STUDI BIOFARMASETIKA SEDIAAN REKTAL

(1)

STUDI BIOFARMASETIKA

SEDIAAN REKTAL

(2)

(3)

Target Pengobatan Melalui Rektal

◼ Local

◼ anestesi, wasir, antiseptik, konstipasi

◼ Sistemik

>> pemberian oral tdk memungkinkan

- zat aktif terurai dlm sal.cerna

- zat aktif terurai mel.siklus enterohepatik →juml.obat yg terserap < MEC

- efek iritasi lambung - kesukaran menelan, dll

(4)

Kelebihan Pemberian Sediaan

Rektal

◼ No first-pass effect

◼ No medium which potentially deteriorate drugs

(5)

Kekurangan Pemberian Sediaan

Rektal

• Onset of action lebih lama

• Beberapa obat absorbsinya rendah melalui membrane mukosa rektal

• Kemungkinan terjadi metabolism obbat oleh mikroorganisme dan mukosa rektal

• Pemberian tidak nyaman

• Sukar diprediksi → Juml.total zat aktif yg dpt diabs >> kadang-2 lbh kecil dari rute pemb.yg lain(oral) ; dosis dan posisi abs.

(6)

Anatomi Fisiologis Saluran

Rektum

◼ Length: 15-19 cm ◼ Superior’s length of 15 cm ◼ Inferior’s length of 5-6 cm

(7)

(8)

➢ permukaan dalam rektum (kosong), ditemui lipatan mukosa longitudinal dan menghilang saat tjd peregangan

- bag.peritenial memiliki kanal dan kutub morgani (tonjolan longitudinal)

- bertambahnya usia; mengalami penebalan atau pigmen akibat adanya jaringan penghubung atau atropi

Peran mekanik :

(9)

➢ vaskularisasi darah dan getah bening ;

❖ venae haemoorhoidales superior yg bermuara

ke venae mesentericum inferior → vena portae ; membawa darah ke peredaran umum

❖ venae haemorrhoidales medialis dan venae haemorrhoidales inferior, bermuara pd venae cava inferior mel.perantara venae ilaca interna →

(10)

➢ Persarafan, terdiri atas :

❖ hemorrhoidales bagian atas (plexus

haemorrhoidales superior)

❖ haemorrhoidales arah luar plexus

hipigastricum

❖ saraf haemorrhoidales/anus, percabangan

(11)

➢ Bag. Ampula rektum terdpt cairan yg bersifat sbb; - air (2-3 ml) dan seny. Kental (musin)

- pH ≈ kolon (7,2-7,4; 8) - kemampuan dapar <<

- rektum kosong, kecuali saat defekasi

-uji biofarmasetika dilakukan saat rektum kosong

❑ Anus

(12)

(13)

Proses Absorbsi

Absorbsi obat melalui rektum terjadi melalui 2 rute: • Transcellular →lipofilisitas

• Paracellular → difusi obat melalui ruang antara sel epitel

Bentuk larutan (dalam air/alkohol) diabsorbsi lebih cepat dibanding suspense dan emulsi

Metode peningkatan absorbsi:

• Modifikasi fungsi barrier membrane mukosa

(14)

Faktor yang mempengaruhi

Absorbsi

Faktor Fisiologi

• Kandungan kolon

• Absorbsi lebih baik saat rektum dalam

keadaan kosong

• Rute sirkulasi

• pH cairan rektal

• Asam lemah dan basa lemah lebih baik

diabsorbsi diabdnign asam kuat dan

(15)

Faktor Fisikokimia

• Koofisien partisi lipid-air

• Bentuk garam yang tidak larut lipid lebih cocok dengan basis lipid

• Derajat ionisasi

• Absorbsi paling tinggi jika obat dalam bentuk tidak terionisasi

• Ukuran partikel

• Semakin kecil ukuran partikel>>absorbs makin tinggi

(16)

Kelompok senyawa peningkat

absorbsi

(17)

Bentuk obat dan cara pemberian

Transport obat

• Langsung mel.pembuluh darah , → jantung • Lewat pembuluh getah bening

• Melewati pembuluh darah sec.tdk langsung (mel. Hati)

Jenis Obat

• Semisolid: Suppositoria, Krim, salep, Gel • Likuid: Suspensi, Emulsi

ex. pencuci (stesolid®, microlag®), nutrisi (pepton)

(18)

Krim

◼ Penggunaan topical → pengobatan local anorectal pruritis, inflamasi dan nyeri akibat wasir

