
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih dan puji syukur ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat dan rahmat-Nya tesis yang berjudul “Kadar Dopamin Plasma Yang Tinggi Merupakan Salah Satu Faktor Risiko Terjadinya Psoriasis” dapat diselesaikan.
Penulis menyadari tanpa bimbingan, motivasi, semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tugas akhir ini tidak akan terlaksana dengan baik. Oleh karena itu melalui kesempatan ini penulis sampaikan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr.dr Made Wardhana, SpKK(K), FINSDV, FAADV sebagai pembimbing I dan kepada Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV sebagai pembimbing II yang telah memberikan bimbingan, dorongan, semangat dan saran-saran selama saya menyelesaikan tesis ini. Ucapan terima kasih kepada dr. I Wayan Gede Artawan Eka Putra, M.Epid atas bimbingan statistik yang telah diberikan, dan kepada Laboratorium Prodia Denpasar atas kesempatan dalam menggunakan prasarana dan sarana laboratorium untuk kelancaran penelitian ini.
Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr.dr. Putu Astawa, Sp.OT, M.Kes, FICS, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. Ucapan terima kasih penulis
vii
sampaikan Ketua Program Magister Ilmu BiomedikProgram Pascasarjana Universitas Udayana Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Kekhususan Kedokteran Klinik (Combine Degree).
Ucapan terima kasih kepada Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. I Wayan Sudana, M.Kes, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Kepala Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Prof. dr. Made Swastika Adiguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV, serta Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar Dr. dr. Made Wardhana, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV yang telah memberikan kesempatan mengikuti Program Pendidikan Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin. Terima kasih kepada Dr.dr.A.A.G.P. Wiraguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV, Dr.dr. Luh Made Mas Rusyati, Sp.KK (K), FINSDV dan Dr.dr. I.G.A.A. Praharsini, Sp.KK, FINSDV, FAADVselaku penguji, yang telah banyak memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran dalam penyusunan karya akhir ini.
Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua Kepala Divisi dan Staf Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar serta seluruh tenaga paramedis dan nonmedis di Unit Rawat Jalan dan Unit Rawat Inap yang telah membimbing, membantu dan
viii
memberikan dukungan sehingga memungkinkan penulis menyelesaikan pendidikan. Kepada senior dan semua teman-teman residen terima kasih atas kerjasamanya dalam suka dan duka selama mengikuti pendidikan. Terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada semua pasien psoriasis beserta subyek kontrol yang telah bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini dan atas semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu namun telah membantu saya dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis ini.
Rasa hormat, sembah bakti dan terimakasih yang mendalam dan sebesar-besarnya kepada kedua orangtua saya, ibunda tercinta Nita Indriyani, BA dan ayahanda tercinta dr. Hendrik Kunta Adjie, Sp.KK. Karena telah mencintai, mengasuh, membesarkan, dan mendidik tanpa pamrih, tanpa mereka tidak ada hari ini bagi saya. Kepada suami tercinta, dr Richard Sutanto serta kakak dan adik tersayang, dr. Eko Kristanto Kunta Adjie dan dr. Riko Febrian Kunta Adjie, tanpa dukungan, rasa cinta kasih, dan pengorbanan kalian selama ini, akan sulit bagi saya untuk dapat menyelesaikan pendidikan ini.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmat dan berkat kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini jauh dari sempurna, maka oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis tetap mohon petunjuk dan saran perbaikan sehingga hasil yang tertuang dalam karya akhir ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.
ix
Denpasar, 29 Agustus 2017
x
ABSTRAK
KADAR DOPAMIN PLASMA YANG TINGGI MERUPAKAN SALAH SATU FAKTOR RISIKO TERJADINYA PSORIASIS
Psoriasis merupakan suatu penyakit inflamasi kronis yang diperantarai oleh sistem imun dengan penyebab multifaktor. Gangguan pada sistem imun berperan dalam patogenesis psoriasis. Dopamin bersama norepinefrin dan epinefrin merupakan bagian dari katekolamin yaitu suatu neurotransmiter penting dalam sistem saraf pusat. Salah satu fungsi dopamin adalah mengatur respon inflamasi dan sistem imun dari kulit seperti sel T, sel dendritik, sel keratinosit dan peningkatan respon inflamasi kulit pada psoriasis. Pengaruh peningkatan dopamin pada interleukin (IL)-6, IL-8, IL-23, Th-17 dan TNF-α akan mengakibatkan proliferasi sel keratinosit dan peningkatan respon inflamasi pada psoriasis.
