LAPORAN FARMAKO ANTIBIOTIK REVISI

LAPORAN FARMAKOLOGI

ANTIBIOTIK

Disusun oleh kelompok 3 :

• Kurnia Ramadhani Aziza 10/299099/KG/8675

• Bagus Manik Panji Priyatna 10/200189/KG/8679

• Eri Septiana 10/299219/KG/8682

• Damairia Hayu Parmasari 10/299227/KG/8685

• Prima Aretha Sari 10/299274/KG /8687

DEFINISI ANTIBIOTIKA

Antibiotika adalah zat-zat kimia yang dihasilkan oleh fungi dan bakteri yang memiliki khasiat mematikan atau menghambat pertumbuhan kuman.

PRINSIP UMUM PENGGUNAAN

Antibiotika digunakan untuk mengobati berbagai jenis infeksi akibat kuman atau juga untuk prevensi infeksi, misalnya pada pembedahan besar. Kuman-kuman yang merugikan dikurangi jumlah dan aktivitasnya, sehingga zat-zat gizi dapat dipergunakan dengan baik.

GUIDANCE PENGGUNAAN ANTIBIOTIKA

Antibiotika digunakan untuk mengobati berbagai jenis infeksi akibat kuman atau juga untuk prevensi infeksi, misalnya pada pembedahan besar. Kuman-kuman yang merugikan dikurangi jumlah dan aktivitasnya, sehingga zat-zat gizi dapat dipergunakan dengan baik. Penggunaan antibiotik ditentukan dengan mempertimbangkan faktor-faktor berikut :

 Gambaran klinik penyakit infeksi, yakni efek yang ditimbulkan oleh adanya mikroba dalam

tubuh hospes.

 Efek terapi antibiotik pada penyakit infeksi diperoleh hanya sebagai akibat kerja antibiotik

terhadap biomekanisme mkroba.

Kombinasi antibiotik digunakan untuk memberi manfaat klinik yang besar. Ada 4 indikasi penggunaan kombinasi tidak tetap :

 Pengobatan infeksi campuran  pemberian kombinasi obat antibiotik sesuai dengan kepekaan

kuman-kuman penyebab infeksi campuran tersebut

 Pengobatan awal pada infeksi brat yang etiologinya belum jelas  Mendapatkan efek sinergi

Resistensi terhadap obat antibiotik adalah kondisi dimana obat tidak mampu membunuh kuman atau kumannya menjadi kebal terhadap obatnya. Terdapat beberapa jenis resistensi yang dikenal, yaitu

a. Resistensi bawaan  primer, alamiah. Pada kuman telah terjadi resistensi secara alamiah b. Resisitensi yang diperoleh  Sekunder, disebabkan oleh kontak kuman dengan obat

antibiotik. Timbul mutan yang kemudian memperbanyak diri dan menjadi jenis baru yang resisten atau kebal.

c. Resistensi episomal  Pembawa faktor genetika berada diluar kromosom.

d. Resistensi silang  Kejadian dimana bakteri resisten terhadao suatu antibiotika dan semua derivatnya. Contoh: Penisilin dengan Ampisilin, Amoksisilin dsb.

ADVERSE DRUG REACTION

 Reaksi alergi

 Reaksi idiosikrasi  reaksi abnormal yang diturunkan secara genetik terhadap pemberian

antibiotic tersebut.  Reaksi toksik

MEKANISME KERJA ANTIBIOTIKA

Cara kerja yang terpenting adalah perintagan sintesis protein, sehingga kuman musnah, misalnya kloramfenikol, tetrasiklin, aminoglikosida, makrolida, dan linkomisin. Selain itu beberapa antibiotika bekerja terhadap dinding sel (penisilin dan sefalosporin). Antibiotika terhadap kebanyakan virus kecil, mungkin karena virus tidak memiliki proses metabolism sesungguhnya, melainkan tergantung pada host.

KLASIFIKASI ANTIBIOTIK BERDASARKAN MEKANISME KERJANYA

(Goodman and Gillmans,1990)

GOLONGAN DIAMINOPIRIMIDIN

 Antibiotik golongan ini bersifat bakteriostatik.

 Mekanisme kerjanya adalah dengan menghambat sistesis asam folat dari bakteri.

Bakteri tidak dapat mengabsorbsi asam folat dari makanannya, untuk mencukupi kebutuhan hidupnya. Pada bakteri, asam folat disistesis sendiri menggunakan paraamino benzoic acid (Batubara, 2010).

