commit to user
PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2
TESIS
Disusun untuk kualifikasi mencapai derajat Magister Kesehatan
pada Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
minat utama Ilmu Biomedik
Oleh:
Didik Supriyadi Kusumo Budoyo
S500809124
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
commit to user
PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2
TESIS
Disusun untuk kualifikasi mencapai derajat Magister Kesehatan
pada Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
minat utama Ilmu Biomedik
Oleh:
Didik Supriyadi Kusumo Budoyo
S500809124
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
commit to user
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR TISSUE FACTOR
DAN PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 PADA
PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2
TESIS
Oleh:
Didik Supriyadi Kusumo Budoyo
S500809124
Komisi Pembimbing
Nama Tanda Tangan Tanggal
Pembimbing I Dr. dr. Sugiarto, SpPD, FINASIM
NIP.196205221989011001 ………... ………
Pembimbing II Dr. dr. Hari Wujoso, SpF, MM
NIP.196210221995031001 ………... ………
Telah dinyatakan memenuhi syarat pada tanggal 14 Agustus 2014
Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Program Pascasarjana UNS
commit to user
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR TISSUE FACTOR
DAN PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1
PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2
TESIS
Oleh:
Didik Supriyadi Kusumo Budoyo
S500809124
Tim Penguji:
Jabatan Nama Tanda Tangan
Ketua Prof. Dr. Muchsin Doewes, dr, P.Fark, MARS
NIP. 194805311976031001 ……… Sekretaris dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM,
FINASIM
NIP. 194708121973107001 ... Anggota Penguji Dr. dr. Sugiarto, SpPD, FINASIM
NIP. 196205221989011001 ... Dr. dr. Hari Wujoso, SpF, MM
NIP. 196210221995031001 ...
Mengetahui,
Direktur Program Pascasarjana Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS NIP.196107171986011
commit to user
PERNYATAAN
Nama : Didik Supriyadi Kusumo Budoyo NIM : S 500809124
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis dengan judul “Pengaruh
Simvastatin terhadap Kadar Tissue Factor dan Plasminogen Activator Inhibitor-1
pada Pasien DM Tipe 2” adalah betul-betul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya
saya dalam tesis tersebut diberi tanda sitasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.
Apabila dikemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar maka saya bersedia menerima sangsi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, 24 Juli 2014 Yang membuat pernyataan
commit to user
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil'alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga penyusunan tesis yang berjudul Pengaruh Simvastatin terhadap Kadar Tissue Factor dan Plasminogen Activator Inhibitor-1 pada Pasien DM tipe 2 ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I bidang Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S, selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan Pasca Sarjana Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Biomedik.
2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S, sebagai Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta beserta staf atas kebijakannya yang mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.
3. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF. MM, sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik sekaligus sebagai pembimbing II yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan serta penulisan tesis ini.
4. Prof. Dr. Muchsin Doewes, dr. PFark, MARS, sebagai Sekretaris Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik sekaligus sebagai Ketua Tim Penguji yang telah memberikan dorongan, masukan dan kritik membangun kepada penulis untuk memperbaiki penulisan tesis ini.
commit to user
6. Dr. dr. Sugiarto, SpPD, FINASIM, selaku pembimbing I yang telah membimbing dan memberi pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberi kemudahan dalam menjalani pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
7. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
8. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM, selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud. 9. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM, selaku Ketua
Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Dalam yang telah mendidik dan memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan.
10.dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM, FINASIM, yang telah memberikan ide, kesempatan, bimbingan dan arahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan dalam menjalani pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
11.Drs. Sumardi, MM, selaku pembimbing statistik yang telah sabar membimbing dan membrikan pengarahan dalam penyusunan tesis.
commit to user
dr. SpPD; Agung Susanto, dr. SpPD; Arief Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri Marwanta, dr. SpPD, MKES; Aritantri, dr. SpPD; Bayu Basuki Wijaya, dr. SpPD, MKES; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKES; Evi Nurhayatun, dr. SpPD. MKES; R. Satrio, dr. SpPD. MKES yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis ini.
13.Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan.
14.Perawat Poli Interna yang telah memberikan bantuan selama pengambilan sampel dalam penelitian ini.