Penelitian ini adalah penelitian analitik observasional matched-pair case control yang melibatkan 30 penderita psoriasis dan 30 kontrol bukan psoriasis. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui apakah peningkatan kadar dopamin plasma merupakan faktor risiko terjadinya psoriasis. Pengambilan sampel menggunakan cara consecutive sampling dan telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dengan matching berdasarkan jenis kelamin dan usia. Pengambilan kadar dopamin plasma berasal dari darah vena yang kemudian diperiksa dengan metode
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
Hasil penelitian menunjukan subyek usia rata-rata penderita psoriasis adalah 46,3 tahun dengan 23 orang laki-laki dan 7 orang perempuan, tipe psoriasis yang paling banyak ditemukan adalah psoriasis vulgaris sebanyak 28 orang dan derajat keparahan terbanyak adalah derajat berat sebanyak 22 orang. Rerata kadar dopamin plasma pada kelompok kasus adalah 448 + 121,7 pg/ml sedangkan pada kelompok kontrol adalah 111,1 + 101 pg/ml (IK 95%= 319,1-434,7; p<0,001). Kadar dopamin plasma yang tinggi dinyatakan dari cut off point > 320 pg/ml, meningkatkan risiko terkena psoriasis sebanyak 145 kali lipat (RO = 145, IK95% = 15,864-1325,5 ; p<0,001). Setiap kenaikan 1 unit dopamin akan disertai peningkatan 0,923 kali skor PASI (r= 0,923 ; p<0,001) dan 85,2% nilai dari skor PASI ditentukan oleh kadar dopamin plasma (R2 = 85,2%).
Simpulan pada penelitian ini adalah peningkatan kadar dopamin plasma merupakan salah satu faktor yang meningkatkan risiko seseorang menderita psoriasis dan semakin tinggi kadar dopamin plasma maka semakin berat derajat keparahan psoriasis.
xi
ABSTRACT
HIGH LEVELS OF PLASMA DOPAMINE AS ONE OF RISK FACTORS FOR THE OCCURRENCE OF PSORIASIS
Psoriasis is a chronic inflammatory disease mediated by immune system with multifactorial cause. Disturbance in immune system play a role in psoriasis pathogenesis. Dopamine together with norepinephrine and epinephrine were part of cathecolamine, an important neurotransmitter in central nervous system. One of dopamin function is modulating inflammation response and skin immune system by modulating T cell, dendritic cell, keratinocyte cell and increase skin inflammation response in psoriasis. Increase of dopamine level will influence interleukin (IL)-6, IL-8, IL-23, Th-17 and TNF-α that cause proliferation of keratinocyte and increase of inflammation response in psoriasis.
This are matched-pair case control observational analytic study that involve 30 cases of psoriasis patient and 30 non-psoriasis as control. The purpose of this study is to know whether increase of plasma dopamine level as a risk factor for psoriasis. Sample were taken using consecutive sampling method and have fulfilled inclusion and exclusion criteria, with matching for gender and age. Plasma dopamine level was taken from vein blood and processed using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method.
The study result shows mean age of psoriasis patient were 46,3 years old, consist of 23 male and 7 female. Most psoriasis subtype was psoriasis vulgaris (28 patient) and the most common severity of the disease was severe stage (22 patient). Mean dopamine plasma level were 448 + 121,7 pg/ml in case group and 111,1 + 101 pg/ml in control group, (IK 95%= 319,1-434,7; p<0,001). High dopamine plasma level presented with cut off point > 320 pg/ml, that will increase psoriasis risk as much as 145 times (RO = 145, IK95% = 15,864-1325,5 ; p<0,001). Each increase in 1 unit of dopamine will be followed with 0,923 times of PASI score (r= 0,923 ; p<0,001) and 85,2% of PASI score value were determined by dopamine plasma level (R2 = 85,2%).
