PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN
ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR
ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE (ADMA) PADA
PENDERITA OBESITAS
TESIS
Oleh
SARI HARAHAP
NIM: 097101015
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN
ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR
ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE (ADMA) PADA
PENDERITA OBESITAS
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu
Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
SARI HARAHAP
097101015
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Judul Tesis
:
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE (ADMA) PADAPENDERITA OBESITAS
Nama Mahasiswa : SARI HARAHAP Nomor Induk Mahasiswa : 097101015
Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Penyakit Dalam
Menyetujui, Komisi Pembimbing
DR.dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD
Ketua Anggota
dr.Santi Syafril, SpPD-KEMD
Sekretaris Program Studi Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam
dr.Zainal Safri, SpPD,SpJP dr.Salli Roseffi Nasution,SpPD-KGH NIP.19680504 199903 1 001 NIP.19540514 198110 1 002
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah karya penulis sendiri,
dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah penulis nyatakan dengan benar
Nama : SARI HARAHAP
NIM : 097101015
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda
tangan di bawah ini:
Nama : Sari Harahap
NIM : 097101015
Program Studi : Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam
Jenis Karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada
Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive
Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN
ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR
ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE (ADMA) PADA
PENDERITA OBESITAS
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti
Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan,
mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan
mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap
mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan
Pada Tanggal :
Yang menyatakan
Telah diuji
Pada Tanggal :
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD,SpJP(K) ...
Anggota : dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH ...
dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP ...
DR. dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH ...
ABSTRAK
Pada obesitas terjadi akumulasi jaringan adiposa yang berlebihan dan merupakan faktor resiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Adiposit diketahui bertanggung jawab terhadap sintesa maupun degradasi asymmetrical dimethyl arginine (ADMA) yang merupakan suatu nitric oxide synthase inhibitor dan memegang peran penting dalam disfungsi endotel. Modifikasi pola hidup medis dan metformin memiliki efek menurunkan berat badan dan kadar ADMA. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui apakah dengan pola hidup medis dan penambahan metformin pada penderita obesitas dapat lebih memperbaiki kadar ADMA. Dilakukan uji klinis acak tersamar ganda, dengan desain paralel selama 12 minggu pada 40 penderita obesitas yang dibagi menjadi kelompok modifikasi pola hidup medis dengan dan tanpa metformin. Parameter antropometri dan kadar ADMA serum dinilai sebelum dan sesudah intervensi. Didapati penurunan kadar ADMA, berat badan, lingkar pinggang dan indeks massa tubuh pada kedua kelompok. Rerata perubahan ADMA pada kelompok metformin dibandingkan dengan kelompok plasebo adalah 0,0235±0,12ug/l vs 0,03±0,1ug/l (p=0,726). Rerata penurunan berat badan pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 3,88±1,23kg vs 2,36±1,12kg (p=0,0001). Rerata penurunan lingkar pinggang pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 6,39±0,99cm vs 5,75±1,71cm (p=0,0001). Rerata penurunan indeks massa tubuh pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 1,76±0,85kg/m2 vs 1,08±0,61kg/m2
Kata kunci: Obesitas, modifikasi-pola-hidup, metformin, ADMA
ABSTRACT
In obesity, there is accumulation of excessive adipose tissue and also a risk factor of cardiovascular diseases. Human adipocytes produce asymmetrical dimethyl arginine (ADMA), an inhibitor nitric oxide synthase which has important role in endothel dysfunction, and express the full enzymatic machinery responsible for ADMA metabolism (biosynthesis and degradation). Life style modification and metformin have lowering body weight and ADMA level effects. This study intends to find out whether life style modification with metformin in obese subjects can make the improvement of ADMA level better. This was a randomized double blind clinical trial held in 12 weeks on 40 obese subjects having life style modification with and without metformin. Antropometric parametre and ADMA level were measured before and after intervention. After intervention, there were decreament in ADMA level, body weight, waist circumfrence and body mass index in both group. Mean of ADMA reduction in metformin versus placebo group was 0,0235±0,12ug/l vs 0,03±0,1ug/l (p=0,726). Mean of weight reduction in metformin versus placebo group was 3,88±1,23kg vs 2,36±1,12kg (p=0,0001). Mean of waist circumfrence reduction in metformin versus placebo group was 6,39±0,99cm vs 5,75±1,71cm (p=0,0001). Mean of body mass index reduction in metformin and placebo group was 1,76±0,85kg/m2 vs 1,08±0,61kg/m2
Key word: Obesity, lifestyle-modification, metformin, ADMA
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirabbil’alamin, puji syukur yang tidak terhingga senantiasa
penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan
karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat
menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat
penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima
kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah
membantu dalam penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak
langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya
penulis sampaikan kepada:
1. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH dan dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K)
selaku Ketua dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam
FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan
kepada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing,
memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.
2. (Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH dan dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP
sebagai Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam yang telah
dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan
membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang berbudi
luhur serta siap mengabdi dan berbakti pada nusa dan bangsa.