15.Laboratorium Klinik Prodia yang telah membantu dalam pengambilan dan pengelolaan sampel penelitian .
16.Istri, anak-anak, orang tua, mertua, saudara dan keponakan yang telah memberikan dorongan baik moril maupun meteriil selama menjalani pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
17.Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu yang telah membantu dalam menjalani maupun dalam penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran dan kritik dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis ini.
commit to user
Didik Supriyadi. 2014. Pengaruh simvastatin terhadap kadar tissue factor dan plasminogen activator inhibitor-1 pada pasien DM tipe 2. TESIS. Pembimbing I: Dr. Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM, Pembimbing II: Dr. Hari Wujoso, dr. SpF. MM. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.
ABSTRAK
Latar Belakang
Penyakit kardiovaskuler bertanggung jawab sekitar 70% kasus kematian, terutama penyakit jantung koroner akibat aterosklerosis dini, yang merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas penderita DM tipe 2. Trombosis merupakan tahap krusial perkembangan dan progresivitas aterosklerosis serta kejadian kardiovaskuler sehubungan dengan aterosklerosis. Tissue factor (TF) merupakan pemicu koagulasi yang paling kuat sedangkan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) merupakan inhibitor fibrinolisis. Pada DM tipe 2 terjadi peningkatan kadar TF dan kadar PAI-1. Simvastatin menunjukkan sifat antitrombosis dengan menekan TF, serta meningkatkan profibrinolisis dengan menekan PAI-1.
Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh simvastatin terhadap kadar TF dan PAI-1 pada pasien DM tipe 2.
Metode Penelitian
Metode yang digunakan adalah randomized double blind controlled trial, melibatkan 24 pasien, 12 pasien kelompok kontrol diberikan plasebo dan 12 pasien kelompok perlakuan diberikan simvastatin 20 mg/hari. Penelitian berlangsung selama 6 minggu. Analisis statistik dengan SPSS 17 for windows, signifikan bila p<0,05.
Hasil Penelitian
Hasil penelitian menunjukkan, pada kelompok perlakuan didapatkan penurunan kadar TF (pre vs post: 54,69±37,99 pM vs 31,62±1,58 pM; p=0,02) tetapi tidak didapatkan perubahan kadar PAI-1 (pre vs post: 1,05±1,27 U/ml vs 1,29±1,08 U/ml; p=0,07). Pada kelompok kontrol tidak didapatkan perbedaan kadar TF dan PAI-1 sebelum maupun sesudah perlakuan (TF pre vs post: 32,23±3,28 pM vs 34,34 ±7,86 pM, p=0,29; PAI-1 pre vs post: 1,08±1,19 U/ml vs 2,1±2,67 U/ml, p=0,13).
Kesimpulan
Simvastatin menurunkan kadar TF tetapi tidak berpengaruh terhadap kadar PAI-1 pada pasien DM tipe 2.
commit to user
Didik Supriyadi. 2014. The effect of simvastatin on the level of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with type 2 DM. THESIS. Supervisor I: Dr. Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM, Supervisor II: Dr. Hari Wujoso, dr. SpF. MM. Program Study of Medical Family, Post-graduate Program of Sebelas Maret University Surakarta.
ABSTRACT
Background
Cardiovascular disease is responsible for about 70% cases of death, especially coronary heart disease due to premature atherosclerosis, which is a major cause of morbidity and mortality of patients with type 2 DM. Thrombosis is a crucial stage of development and progression of atherosclerosis and cardiovascular events in relation to atherosclerosis. Tissue factor (TF) is the most powerful trigger of coagulation, while plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is an inhibitor of fibrinolysis. The level of TF and PAI-1 increased in type 2 DM. Simvastatin showed antithrombotic properties by pressing TF, as well as improving profibrinolysis by pressing PAI-1.
Objectives
This study aims to determine the effect of simvastatin on the level of TF and PAI-1 in patients with type 2 DM.
Methods
The method used was a double blind randomized controlled trial, involving 24 pateints, 12 patients were given placebo in the control group and 12 pateints were given simvastatin 20 mg/day. The study lasted for 6 weeks. Statitical analysis with SPSS 1 for windows, significant if p<0.05.