 Efektif untuk mengatasi serangan bakteri Gram (+) dan Gram (-).

 Pemberiannya biasanya dikombinasikan dengan golongan sulfonamida

 Aplikasinya dapat dilakukan secara oral maupun suntikan, baik subkutan maupun

injeksi.

GOLONGAN QUINOLON

 Quinolon merupakan golongan antibiotik yang relatif baru digunakan sebagai

antiinfeksi saluran kemih.

 Mekanisme kerja quinolon  menghentikan sintesis DNA bakteri dengan

menghambat enzim DNA girase, enzim ini memiliki peranan penting untuk proses replikasi DNA bakteri (Batubara, 2010).

a. Siprofloksasin  Mempunyai substituen 6-fluoro yang sangat memperkuat efek antibakteri, terutama golongan gram negatif seperti E. Coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella dan Campylobacter.

b. Norfloksasin  tidak mempunyai efek sistemik. Terkonsentrasi dalam urin dan merupakan obat lini kedua pada infeksi saluran kemih (Neal, 2006).

GOLONGAN BETA LAKTAM

Seluruh anggota golongan antibiotik beta laktam memiliki cincin beta laktam dalam struktur kimianya. Spektrum kerja dari antibiotik beta laktam mencakup bakteri gram (+) dan gram (-), namun bervariasi tergantung pada masing-masing senyawa. Cincin beta laktam merupakan syarat mutlak untuk khasiat antibiotik jenis ini. Jika cincin beta laktam ini dibuka misalnya oleh enzim beta-laktamase (penisilinase dan sefalosporinase), maka zat ini akan menjadi inaktif.

Antibiotik beta laktam mempunyai mekanisme kerja yang mampu menyebabkan kerusakan pada dinding sel bakteri, yakni dengan menghambat secara selektif sintesis dari dinding sel bakteri. Diawali dengan aksi antibiotik berupa ikatan obat pada reseptor sel yang disebut protein binding penisilin (PBP). Seteah melakat pada suatu reseptor dari sel, reaksi transpeptidasi dihambat.

Reaksi transpeptidasi yang dikatalis oleh enzim transpeptidase akan menghasilkan ikatan silang antara dua rantai peptida-glukan. Walaupun dinding sel tetap terus dibentuk. Dinding sel yang terbentuk tidak memiliki ikatan silang dan peptidoglikan yang terbentuk tidak sempurna sehingga lebih lemah dan mudah terdegradasi. _{Pada kondisi normal,}

perbedaan tekanan osmotik di dalam sel bakteri gram negatif dan di lingkungan akan membuat terjadinya lisis sel.Selain itu, kompleks protein transpeptidase dan antibiotik beta-laktam akan menstimulasi senyawa autolisin yang dapat mendigesti dinding sel bakteri tersebut. _{Dengan demikian, bakteri yang kehilangan dinding sel maupun mengalami lisis akan}

mati.

Terdapat dua golongan besar antibiotik beta laktam, yakni Penisilin dan Sefalosporin. Penisilin merupakan antiobiotik pertama yang digunakan di klinik pada tahun 1941 yang merupakan antibiotik spektrum sempit. Diperoleh dari jamur Pennicilium notatum dan Pennicilium chrysogenum. Terdapat beberapa jenis penisillin, yakni Penisilin-G (Benzyl Penicillin), yang umumnya bekerja pada bakteri gram positif (Coccus dan Bacillus). Penisilin-G digunakan pada infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme seperti Penisilin-Gonorrhoea, Syphilis, Diptheria, Tetanus dan gas gangren.

Lama kerja dari penisilin diperpanjang oleh obat-obatan seperti probenesid, sulfinpirazon, asetol, dan indometasin. Efek penisilin dikurangi oleh antibiotika yang bersifat bakteriostatis.

Farmakokinetik dari sefalosporin diawali dengan resorbsi di usus yang berlangsung cepat, kemudian didistribusikan ke cairan tubuh dan jaringan yang pada akhirnya diekskresikan melalui urin.

TETRASIKLIN

Senyawa tetrasiklin diperoleh dari Streptomyces aureofaciens (klortetrasiklin) dan Streptomyces rimosus (oksite trasikli). Tetrasiklin bersifat bakteriostatis. Rute pemberian hanya melalui injeksi intra vena dapat dicapai kadar plama yang bakterisid lemah. Spektrum kerja dari tetraksilin luas, yaitu meliputi banyak cocci Gram positif dan Gram negatif serta kebanyakan bacili, kecuali Pseudomonas dan Proteus.