◼ Kandungan sediaan: astringent (Zink.oxid, anestetik

local,protektan dan lubrikan (ol.cacao, lanolin), antipruritic dan antiinflamasi (hidrokortison)

◼ Basis: PEG (300, 3350), setil alkhol, cetil esters wax, vaselin putih, paraffin

◼ Pengawet: Metil/butil-paraben, BHA

(19)

(20)

Gel

◼ Penggunaan gel memberikan rasa nyaman

◼ Pelepasan obat dan efeknya lebih cepat dibanding bentuk padat

(21)

Suppositoria

• Bentuk /tipe

✓sed.semipadat bentuk torpedo, basis lipid, zat pembawa lipofil atau hidrofil dgn ukuran dan kekerasan tertentu shg memudahkan pemberian mel.rektum

✓zat aktif dilepaskan secara difusi pd suhu tubuh atau pelarutan ke dalam cairan rektum

✓bobot rata-rata ; 2,5-3 g (dewasa), 1 g (anak) • Mekanisme kerja ;

✓efek mekanik; keadaan konstipasi (merangsang defekasi)

✓efek lokal; wasir

(22)

(23)

Mekanisme Absorbsi Obat

pelepasan obat/ pre disposisi

• pelelehan/peleburan;suppo melunak→leleh

→ zat aktif berpindah ke cairan rektum → proses difusi →abs.

• faktor yg mempengaruhi pelepasan:

- kemungkinan penolakan oleh tubuh; shg perlu waktu khusus pemberian (malam hari, sebelum tidur)

(24)

-sed. harus dpt melepaskan obat sesegera mungkin (pemilihan formula yg tepat)

- penghancuran sediaan; pemilihan basis : melebur pd suhu tubuh (± 32-37,5⁰ C), dpt melarutkan zat aktif dan menghantarkan zat aktif ke cairan rektum

- konsistensi basis; masa yg lebih sulit pecah mempengaruhi pelepasan zat aktif.

- sifat zat aktif; larut atau terdispersi dlm basis, kec.pelepasan < dispersi

(25)

Penyerapan

Faktor yang mempengaruhi :

• kedudukan suppo stlh pemberian; juml.yg diabs. sama, tp bila zat aktif di ampula recti bag. atas mengalami metabolisme “perlintasan hati pertama”→ tdk merata

• waktu tinggal dlm rektum; akibat penolakan tubuh

• pH cairan rektum (pH cairan rektum dpt diubah dgn penambahan dapar tertentu), pKa zat aktif (derajat ionisasi), zat yg tak terion pada pH rektum (7,2-7,4) akan lebih cepat diserap

(26)

Drug Biopharmaceutical Process of

Suppository Dosage Form

(27)

PROSES BIOFARMASETIK

LOKASI/BAHAN PROSES

Sediaan Pelelehan basis

Jika ada zat aktif yang belum

terlarut maka terjadi proses disolusi Permukaan sediaan (antar

permukaan dengan cairan rektal)

Transfer dari sediaan yang sudah meleleh ke cairan rektal

Cairan rektal Difusi menuju kadar yang lebih rendah, sekitar membran

Permukaan membran (antar

Transfer dari cairan rektal ke membran rektal

Membran-Pembuluh darah Transfer → Absorpsi

(28)

PROSES BIOFARMASETIK

LOKASI/BAHAN PROSES

Sediaan Pelarutan basis dalam cairan rektal Cairan rektal Jika ada zat aktif yang belum

terlarut maka ada proses disolusi Difusi menuju kadar yang lebih rendah, sekitar membran

Permukaan membran (antar

Transfer dari cairan rektal ke membran rektal

Membran-Pembuluh darah Transfer → Absorpsi

(29)

Factors Affecting Active Substances Disposition Kinetics of Suppository

◼ Basis melting point (lipid basis)

◼ Basis solubility and dissolution rate (water basis)

(30)

Factors Affecting Active Substances Disposition Kinetics of Suppository (cont’d)

◼ Active substances molecule size

◼ Basis fluid viscosity

2. Affecting active substances diffusion in suppository basis fluids (lipid basis)

(31)

◼ Active substances solubility in basis and rectum fluids (partition coefficient)

◼ Concentration gradient

3. Affecting active substances transfer from basis (melted) into rectum fluids

(32)

◼ Active substances solubility in medium

◼ Active substances particle sizes

◼ pH of medium (water medium)

◼ volume of medium

(33)

◼ Suppository positioning in rectum

◼ Suppository retention time in rectum

◼ Active substances partition coefficient in membran and rectum fluids

◼ pKa of active substances and pH of rectum fluids

◼ Active substances concentration in rectal fluids

◼ Additive substances effect: surfactant

(34)

If active substances dissolved in basis

2 (2 1) [ ] . . 2 2 2 0

8

1 .