Results
The results showes that the treatment group obtained a decrease in the level of TF (pre vs post: 54,69±37,99 pM vs 31,62±1,58 pM; p=0,02) but did not change the level of PAI-1 (pre vs post: 1,05±1,27 U/ml vs 1,29±1,08 U/ml; p=0,07). In the control group was not found differences in the level of TF and PAI-1 before and after treatment (TF pre vs post: 32,23±3,28 pM vs 34,34±7,86 pM, p=0,29; PAI-1 pre vs post: 1,08±1,19 U/ml vs 2,1±2,67 U/ml, p=0,13).
Conclusions
Simvastatin decreased TF level but had no effect on PAI-1 level in patients with type 2 DM.
commit to user
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL………... i
HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING………... ii
HALAMAN PENGESAHAN PENGUJI……… iii
PERNYATAAN………... iv
KATA PENGANTAR………. v
ABSTRAK………... viii
DAFTAR ISI………... x
DAFTAR GAMBAR……….. xiv
DAFTAR TABEL………... xv
DAFTAR SINGKATAN……… xvi
BAB I. PENDAHULUAN……….. 1
A. Latar Belakang………... 1
B. Rumusan Masalah………. 3
C. Tujuan Penelitian………... 3
1. Tujuan umum………... 3
2. Tujuan khusus………... 3
D. Manfaat Penelitian……….... 4
commit to user
2. Manfaat terapan………... 4
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 5
A. Kajian Teori………... 5
1. Diabetes Melitus... 5
a. Patogenesis komplikasi diabetes melitus... 6
a.1. Sumber ROS pada DM tipe 2... 7
a.2. Mekanisme ROS mengaktivasi empat mekanisme komplikasi DM... 10
b. Implikasi klinis disfungsi endotel... 13
c. Diabetes melitus, disfungsi endotel dan protrombosis... 14
2. Tissue Factor (TF)………. 17
a. Struktur protein TF... 17
b. Ekspresi TF... 19
3. Plasminogen Activator Inhibitor – 1 (PAI-1)... 23
a. Struktur protein PAI-1………... 23
b. Ekspresi PAI-1……… 24
4. Statin... 26
a. Struktur, sumber dan sifat statin... 26
b. Farmakokinetik dan farmakodinamik statin... 26
c. Efek pleiotrofik statin... 30
commit to user
B. Penelitian Relevan………. 36
BAB III. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS………. 39
A. Kerangka Konseptual... 39
B. Hipotesis Penelitian………... 41
BAB IV. METODE PENELITIAN………. 42
A. Tempat dan Waktu……… 42
B. Jenis Penelitian……….. 42
C. Populasi, Sampel dan Teknik Sampling………... 42
1. Populasi sasaran………... 42
2. Populasi sumber………... 42
3. Sampel... 43
4. Teknik pengambilan sampel... 45
D. Identifikasi dan Definisi Opersional Variabel... 45
1. Variabel tergantung... 45
2. Variabel bebas... 46
3. Variabel perancu... 46
4. Definisi operasional variabel... 46
E. Cara Kerja... 47
F. Teknik Analisis Data... 52
commit to user
BAB V. HASIL PENELITIAN... 54
A. Karakteristik Subyek Penelitian... 54
B. Pengujian Variabel Utama... 64
C. Efek Samping... 71
BAB VI. PEMBAHASAN... 72
A. Hasil Utama... 72
1. Pengaruh Simvastatin terhadap Kadar TF... 73
2. Pengaruh Simvastatin terhadap Kadar PAI-1... 76
B. Keterbatasan Penelitian... 81
BAB VII. PENUTUP... 83
A. Kesimpulan... 83
B. Saran... 83
DAFTAR PUSTAKA... 84
commit to user
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Faktor risiko kardiovaskuler dan disfungsi endotel... 6
Gambar 2.2 Mekanisme terjadi komplikasi DM... 7
Gambar 2.3 Rantai elektron transport di mitokondria... 9
Gambar 2.4 Produksi ROS pada resistensi insulin... 10
Gambar 2.5 Mekanisme ROS mengaktivasi empat mekanisme komplikasi DM... 11
Gambar 2.6 Hubungan hiperglikemia dengan inflamasi... 13
Gambar 2.7 Hubungan inflamasi dengan sistem koagulasi dan fibrinolisis... 15
Gambar 2.8. Imunopatogenesis... 17
Gambar 2.9 Induksi ekspresi dan aktivitas TF... 21
Gambar 2.10 Mekanisme sinyal yang terlibat pada regulasi TF... 22
Gambar 2.11 Efek statin terhadap aktivitas small G-protein... 32
Gambar 2.12 Efek pleiotrofik statin... 33
Gambar 2.13 Sifat antioksidan statin... 34
Gambar 3.1 Kerangka konsep penelitian... 39
Gambar 4.1 Alur penelitian... 53
Gambar 5.1 Perubahan kadar TF sebelum (pre) dan sesudah (post) pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan simvastatin... 67
commit to user
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Karakteristik statin... 30 Tabel 4.1 Definisi operasional variabel...