 Pengunaan : infeksi saluran nafas dan paru-paru, saluran kemih, kulit dan mata.

 Kinetik : resorbsi tetrasiklin dari usus pada lambung kurang lebih 75% dan agak lambat baru setelah 3-4 jam tercapai kadra puncak dalam darah. Pengecualian untuk doksisilin dan minosiklin yang diserap baik sekali yaitu 90-100%. Ekskresi secara utuh melalui ginjal. Untuk doksisilin dan minosiklin disekresi melalui empedu dan tinja.

 Efek samping : pada penggunaan oral sering terjadi gangguan lambung-usus (mual, muntah, diare), supra-infeksi oleh jamur Candida albicans (dengan gejala mulut dan tenggorokan nyeri, gatal sekitar anus, diare, diabetes insipidus, kerusakan ginjal, hati.

Pada gigi berefek pada terdeposisinya perkembangan tulang dan gigi. Pemberian pada pertengahan kehamilan sampai 5 bulan, akan memberikan efek pada gigi desidui berupa diskolorisasi kecoklatan pada gigi yang menyerupai karies. Tetrasikilin yang diberikan antara umur 3 bulan sampai 6 bulan akan mempengaruhi perkembangam dentin dari gigi anterior. Sedangkan pemberian tetrasikilin yang diberikan di akhir masa kehamilan atau masa kanak-kanak dapat menyebabkan penghambatan secara temporer dari pertumbuhan tulang.Pada penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan kelainan bentuk dan pengurangan tinggi badan.

 Kontra indikasi : tidak boleh diberikan pada wanita hamil setelah bulan keempat dari kehamilan, dan pada anak-anak sampai usia 8 tahun.

SULFONAMIDA

Senyawa-senyawa dari sulfenomida dapat digunakan untuk menghadapi berbagai infeksi. Selain itu, dapat digunakan sebagai diuretika (zat perintang karbonanhidrase) dan antidiabetika oral. Sulfonamide bersifat amfoter. Artinya dapat membentuk garam dengan asam maupun basa. Mekanisme kerja dari obat ini berdasarkan pencegahan sintesis (dihidro)folat dalam kuman dengan cara antagonis. Sulfonamide diresorbsi di lambung dan usus (terkecuali sulfa-usus).

 Kombinasi Sulfonamida

a. Trisulfa adalah kombinasi dari 3 sulfonamida, biasanya sulfadiazine, sulfamerazin, dan sulfamezathin dalam perbandingan yang sama.

b. Kotrimoksazol adalah kombinasi dari sulfametoksazol = trimetoprin dalam perbandingan 5 : 1 (400=80 mg)

 Kombinasi Sulfonamida

 Kombinasi trimetropin + sulfa lain dengan sifat-sifat dan penggunaan sama dengan

kortimoksazol adalah:

o Supristol= sulfomoxol 200mg +trimetoprim 43mg

o Kelfitin = sulfalen 200mg + trimetiprim 250mg

o Lidatrim = sulfametrol 400mg + trimetokrim 80mg

 Penggunaan Sulfonamida

 Infeksi saluran kemih : sulfametizol, sulfavurasol dan kortimoksazol. Ini sering

digunakan sebagai desinfektan saluran kemih atas yang menahun.

 Infeksi mata: sulfasetamida, sulfaditramida dan sulfametizol. Ini digunakan topikal

terhadap infeksi mata yang disebabkan oleh kuman-kuman yang peka terhadap sulfonamida dan digunakan untuk trakoma.

 Radang usus: sulfasasalazin khusus digunakan pada penyakit radang usus kronis.

 Radang otak atau meningitis: sulfadiasin, resistensi dari sulfadiasin sangat pesat

sehingga obat ini diganti dengan ampisilin atau rifampisin.

 Efek Samping Sulfonamida

 Reaksi alergi seperti urtikaria, fotosensitasi dan sindrom stevens-johnson pada anak.

 Pada kehamilan dan laktasi penggunaan sulfonamida tidak dinajurakan pada

bulan-bulan terakhir, karena resiko timbulnya icterus-inti pada neonanti (akibat pembebasan bilirubin dari ikatan protein plasma)

 Dosis

a. Anak-anak : 100-150 mg/kg berat badan atau menurut usia antara 1-3 tahun sepertiga, antara 4-10 tahun setenagh, dan antara 11-15 tahun tigaperempat dosis dewasa.

b. Pengobatan dengan dosis tepat harus dilanjutkan minimal 5-7 hari untuk menghindari gagalnya terapi dan cepatnya timbul resistensi.

