i
HUBUNGAN ANTARA SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) DENGAN EKSPRESI MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) TERKAIT
RESEPTIVITAS ENDOMETRIUM
TESIS
Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai
derajat Magister Kesehatan pada Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama : Ilmu Biomedik
Oleh:
Novia Romnalia Borneo Putri S501108058
PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
v
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Wr. Wb.,
Segala puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan YMEyang telah
melimpahkan rahmat, taufik dan hidayahnya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis
ini yang disusun untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Studi Dokter
Spesialis I di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret serta untuk memenuhi
persyaratan mencapai derajat Magister Kesehatan di Program Studi Magister Kesehatan Universitas Sebelas Maret Surakarta dengan judul “Hubungan antara Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) dengan Ekspresi Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) terkait reseptivitas endometrium”.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya saya
sampaikan kepada Prof.DR.KRMT.TedjoD.O,dr,SpOG(K) sebagai pembimbing I yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan,
dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya
sampaikan kepada Dr. Uki Retno B, dr., Sp.OG(K) sebagai pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan, dan
saran dalam proses penyelesaian tesis ini.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya
sampaikan kepada Prof. DR. Muchsin Doewes, dr. SU, AIFO, MARS dan Dono Indarto, dr. M.Biotech.St,Ph.D sebagai tim penguji yang telah berkenan memberikan waktu dan tenaga dalam proses penyelesaian tesis ini.
Dengan selesainya tesis ini, perkenankanlah pada kesempatan ini saya
mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya dan rasa hormat setinggi-tingginya
kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.Si., sebagai Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M.Pd sebagai Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas maret.
vi
4. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si., sebagai Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
5. Endang Agustinar,dr., M.Kes, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
6. Dr. Supriyadi Hari R, dr., Sp.OG (K)., sebagai Kepala Bagian SMF Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
7. Dr. Sri Sulistyowati, dr., Sp.OG (K)., sebagai Kepala Program Studi SMF Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
8. Adrianes Bachnas, dr., SpOG(K), sebagai Sekretaris Program Studi SMF Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
9. Seluruh Staff PPDS I Bagian Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret Surakarta. Dr. Soetrisno, dr., Sp.OG (K)., Dr. Supriyadi Hari R, dr.,
Sp.OG(K)., Dr. Abkar Raden, dr., Sp.OG (K)., Rustam Sunaryo, dr., Sp.OG (K), Glondong Suprapto, dr., Sp.OG (K), Darto, dr., Sp.OG (K), Dr. Sri Sulistyowati, dr., Sp.OG (K)., Dr. A. Laqief, dr., Sp.OG (K)., Prof. Dr. KRMT. Tedja D.O, dr., Sp.OG (K)., Eriana Melinawati, dr., Sp.OG (K)., Heru Priyanto, dr., Sp.OG (K)., Wuryatno, dr., Sp.OG(K), Hermawan U, dr., Sp.OG (K)., Teguh Prakosa, dr., Sp.OG (K)., Wisnu Prabowo, dr., Sp.OG(K)., Affi Angelia R, dr., Sp.OG(K)., Muh. Adrianes Bachnas, dr., Sp.OG(K)., Eric Edwin, dr., Sp.OG(K)., AsihAnggraeni, dr., SpOG., Nutria WPA, dr. Sp.OG., MKes. Dan Yudhistira, dr., SpOG. 10.Prof. Bhisma Murti, dr. MPH, MSc, PhD yang selalu berkenan untuk
memberikan konsultasi serta diskusi metodologi penelitian dan analisis
statistik.
11. Ibunda Hj. Siti Zaenah, yang telah membesarkan saya, mengasuh dan mendidik
disiplin kepada saya dengan penuh kasih sayang, memberikan dorongan, serta
mendoakan kelancaran selesainya tesis ini.
12. Ibunda mertua Hj Masenun, yang telah memberikan dorongan, serta
mendoakan kelancaran selesainya tesis ini.
13. Suami saya tercinta, Saiful Rahman,dr. yang telah banyak berkorban selama
saya mengikuti pendidikan PPDS I Obgin, tetap mendorong dan memberikan
vii
14. Anak saya tersayang, Aqeela Sanova Hasyayang dapat menerima dan
memahami kesibukan saya dan juga menjadi semangat saya untuk
menyelesaikan tugas tesis ini
15. Semua rekan residen PPDS I Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret Surakarta yang banyak membantu pelaksanaan tesis ini.
16. Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu yang telah banyak
membantu saya dalam penyelesaian tesis ini.
Dengan keterbatasan pengalaman, pengetahuan, dan kepustakaan dalam penulisan
tesis ini, maka penulis menyadari masih banyak kekurangan dan pengembangan lebih
lanjut agar dapat bermanfaat. Oleh sebab itu, penulis mengharapkan kritik dan saran
demi kesempurnaan serta sebagai masukan bagi penulis untuk penelitian dan penulisan
karya ilmiah di masa mendatang. Akhir kata, penulis berharap tesis ini memberikan
manfaat bagi kita semua, terutama untuk pengembangan ilmu pengetahuan di bidang
kedokteran dan khususnya bidang kedokteran Obstetri dan Ginekologi.