Tabel 4.2 Pengenceran reagen... 50 Tabel 4.3 Assay mix... 50 Tabel 5.1 Perbandingan variabel karakteristik umur, GDP pre, GDP
post, delta GDP, HbA1c dan BMI kelompok kontrol dan
kelompok perlakuan... 58 Tabel 5.2 Perbandingan karakteristik jenis kelamin, lama sakit,
olahraga, insulin, OAD, hipertensi dan dislipidemia pada
kelompok kontrol dan kelompok perlakuan... 63 Tabel 5.3 Perbandingan Kadar TF dan PAI-1 Sebelum dan Sesudah
Perlakuan pada Kelompok Kontrol………... 65 Tabel 5.4 Perbandingan kadar TF dan PAI-1 sebelum dan sesudah
perlakuan pada kelompok perlakuan... 66
Tabel 5.5 Perbandingan delta TF dan delta PAI-1 pada kelompok
commit to user
DAFTAR SINGKATAN
ADP : Adenosine Diphosphate
AGEs : Advanced Glycation End Products ANG-II : Angiotensin-II
APC : Antigen Processing and Presenting Cell
AT-III : Antithrombin-III
CSF : Colony Stimulating Factor
DAG : diacylglycerol
DAMP : Damage Associated Molecular Pattern
DM : Diabetes Mellitus
ERK : Extracellular-Signal Regulated Kinase FADH : Flavine Adenine Dinucleotide
FDP : Fibrin Degradation Product FFA : Free Fatty Acid
GAPDH : Glyceraldehide-3-Phosphate Dehydrogenase GLUT-1 : Glucosa Transporter-1
HMG-CoA : 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A
commit to user IL-1 : Interleukine-1
JNK : c-Jun Terminal Kinase
LRE : LPS Responsive Region
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase
MHC II : Major Histocompatibility Complex II mTOR : Mammalian Target of Rapamycin NA : Nicotinic Acid
NAD : Nicotinamide Adenine Dinucleotide
NADH : Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate NF-ĸ : Nuclear Factor-ĸ
NO : Nitric oxide
OATP-2 : Organic Anion Transporter-2 PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor – 1
PARP : Poly ADP-Ribose Polymerase PDI : Protein Disulfide Isomerase
PERKENI : Perkumpulan Endokrinologi Indonesia PGI-2 : Prostacyclin
PI-3K : Phosphatidil Inositol-3 Kinase
commit to user RCL : Reactive Centere Loop ROS : Reactive Oxigen Species
SOD : Superoxide Dismutase
sTF : Extracelluler Soluble Form TF
TCA cycle : Tricarboxylic Acid Cycle TF : Tissue Factor
TFPI : Tissue Factor Pathway Inhibitor
TGT : Toleransi Glukosa Terganggu TGF- : Tumour Growth Factor-
Th1 : T helper type 1 TLR-9 : Toll Like Receptor-9
TNF : Tumour Necrosing Factor t-PA : Tissue Plasminogen Activator TXA : Thromboxane
u-PA : Urokinase Plasminogen Activator VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1
VSMC : Vascular Smooth Muscle Cell