Penggolongan Sulfonamida

a. Sulfonamida short-acting : sulfametazol, isokazol (sulfaferasol) dan derivat-pirimidin 9sulfadiazin-merazin, metazin, sulfasomidin)

b. Sulfonamida liong-acting : sulfadoksin dan sulfalen

c. Sulfonamida usus: sulfaguanidin dan salazosulfapiridin

d. Sulfonamida lokal: sulfatenamida, sulfadikramida dan silversulfadiasin.

AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida dihasilkan oleh jenis-jenis fungi Streptomyces dan Micromospora. Semua senyawa dan turunan semi sintesisnya mengandung dua atau tiga gula amino di dalam molekulnya, yang saling terikat secara glukosidis. Spekturm kerjanya luas meliputi banyak bacilli Gram-negatif, antara lain E.Colli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella. Aminoglikosida juga aktif terhadap gonococci dan sejumlah bakteri gram positif. Aktivitasnya adalah bakterisid, berdasarkan dayanya untuk mempenetrasi dinding bakteri dan mengikat diri pada ribosom di dalam sel. Proses translasi (RNA dan DNA) diganggu, sehingga biosintesa proteinnya dikacaukan.

 Efek samping secara umum  pada penggunaan parenteral menyebabkan kerusakan organ pendengaran da keseimbangan (ototoksis).Pada penggunaan oral bisa terjadi nausea, muntah, dan diare. Pada kehamilan dan laktasi tidak dianjurkan, karena bisa menyebabkan ketulian pada bayi.

 Macam-macam aminoglikosida :

a. Streptomisin  mengandung satu molekul gula amino dalam molekulnya

Spektrum kerja : Aktif melawan Mycobacterium Tuberculosis. Akan tetapi karena streptomisin menyebabkan ototoksisitas yang berkaitan dengan dosis, terutama dalam jangka waktu panjang, streptomisin sering digantikan oleh rifampisin.

Farmakokinetik : Resorpsinya dari usus nihil, distribusinya ke jaringan buruk, dapat melewati plasenta. Waktu paruhnya 2-3 jam. Ekskresinya melalui ginjal rata-rata 60 % dalam bentuk utuh.

Efek samping : Terhadap ginjal dan organ pendengar. Bisa menyebaban ketulian. Dosis : tergantung dari usia. 1 dd 0.5-1 g maksimum 2 bulan, selalu dikombinasi dengan obat-obat lain.

b. Gentamisin  mrngandung 2 molekul gula yang dihubungkan oleh sikloheksan Penggunaan  parenteral, topikal

Spektrum kerja  melawan Pseudomonas, Proteus, dan stafilokokus yang resisten untuk penisilin dan metisilin. Tidak aktif terhadap mycobacterium.

Farmakokinetik  Waktu paruh : 2-3 jam, ekskresi melalui kemih secara utuh rata-rata 70 %

Efek Samping  Lebih ringan dari pada streptomisin dan kanamisin. Agak jarang mengganggu pendengaran.

Dosis  3-5 mg/kg/hari dalam 3 dosis (garam sulfat). Krem 0.1 %, salep mata dan tetes mata 0.3 % : 4-6 dd 1-2 tetes. (Garamycin).

c. Paramomisin Penggunaan  Oral

Indikasi  infeksi usus dan mensterilkan usus sebelum pembedahan

Dosis  disentri amoeba oral 35 mg/kg/hari dalam 3 dosis selama 5-10 hari, crystosporidiosis oral 4x sehari 500-750 mg

MAKROLIDA

Makrolida digunakan sebagai obat alternatif pada pasien yang sensitif penisilin, terutama pada infeksi yang disebabkan oleh streptococcus, stafilokokus, pneumococcus, dan clostridium. Rute pemberian secara oral, tetapi eritromisin dan klaritromisin dapat diberikan intravena bila perlu. Efek samping dari mekanisme kerja semua makrolida dapat mengganggu fungsi hati. Penggunaan makrolida tidak efektif pada meningitis. Kondisi resistensi pada pengguna antibiotic ini bisa terjadi karena adanya perubahan yang dikendalikan oleh plasmid pada reseptornya dalam subunit 50S ribosom bakteri.