Conclussion from this study was the increase in plasma dopamine level as one of the risk factors that will increase individual risk of developing psoriasis and the higher plasma dopamine level the more severe the psoriasis severity degree.
xii
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENETAPAN PENGUJI... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
ABSTRAK ... ... x
ABSTRACT ... ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xvii
DAFTAR TABEL ... xviii
DAFTAR LAMPIRAN ... xix
DAFTAR SINGKATAN ... xx BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 4 1.3 Tujuan Penelitian ... 4 1.3.1 . Tujuan Umum ... 4 1.3.2 . Tujuan Khusus ... 4 1.4 Manfaat Penelitian ... 4 1.4.1 . Manfaat teoritis ... 4
xiii
1.4.2 . Manfaat praktis ... 5
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 6
2.1 Psoriasis... 6 2.1.1 Definisi ... 6 2.1.2 Epidemiologi ... 6 2.1.3 Etiologi ... 7 2.1.4 Patogenesis ... 8 2.1.5 Manifestasi Klinis ... 11 2.1.6 Histopatologi ... 14
2.1.7 Pengukuran Derajat Keparahan Psoriasis ... 15
2.1.8 Diagnosis ... 16
2.1.9 Penatalaksanaan ... 16
2.2 Dopamin ... 18
2.2.1 Definisi dan Struktur Dopamin ... 18
2.2.2 Biosintesis Dopamin ... 19
2.2.3 Fungsi Dopamin ... 21
2.2.4 Reseptor Dopamin ... 24
2.3 Peran Dopamin Pada Psoriasis ... 26
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 34
3.1Kerangka Berpikir ... 34
3.2Kerangka Konsep ... 37
xiv
BAB IV METODE PENELITIAN... 39
4.1Rancangan Penelitian ... 39
4.2Lokasi dan Waktu Penelitian ... 40
4.3Penentuan Sumber Data ... 40
4.3.1 Populasi Target ... 40
4.3.2 Populasi Terjangkau ... 40
4.3.3 Sampel Penelitian ... 40
4.3.3.1 Kriteria inklusi kasus ... 41
4.3.3.2 Kriteria eksklusi kasus ... 41
4.3.3.3 Kriteria inklusi kontrol ... 42
4.3.3.4 Kriteria eksklusi control ... 42
4.3.3.5 Besar Sampel ... 42
4.4Variabel Penelitian ... 44
4.4.1 Klasifikasi dan identifikasi variabel ... 44
4.4.2 Definisi operasional variabel ... 45
4.5Persetujuan Subyek Penelitian ... 48
4.6Bahan dan Instrumen Penelitian ... 48
4.6.1 Bahan Sampel ... 48
4.6.2 Alat-alat Penelitian ... 48
4.6.3 Instrumen Penelitian ... 49
4.7Prosedur dan Alur Penelitian ... 49
4.7.1 Alur Penelitian ... 49
xv
4.8.1 Pengambilan Spesimen ... 52
4.8.2 Pemeriksaan Kadar Dopamin Plasma... 52
4.9Analisis Data ... 54
BAB V HASIL PENELITIAN ... 56
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ... 56
5.2 Uji Normalitas Kadar Dopamin Plasma pada Kelompok Kasus dan Kontrol ... 57
5.3 Perbedaan Kadar Dopamin Plasma Berdasarkan Kelompok Kasus dan Kontrol... 59
5.4 Hubungan Kadar Dopamin Plasma dengan Derajat Keparahan Psoriasis... 59
5.5 Hasil Analisis Bivariat Kadar Dopamin Plasma yang Tinggi Merupakan Faktor Risiko Psoriasis ... 61
BAB VI PEMBAHASAN ... 63
6.1 Karakteristik Subyek Penelitian ... 63
6.2 Perbedaan Kadar Dopamin Plasma Kelompok Kasus dan Kontrol ... 65
6.3 Hubungan Antara Kadar Dopamin Plasma dengan Derajat Keparahan Psoriasis (Skor PASI) ... 66