[1

]

(2

1)

n n _{D t} h n

Q

h Co

e

n



+ = ₋ =

=

−

+



Q = amount of absorbed active substances per area unit h = thickness of liquid suppository layer covering mucus Co = dissolved active substances concentration in basis D = diffusion coefficient

(35)

If active substances suspended in basis

0

(2

_S

).

_S

. .

Q

=

C

−

C

C D t

Q = amount of absorbed active substances per area unit Co = active substances concentration suspended in basis Cs = active substances solubility in basis

D = active substances diffusion coefficient in basis t = time after drug administration

(36)

Addition Effect of Surfactan

Active Substances Surfactan Absorption Pentobarbital Tween Span Increase Decrease Sulfamides Tween Increase Penisilin Na-laurilsulfat Increase Streptomisin Na-laurilsulfat Increase

PAS-Na Tween

Na-laurilsulfat

Increase Increase Gliserilguaiakolat Various Increase

(37)

Optimasi Ketersediaan Hayati

◼ Pemilihan basis

◼ Cara pencampuran

(38)

Pemilihan Basis (kriteria Ideal)

• meleleh pada suhu 36⁰C • non toksik, tdk iritasi

• tdk memiliki btk metastabil (tdk rusak saat penyimpanan)

• mengkerut saat pendinginan, shg mudah dikeluarkan dari cetakan

• kompatibel dgn banyak zat aktif

• memiliki sifat sbg pembasah/emulgator • dpt bercampur dgn air dlm jumlah besar • Contoh: Ol. Cacao, PEG

(39)

(40)

Pemilihan pembawa; perhatikan sifat fisika

kimia zat aktif:

• larut air

✓lebih disukai menggunakan basis berlemak yang suhu leburnya lebih kecil dari rektum • sukar larut

✓sebaiknya digunakan dlm partikel halus atau mengubah pH cairan rektum (konstanta

(41)

Pembawa…

✓ Zat aktif dlm bentuk cairan, dpt melarutkan basis; maka dipilih basis dgn konsintensi >, atau suhu lebur > dari zat aktif tersebut.

✓ Bila terdapat seny. hidrofil maka dipilih

pembawa yg dpt diemulsikan dgn cepat.

✓ Bila BJ sangat tinggi, dipilih pembawa dgn

(42)

Cara Pencampuran

• zat aktif sukar larut; dibuat lar.padat→ dilelehkan bersama (zat aktif dlam basis), partikel halus

• Zat aktif tdk larut lemak; dicampur dgn pelarut organik → pel.menguap → partikel mengering dlm basis

• Penambahan eksipien

➢perlu pengental utk mempertahankan zat aktif tetap terdispersi/suspensi dlm basis, shg pelepasan dpt diperlambat, misal : lilin

➢surfaktan; utk mempermudah pelepasan dan abs. ➢air; utk melarutkan/emulsi basis

(43)

Cara Pembuatan

❖Peleburan basis

• zat aktif dicampur dlm basis

• pertimbangan : suhu lebur, ukuran partikel

zat aktif, cara melarutkan zat aktif,

• jarak lebur tdk boleh terlalu tinngi

• laju pelelehan → kec.meleleh

• laju disolusi → air sbg pelarut (uji %

disolusi)

• bentuk fisik → evaluasi waktu hancur,

ketegaran, suhu penyimpanan

(44)

Evaluasi Suppositoria

◼ Weigh-variation

◼ _{Desintegration-test} ◼ Breaking –test

◼ Macro melting range -test

◼ Drug-content

(45)

(46)

Faktor patofisiologi

- diare → pemberian tdk memungkinkan - keadaan demam → absorbsi lebih baik

(47)

Pemberian rute lain (secara oral), jika berikut:

• obat perlu transpot khusus /carier yg tidak terdpt pd rektum shg absorbsi <<

• Zat sangat sukar larut; cairan rektum <<, shg zat tdk bisa larut dlm rektum

• Luas permukaan rektum <, shg absorbsi <<

• pH cairan tdk stabil

• Bila zat memerlukan surfaktan utk meningkatkan absorbsi (mis. Garam empedu)

• Bila absorbsi obat sangat ditentukan oleh keadaan dan juml maksimum; abs. rektum terbatas