 Contoh Makrolida : a. Eritromisin

Aktivitas  bekerja bakteriostatis. Mekanisme kerjanya melalui pengikatan reversible pada ribosom kuman, sehingga menghambat sintesis protein

Farmakokinetik  Makanan memperburuk absorpsinya, maka sebaiknya diminum saat perut kosong. 80 % terikat pada protein. Kadar dalam intraseluler tinggi. Metabolismenya, semua makrolida diuraikan dalam hati, sebagian oleh system sitokrom-P450. Ekskresinya melalui empedu dan tinja serta kemih, terutama dalam bentuk inaktif.

Efek samping  gangguan lambung-usus, diare, nyeri perut,nausea,muntah.

Interaksi denga obat lain bisa terjadi. Penghambatan metabolisme teofilin, kumarin, rifampisin, siklosporin.

Pada kehamilan dan laktasi, dapat diberikan dengan aman, namun derivatnya belum diketahui secara pasti.

Dosis  Oral 2-4 dd 250-500 mg pada saat perut kosong, untuk anak-anak 20-40 mg/kgBB/hari selama maksimum 7 hari.

b. Spiramisin

Indikasi  Infeksi di jaringan mulut, tenggorokan, dan saluran napas

Farmakokinetik  Resorpsinya tidak konstan, PP-nya hanya 30 %, waktu paruhnya 4-8 jam tergantung dari dosis.

Efek samping  Ringan. Wanita hamil dapat meminum obat ini, tetapi tidak dianjurkan selama laktasi karena kadarnya dalam ASI tinggi sekali.

Dosis  Oral 4 dd 0,5-1 g, anak-anak 50-100 mg/kg/hari selama 5 hari, pada toxoplasmaosis selama 3-4 minggu.

DERIVAT NITROBENZENA

Contoh obat antibiotik yang merupakan derivate dari nitrobenzena adalah khloramfenikol.

Khloramfenikol:

 Khloramfenikol diberikan secara oral atau intravena  Efek samping  aplasia sumsum tulang

 Supresi reversible sel darah merah dan putih, ensefalopati, neuritis optic  Indikasi  demam tifoid, meningitis Haemophylus influenza

 Dimetabolisme di hati, bisa menghambat metabolism obat lain dan bisa mempotensiasi aksi

fenitoin, warfarin, sulfonylurea

 Neonatus tidak dapat memetabolisme dengan cepat, akumulasi menyebabkan sidrom “grey

baby”

ANTIFUNGAL

1. Ketokonazol

Ketokonazol merupakan turunan dari imidazol yang mempunyai aktivitas antijamur baik sistemik maupun nonsistemik. Efektif terhadap Candida, Coccidioides imitis, Crytococcus Neoformans, H. capsulatum, B. Dermatidis, Aspergillus, dan Sporothrix spp.

Farmakokinetik  Ketokonazol merupakan antijamur sistemik per oral yang diserap baik melalui saluran cerna dan menghasilkan kadar plasma yang cukup untuk menekan aktivitas berbagai jenis jamur. Penyerapan melalui saluran cerna akn berkurang pada penderita dengan pH lambung yang tinggi.Sebagian besar dari obat ini mengalami metabolism lintas pertama. Ekskresinya melalui cairan empedu ke lumen usus dan hanya sebagian kecil saja yang dikeluarkan melalui urin.

2. Mikonazol

Mikonazol mempunyai spektrum luas baik terhadap jamur sistemik maupun dermatofit. Obat ini berbentuk kristal putih, tidak berwarna dan berbau, sebagian kecil larut dalam air tetapi lebih larut dalm pelarut organik.

Aktivitas antijamur  menghambat aktivitas jamur Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida, dan Malassezia furfur. Mikonazol menghambat sintesis ergosterol yang menyebabkan permeabilitas membrane sel jamur meningkat juga menyebabkan gangguan sintesis asam nukleat yang akan menyebabkan kerusakan jamur.

Efek samping  iritasi, rasa terbakar.

ANTIVIRUS

 Obat yang menghentikan virus untuk memasuki sel pejamu (host)

 Amantadin  mengganggu replikasi influenza A dengan menghambat protein M2

transmembran yang penting untuk pelepasan selubung virus.