Akhir kata semoga tesis ini bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan, dan
semoga Tuhan YME melimpahkan rahmat dan karuniaNYA kepada kita semua.
Wassalamu’alaikum Wr. Wb.
Surakarta, 2 Februari 2017
viii ABSTRAK
Novia Romnalia Borneo Putri, NIM : S501108058, 2017. HUBUNGAN ANTARA SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) DENGAN EKSPRESI MATRIX
METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) TERKAIT RESEPTIVITAS
ENDOMETRIUM. TESIS. Pembimbing I: Prof. Dr. Tedjo Danudjo Oepomo, dr., SpOG (K). Pembimbing II: Dr. Uki Retno Budihastuti, dr.Sp.OG (K). Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Latar Belakang: Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) mempunyai kontribusi besar sebagai penyebab infertilitas pada wanita usia reproduktif. Salah satu penyebab infertilitas pada SOPK karena terjadi penurunan reseptivitas endometrium sehingga syarat keberhasilan implantasi embrio terganggu. Gangguan reseptivitas endometrium
ditandai oleh peningkatan ekspresi MMP-9 dan merupakan salah satu syarat dan kondisi utama untuk implantasi. Tujuan penelitian untuk menganalisis hubungan antara SOPK dengan ekspresi MMP-9 terkait reseptivitas endometrium
Metode Penelitian: Jenis penelitian ini adalah penelitian analitik observasional dengan pendekatan case-control. Dengan teknik konsekutif sampling untuk menentukan subjek penelitian yaitu 30 wanita SOPK sebagai kelompok kasus dan 30 wanita normal sebagai kelompok kontrol. Biopsi endometrium dilakukan pada semua subjek penelitian dilanjutkan pemeriksaan ekspresi MMP-9 dengan metode imunohistokimia
Hasil: Jenis pekerjaan, tingkat pendidikan, riwayat keluarga SOPK, usia menarche dan BMI terdapat perbedaan yang bermakna antara kelompok SOPK dan kontrol dengan nilai p<0,05 kecuali usia. Dengan uji regresi logistik SOPK berisiko sebanyak 34,5 kali terjadi peningkatan ekspresi MMP-9 dibandingkan kontrol dengan mempertimbangkan seluruh variabel luar yang ada (nilai p=0.004 dan CI 95%= 11.877-57.158)
Kesimpulan: Terdapat hubungan yang sangat kuat antara SOPK dengan ekspresi MMP-9 terkait reseptivitas endometrium setelah mempertimbangkan seluruh variabel yang ada
ix ABSTRACT
Novia Romnalia Borneo Putri, NIM : S501108058, 2017. Thesis. RELATIONSHIP BETWEEN POLYCYSTIC OVARIUM SYNDROME (PCOS) WITH MATRIX METALO PROTEINASE-9 (MMP-9) EXPRESSION RELATED ENDOMETRIAL RECEPTIVITY. Supervisor I: Prof. Dr. Tedjo Danudjo Oepomo, dr., SpOG (K), Supervisor II: Dr. Uki Retno Budihastuti, dr.Sp.OG (K). Master Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University Surakarta.
Background: Polycystic ovary syndrome (PCOS) have a major contribution as a cause of infertility in reproductive age. One of the causes infertility in PCOS is a decreased endometrial receptivity make disturbed embryo implantation. Endometrial receptivity disorders characterized by increased of MMP-9 expression and is one of the main terms and conditions for implantation. The aim of research to analyze the relationship between PCOS with MMP-9 expression related to endometrial receptivity
Methods: This was an observational analytic study with case-control approach. By consecutive sampling technique to determine the study subjects were 30 women PCOS as case group and 30 normal women as controls. Endometrial biopsy was performed in all study subjects continued examination of MMP-9 expression by immunohistochemical methods
Results: Occupation, level of education, family history of PCOS, age of menarche and BMI are significant differences between PCOS and control groups with p <0.05 except age. Logistic regression with PCOS are at risk as much as 34.5 times increased MMP-9 expression compared to controls by considering all external variables that exist (p=0.004 and 95% CI=11877-57158)
Conclusion: There is a very strong association between PCOS expression of MMP-9 related to endometrial receptivity after considering all of the variables that exist
x DAFTAR ISI
Hal
HALAMAN JUDUL ... i
HALAMAN PENGESAHAN ... ii
PERNYATAAN ORISINALITAS... iii
KATA PENGANTAR... iv
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR SINGKATAN ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN... xvi
BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah ... 1