6.4 Kadar Dopamin Plasma yang Tinggi sebagai Faktor Risiko Terjadinya Psoriasis ... 67
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 70
xvi
7.2 Saran ... 70
DAFTAR PUSTAKA ... 72
xvii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Skema Patogenesis Psoriasis ... 10
Gambar 2.2 Siklus Penguatan Inflamasi Pada Patogenesis Psoriasis... 10
Gambar 2.3 Gambaran Klinis Psoriasis Vulgaris ... 12
Gambar 2.4 Algoritma Diagnosis dan Terapi Psoriasis ... 17
Gambar 2.5 Struktur Dopamin ... 18
Gambar 2.6 Diagram Biosintesis Dopamin ... 20
Gambar 2.7 Struktur Reseptor Dopamin ... 25
Gambar 2.8 Produksi Dopamin oleh Sel Dendritik dan Penguatan Inflamasi ... 28
Gambar 2.9 Berbagai Macam Respon Sel CD4+ Efektor yang dipengaruhi oleh Perbedaan Konsentrasi Dopamin ... 30
Gambar 2.10 Keterlibatan Sel-Sel Imun dalam Patogenesis Terjadinya Psoriasis ... 32
Gambar 2.11 Siklus Penguatan Inflamasi yang melibatkan IL-6, IL-23, TNF-α dan Th-17 dalam Patogenesis Psoriasis ... 32
Gambar 2.12 Skema Hipotesis Peran Dopamin dalam Patogenesis Psoriasis ... 33
Gambar 4.1 Rancangan Penelitiancase-control ... 39
Gambar 4.2 Variabel Bebas, Tergantung dan Kendali pada Penelitian ... 44
Gambar 4.3 Bagan Alur Penelitian ... 51
xviii
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Berdasarkan Kasus dan Kontrol ... 56 Tabel 5.2 Hasil Uji Normalitas Kadar Dopamin Plasma Kasus
dan Kontrol ... 58 Tabel 5.3 Perbandingan Rerata Kadar Dopamin Plasma antara Kasus dan
Kontrol ... 59 Tabel 5.4 Hasil Analisis Hubungan Antara Kadar Dopamin Plasma dengan
Derajat Keparahan Psoriasis (Skor PASI) ... 60 Tabel 5.5 Kadar Dopamin Plasma yang Tinggi sebagai Faktor Risiko
xix
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Ethical Clearance ... 77
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian ... 78
Lampiran 3 Penjelasan Penelitian ... 79
Lampiran 4 Formulir Persetujuan Tertulis ... 81
Lampiran 5 Kuisioner Penelitian ... 82
Lampiran 6 Data Subyek Penelitian ... 88
Lampiran 7 Hasil Analisis Data ... 91
xx
DAFTAR SINGKATAN
ACE : angiotensin converting enzyme
cAMP : cyclic adenosine monophospate
CCL20 : Chemokine (C-C motif) ligand 20
CCR : Chemokine Receptor
CD : Cluster of Differentiation
CD4 : cluster of differentiation
COMT : catechol-O-methyltransferase
DAR : dopamine receptor
DAT : dopamine transporter
DBH : dopamine beta-hydroxylase
DDC : dihydroxyphenylalaninedecarboxylase
DOPA : dihydroxyphenylalanine
HLA : human leucocyte antigen
IFN : interferon
IL : interleukin
IL-23R : interleukin-23 receptor
LCE3B : late cornified envelope 3B
LCE3C1 : late cornified envelope 3C1
LL : leusin-leusin
LPS : lipopolisakarida
xxi
NK : natural killer
NO : nitric oxide
PLA2 : phospholipase A2
PSOR1 : psoriasis susceptibility 1
SPSS : Statistical Package for Social Sciences
SSP : Sistem Saraf Pusat
TGF : tumor growth factor
Th : T-helper
TH : tirosin hidroksilase
TLR : Toll Like Receptor
TM : transmembran
TNF : tumor necrosis factor
Treg : T regulator
VLA : very late antigen