 Zanamivir  obat baru yang secara spesifik mengahambat neuraminidase influenza A

dan B, suatu enzim yang penting untuk pelepasan virus dari sel yang terinfeksi. Obat ini mengurangi durasi gejala bila diberikan dalam 48 jam sejak dimulainya gejala.Efektif dalam pencegahan influenza pada orang dewasa sehat.

 Imunoglobulin  melawan antigen superficial virus dan dapat mengganggu proses

masuknya virus ke dalam sel pejamu (host). Suntikan immunoglobulin normal berguna untuk perlindungan sementara elawan hepatitis A, campak, dan rubella.  Obat yang menghambat sintesis asam nukleat

 Asiklovir  Virus herpes simpleks (HSV) dan varisela zoster (VZV), mengandung

timidin kinase yang bisa mengubah asiklovir menjadi bentuk monofosfat.Monofosfat mengalami fosforilasi oleh enzim host menjadi asikloguanosin trifosfat yang menghambat polymerase DNA virus dan sintesis DNA virus. Efektif diberikan secara topical, oral dan parenteral.

 Gansiklovir  harus diberikan secra intravena. Hanya digunakan untuk mengobati

 Zidovudin  menghambat transcriptase reverse HIV dan digunakan secara oral pada

terapi AIDS. Efek sampingnya berupa anemia, neutropenia, mialgia, mual, dan sakit kepala. Inhibitor transkripatase reverse nukleosida lainnya adalah stavudin, didanosin, dan zalsitabin.

 Inhibitor protease

Pada HIV, mRNA ditranslasi menjadi poliprotein inert. Poliprotein diubah menjadi protein matur yang esensial oleh suatu protease yang spesifik virus. Inhibitor “protease HIV” yang digunakan dalam kombinasi dengan obat lain, termasuk saquinavir dan ritonavir. Efek sampingnya mual, muntah, diabetes, dan lipodistropi.

ANTIPROTOZOA

Malaria merupakan jenis penyakit yang disebabkan oleh protozoa. Antimalaria atau bisa disebut sebagai anti protozoa bersifat toksik bagi skizon eritrositik, skizon adalah sporozoit matang di jaringan dari protozoa yang dimasukkan ke dalam tubuh manusia. Obat antiprotozoa atau antimalaria yang bekerja cepat antara lain:

a. Klorokuin Skizontisida darah kerja cepat

b. Kuinin Mengobati serangan klinis dari malaria

c. Meflokuin Mengobati serangan klinis dari malaria, profilaksis

d. Malaron dan terapi.

e. Riamet Aktif untuk P. Vivax dan P. Ovale.

Efek yang ditimbulkan dari dosis tinggi mengakibatkan mual, muntah, diare, ruam pruritis, dan yang jarang adalah psikosis. Pemberian dosisi tinggi dalam jangka panjang akan merusak retina secara irreversibel. Pemberian dari kuinin, meflokuin, malaron, dan riamet dilakukan melalui oral.

Skizontisida darah kerja lambat

a. Proguanil + pirimetamin  skizontisida efektif namun kerjanya lambat untuk mengobati serangan akut.

b. Proguanil + atovakuon  mengobati infeksi P.falcivarum yang resisten dan semakin banyak digunakan untuk kemoprofilaksis.

Skizontisida jaringan

Primakuin Satu-satunya antimalaria yang membunuh skizon P. vivax dan P. ovale yang dorman di hati. Tetapi tidak memiliki kemampuan untuk mengobati serangan klinis. Efek samping yang ditimbulkan meliputi mual, muntah, depresi sumsum tulang, dan anemia hemolitik.

Katzung, Bertram G. 2008. Farmakologi dasar & Klinik / Bertram G ; alih bahasa, Staf Dosen Farmakologi Fakultas Kedokteran UNSRI ; editor, H. Azwar Agoes. – Ed.6.- Jakarta : EGC

Neal, M.J. 2005. Farmakologi Medis. Ed 5.Surabaya : Erlangga

Tripathi, KD.2003.Essential of Medical Pharmacology. 5th _{ed. New Delhi: Jitendar}

Rahardja,Kirana.2002 Obat-Obat Penting. Ed 5. Jakarta : PT. Alex Media Komputindo

Suryawati, Sri. 2005. Efek Samping Obat. Yogyakarta : Pusat Studi Farmakologi Klinik dan Kebijakan Obat Universitas Gadjah Mada

Anief, M. 2004. Prinsip Umum dan Dasar Farmakologi. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press

Mutschler, E. 1991. Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi. Ed 5. Bandung: Penerbit ITB