B. Rumusan Masalah ... 4
C. Tujuan Penelitian ... 4
D. Manfaat Penelitian ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) ... 6
1. Definisi ... 6
2. Prevalensi ... 8
3. Etiologi ... 9
4. Patofisiologi ... 9
xi
C. Reseptivitas Endometrium pada SOPK ... 19
D. Matrix Metalloproteinases (MMPs) ... 22
E. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) ... 25
F. MMP-9 pada SOPK ... 28
G. Kerangka Teori... 30
H. Kerangka Konsep ... 31
I. Hipotesis ... 31
BAB III METODE PENELITIAN A. Jenis Penelitian... 32
B. Lokasi dan Waktu Penelitian... 32
C. Populasi dan Sampel Penelitian ... 32
1. Populasi penelitian... 32
2. Sampel penelitian... 33
3. Kriteria sampel... 33
D. Besar Sampel ... 34
E. Variabel Penelitian ... 34
F. Definisi Operasional Variabel ... 35
G. Alur Penelitian ... 39
H. Cara kerja/ Langkah Penelitian... 40
I. Immunohistokimia untuk Pemeriksaan Ekspresi MMP-9 41
J. Analisis Data dan Uji Statistik... 42
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN A. Hasil ... 44
1. Karakteristik Subjek Penelitian... 44
2. Ekspresi MMP-9 pada jaringan endometrium kelompok SOPK dan kontrol... 47
3. Hubungan antara SOPK dan karakteristik subjek penelitian dengan ekspresi MMP-9... 49
B. Pembahasan... ... 50
xii
BAB V SIMPULAN DAN SARAN ... 55
A. Simpulan ... 55
B. Saran ... 55
DAFTAR PUSTAKA ... 56
xiii
DAFTAR GAMBAR
Hal
Gambar 1. Interaksi antara resistensi insulin, hiperinsulinemia, dan hyperandrogenemia di etiopatogenesis dan perkembangan
sindrom ovarium polikistik dan komorbiditas terkait
(Rojas et al, 2014) ... 11
Gambar 2. Patofisiologi SOPK (Cunningham, 2008; Moll et al, 2007) 13 Gambar 3. Skanning Mikrograf Elektron pada Epitel Endometrium (Zhang et al., 2013) ... 14
Gambar 4. Faktor-faktor yang berpengaruh pada saat implantasi (Singh et al, 2011)... 16
Gambar 5. Model Peran Psikologis LH dan FSH pada Motilitas Jalur Uterus (Shemesh, 2001)... 18
Gambar 6. Jalur Stimulasi Gonadotropin pada Prostaglandin Uterus (Shemesh, 2001)... 19
Gambar 7. Ringkasan ekspresi dan regulasi reseptor progesteron isoform pada wanita normal dan SOPK... 21
Gambar 8. Struktur MMP-9 ... 26
Gambar 9. MMP-9 dalam implantasi embrio... 27
Gambar 10. Kerangka Teori (Shemesh, 2001; Budihastuti, 2012)... 30
Gambar 11. Kerangka Konsep... 31
Gambar 12. Skema Alur Penelitian... 39
xiv
DAFTAR TABEL
Hal
Tabel 1. Kriteria Diagnostik SOPK (Speroff, 2011)... 6
Tabel 2. Interpretasi Odds ratio (OR)... 43
Tabel 3. Karateristik Subjek Penelitian... 45
Tabel 4. Uji beda rerata subjek penelitian kelompok SOPK dan kontrol... 46
xv
DAFTAR SINGKATAN
AC : Adenylate Cyclase
AR : Androgen Receptor
ASRM : American Society for Reproductive Medicine
BMI : Body Mass Index
BSG : Basigin
cAMP : Cyclic Adenosin Monophosphate
CSF-1 : Colony Stimulating Factor-1
COX-2 : Cyclooxygenase-2
DAG : Diacylglycerol
ECM : Extracellular Matrix
ER : Estrogen Receptor
ESHRE :The European Society for Human Reproduction and Embryology
FFA : Free Fatty Acid
FSH : Follicle Stimulating Hormone
GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone
IGF-1 : Insulin-like Growth Factor-1
IHC : Immunohystochemical
IL-11 : Interleukin-11
IP3 : Inositol triphosphate
PLC : Phospholipase C
RI : Resistensi Insulin
LH : Luteinizing Hormone
LIF : Leukemia Inhibitory Factor
MOW : Metode Operasi Wanita
MMPs : Matrix Metalloproteinases
MMP-9 : Matrix Metalloproteinase-9
MUC-1 : Mucin-1
NIH : The National Institutes of Health
xvi PGE2 : Prostaglandine E2
PGES : Prostaglandine E Synthesa
PGF : Prostaglandine F
PKA : Protein Kinase A
PKC : Protein Kinase C
PUD : Perdarahan Uterus Disfungsional
RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah
SHBG : Sex Hormone Binding Globulin
SOPK : Sindrom Ovarium Polikistik
SPSS : Statistic Product and Service Solution
StAR : Steroidogenesis Acute Regulatory
TIMP : Tissue Matrix Metalloproteinase
USG : Ultra Sonography
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
xvii
DAFTAR LAMPIRAN
Hal
Lampiran 1 Lampiran 2
Lampiran 3
Lampiran 4 Lampiran 5
:Biodata...
: Surat Pernyataan Persetujuan Keikutsertaaan Dalam
Penelitian...
: Lembar persetujuan mengikuti penelitian/ informed
concent dari RSUD Dr. Moewardi
: Ethical clearance ………
: Hasil analisis data SPSS for windows 22 ………..
60
61
62
69