3. Khusus mengenai tesis ini, kepada DR.dr.Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD
dan dr.Santi Syafril, Sp.PD-KEMD selaku pembimbing tesis, yang telah
memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama mengadakan
penelitian juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran
membimbing penulis sampai selesainya tesis ini.
4. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam
Malik/RSUD dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis,
Sp.PD-KGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis,Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah
Hanum Nasution, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K),
Sjah, Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M.
Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr.
Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD,
Sp.JP(K), dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, (Alm) dr. Betthin
Marpaung, Sp.PD-KGEH, dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH, dr. Salli
Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH, dr.
Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH,
(Alm) dr. Zulhelmi Bustami, KGH, DR. dr. Dharma Lindarto,
Sp.PD-KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K),
dr. EN. Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI, dr. Leonardo
Basa Dairi, Sp.PD-KGEH, dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer, dr. Rustam
Effendi YS, Sp.PD-KGEH, dr. Zuhrial Zubir, Sp.PD-KAI, DR. dr. Blondina
Marpaung, KR, dr. Tambar Kembaren, Sp.PD, dr. Mardianto,
Sp.PD-KEMD, dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM, dr. Ilhamd, Sp.PD, dr. Zainal
Safri, Sp.PD, Sp.JP, dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD, dr. Ariantho S. Purba,
Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr.Endang, Sp.PD, dr. Savita
Handayani, Sp.PD, dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD, dr. Anita Rosari
Dalimunthe, Sp.PD, dr. Leni Sihotang, Sp.PD, dr. Taufik Sungkar, Sp.PD, dr.
Dina Aprillia Ariestine, Sp.PD, dr.Melati Silvani Nasution, Sp.PD, dr. Restuti
Hidayani Saragih, Sp.PD serta para guru lainnya yang tidak dapat penulis
sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatian senantiasa
membimbing penulis selama mengikuti pendidikan.
5. Direktur RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RS
Haji dan RSUD Sibuhuan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan
dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit kepada penulis
dalam menjalani penelitian dan pendidikan.
6. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan FK USU, Ketua TKP-PPDS FK
USU, dan Ketua Program Studi Magister Kedokteran FK USU yang telah
memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program
Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam dan Magister Kedokteran
7. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes dan dr. Taufik Ashar, MKM selaku
pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk
membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam menyusun tesis ini.
8. Kepada Pimpinan Laboratorium Prodia Medan beserta staf yang telah
membantu dan memberikan kemudahan kepada penulis dalam hal
pemeriksaan laboratorium hingga penelitian ini dapat selesai.
9. dr.Muhammad Budiman dan dr.Inva Yolanda selaku teman sejawat PPDS
yang telah bekerjasama, saling mendukung serta saling membantu mulai dari
awal penelitian hingga selesainya tesis ini.
10.Teman-teman seangkatan dan seperjuangan yang telah memberikan dorongan
semangat, dr. Naomi N Dalimunthe, dr. Elisabet Sipayung, dr. Ester Morina
Silalahi, dr. Doharjo Manullang, dr. Katharine, dr. Ratna Karmila, dr. Nelila
Fitriani Nasution, dr. Junita, dr. Agustina, dr. Bayu Rusfandi Nasution, dr. M.
Azhari, dr. Muhammad Budiman, dr. Riki Muljadi, dr. Wirandi Dalimunthe,
dan dr. Herlina Yani. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani
pendidikan selama ini.
11. Abang, kakak, dan adik-adik keluarga besar IKAAPDA dan peserta Program
Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah
banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.
12. Seluruh Perawat/Paramedis diberbagai tempat dimana penulis pernah
bertugas selama pendidikan.
13. Seluruh Pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian sehingga penulisan
tesis ini dapat terwujud.
14. Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Amd, Deny Mahyudi, SKom,
Erjan, Sriwanti, Tanti, Ita, Fitri, Julita Ramadayanti, Tika, Idriyanti, Ali dan
seluruh pegawai administrasi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU,
yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan
pendidikan.
Rasa hormat dan terima kasih tidak terhingga penulis persembahkan
kepada kedua orangtua yang sangat penulis sayangi dan cintai, Ayahanda
dr.Kisman Harahap,SpB dan Ibunda Hj. Yusdiana Daulay, atas segala jerih payah,
mendidik, mendoakan tiada henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta
mendorong penulis dalam berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Tidak
akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda, semoga Allah
SWT selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya kepada
ayahanda dan ibunda.
Kepada kakak ku Intan Harahap, SH, M.Kn beserta suami M.Andi Hakim,
SH, M.Kn, adik-adik ku drg.Noni Harahap, Hindun Harahap, S.Sos, dan Tondi
Maratua Harahap yang telah membantu, mendoakan, memberi semangat, kritik,
serta dorongan, ucapan terima kasih yang tak terhingga saya ucapkan untuk
segalanya.
Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak
mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam
menyelesaikan penelitian dan pendidikan saya ini, penulis ucapkan banyak terima
kasih.
Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas
kesalahan dan kekurangan yang pernah penulis lakukan selama menjalani
pendidikan. Semoga tesis ini dapat menjadi sumbangan yang berharga bagi
perkembangan keilmuan dalam dunia kedoteran. Semoga segala bantuan,
dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat
balasan berlipat-ganda dari Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha
Penyayang. Amin ya Rabbal Alamin.
Medan, Maret 2014
DAFTAR ISI
Halaman
Abstrak... i
Abstract... ii
Kata Pengantar... iii
Daftar Isi... vii
Daftar Tabel... ix
Daftar Gambar... x
Daftar Singkatan dan Lambang... xi
Daftar Lampiran... xiii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Perumusan Masalah... 5
1.3 Hipotesa... 6
1.4 TujuanPenelitian... 6
1.5 Manfaat Penelitian... 1.6 Kerangka Konseptual... 6 7 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 8
2.1ADMA... 8
2.2 Obesitas... 14
BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 22
3.1 Desain Penelitian... 22
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 23
3.3 Populasi Terjangkau ... 23
3.4 Kriteria Penerimaan, penolakan, pengeluaran ... 23
3.5 Besar Sampel... 24
3.6 Cara Penelitian... ... 25
3.7 Defenisi Operasional ...
3.8 Analisa Data ...
29
3.9 Ethical Clearance dan Informed Consent...
3.10 Kerangka Operasional...
31
32
BAB IV HASIL PENELITIAN ... 33
BAB V BAB VI PEMBAHASAN... KESIMPULAN DAN SARAN... 43 47
6.1 Kesimpulan... 47
6.2 Saran... 47
DAFTAR TABEL
Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan
IMT...
Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan
IMT dan Lingkar perut Menurut Kriteria Asia Pasifik...
Rangkuman Beberapa Penelitian Metformin pada Obesitas
Aktifitas Fisik Sehari-hari...
Karakteristik Populasi Penelitian...
Perbandingan Parameter Antropometri, ADMA,
Hemodinamik, KGD dan Profil Lipid antara Sebelum dan
Sesudah Intervensi Modifikasi Pola Hidup Medis dengan
Atau Tanpa Metformin Selama 12 Minggu...
Hubungan Perubahan Nilai ADMA dengan Perubahan
Nilai IMT,BB dan LP Pada Kelompok Plasebo Setelah
Diberi Perlakuan Selama 12 Minggu...
Hubungan Perubahan Nilai ADMA dengan Perubahan
Nilai IMT,BB dan LP Pada Kelompok Metformin Setelah
Diberi Perlakuan Selama 12 Minggu...
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
1.1 Kerangka Konseptual Penelitian... 7
2.1 Metabolisme ADMA dan Mekanisme Penghambatan
Degradasi ADMA oleh Berbagai Faktor Resiko Penyakit
Krdiovaskular...
9
2.2 Peran ADMA... 11
2.3 Hubungan ADMA dan Berbagai Faktor Resiko Penyakit
Kardiovaskular...
13
2.4 Mekanisme Peningkatan ADMA ... 14
2.5
Sitokin yang Disekresikan oleh Adiposit...
Patogenesis Intoleransi Glukosa Pada Penderita Obesitas ....
Desain Penelitian ...
Piramida Makanan...
Kerangka Operasional Penelitian ...
Bagan Alur Penelitian ...
Diagram Rerata Berat Badan Pada Kelompok Plasebo dan
Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12...
Diagram Rerata Indeks Masa Tubuh Pada Kelompok
Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12...
Diagram Rerata Lingkar Pinggang Pada Kelompok Plasebo
dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12...
Diagram Rerata Nilai ADMA Pada Kelompok Plasebo dan
Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12...
Diagram Rerata Penurunan Nilai ADMA, Berat Badan,
Lingkar Pinggang dan Indeks Massa Tubuh pada Kelompok
Metformin dan Plasebo...
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN Nama Pemakaian
pertama kali pada halaman
World Health Organization
National Health and Nutrition Examination
Surveys
Indeks Massa Tubuh
Diabetes Mellitus
Asymmetrical Dimethyl Arginine
Nitric Oxide Synthase
Dimethylarginine dimethyl amino hydrolase
C- Reaktif Protein
Diabetes Prevention Program
Low Density Lipoprotein
Polycystic Ovarium Syndrome
Protein Arginin Metil Transferase
Symmetrical Dimethyl Arginine
L-NG-Mono Metil-Arginin
Methyl Arginine
Ribo Nucleic Acid
Deoxyribo Nucleic Acid
Body Mass Index
National Institute of Health
Food and Drug Administration
BIGuanide and Prevention of Risk in
LP
cm
umol/l
PAI-1
Lingkar Pinggang
Centimeter
Mikromol/liter
Plasminogen Activator Inhibitor-1
26
26
30
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman
1 Persetujuan Komisi Etik Penelitian... 54
2 Lembar Informasi Subjek Penelitian... 55
3 Surat Persetujuan Setelah Penjelasan... 57
4 Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian... 58
5 Data Antropometri dan Laboratorium Pre dan Post Intervensi... 59
6 Analisa Statistik – Uji Beda Mean dan Korelasi ... 63
