PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU
TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR FETUIN-A
PADA PENDERITA OBESITAS
TESIS
Oleh
INVA YOLANDA
NIM: 080141004
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU
TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR FETUIN-A
PADA PENDERITA OBESITAS
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
INVA YOLANDA
080141004
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Judul Tesis
:
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR FETUIN-A PADA PENDERITA OBESITASNama Mahasiswa : INVA YOLANDA Nomor Induk Mahasiswa : 080141004
Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Penyakit Dalam
Menyetujui, Komisi Pembimbing
DR.dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD dr.Santi Syafril, SpPD-KEMD
Ketua Anggota
Sekretaris Program Studi Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam
dr.Zainal Safri, SpPD,SpJP dr.Salli Roseffi Nasution,SpPD-KGH NIP.19680504 199903 1 001 NIP.19540514 198110 1 002
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah karya penulis sendiri,
dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar
Nama : INVA YOLANDA
NIM : 080141004
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Inva Yolanda
NIM : 080141004
Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive
Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN
ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR
FETUIN-A PADA PENDERITA OBESITAS
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan
Pada Tanggal : 17 April 2014 Yang menyatakan
Telah diuji
Pada Tanggal : 17 April 2014
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD,SpJP(K) ... Anggota : dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH ... dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP ... DR. dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH ... dr. Santi Syafril, SpPD-KEMD ...
i
ABSTRAK
Obesitas adalah akumulasi lemak tidak normal di jaringan adiposa sehingga mengganggu kesehatan, menyebabkan sindroma metabolik dan meningkatkan penyakit kardiovaskular. Pada obesitas, sel adiposit di hati mensekresikan hepatokin fetuin-A. Fetuin-A adalah glikoprotein disintesa di hati yang menghambat kerja reseptor insulin tyrosin-kinase. Metformin sebagai antidiabetes mempunyai efek menurunkan absorpsi glukosa hepatik, meningkatkan glikogenesis dan memperbaiki resistensi insulin. Penelitian ini bertujuan mengetahui apakah pola hidup medik dan dengan penambahan metformin pada penderita obesitas dapat lebih memperbaiki kadar fetuin-A. Penelitian dilakukan secara uji klinis selama 12 minggu pada 30 penderita obesitas, dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok intervensi pola hidup medik tanpa metformin (n=15) dan kelompok pola hidup medik dengan metformin (n=15). Setelah 12 minggu intervensi pada kelompok tanpa metformin terdapat perbaikan signifikan pada BB: 82,46±9,48kg vs 79,80±9,38kg (p<0,0001), LP: 96,87±6,78cm vs 90,43±7,69cm (p<0,001), IMT: 33,95±4,07kg/m2 vs 32,58±4,16kg/m2 (p<0,0001) dan fetuin-A: 488,41±63,86µg/ml vs 413,68±51,87µg/ml (p<0,001). Pada kelompok metformin didapatkan perbaikan signifikan pada BB: 78,2±13,36kg vs 74,14±13,47kg (p<0,0001), LP: 94,30±10,12cm vs 87,98±9,83cm (p<0,001), IMT: 32,58±4,85kg/m2 vs 30,79±4,69kg/m2 (p<0,0001) dan fetuin-A: 451,93±60,29µg/ml vs 355,83±75,59µg/ml, (p<0,0001). Analisa perubahan rata-rata kelompok plasebo dibandingkan metformin pada ∆fetuin-A: 74,73±80,20µg/ml vs 74,73±80,20µg/ml (p<0,16), ∆BB: 2,67±1,08 vs 4,1±2.08kg (P<0,02), ∆LP: 6,43±3,02 vs 6,32±1,50cm (P<0,89), ∆IMT: 1,32±1,11 vs 1,78±1,12kg/m2, (P<0,32). Kesimpulan pola hidup medik selama 12 minggu memperbaiki kadar fetuin-A dan parameter antropometri secara signifikan pada kelompok metformin dan plasebo serta perbaikan signifikan pada BB diantara kedua kelompok, namun dengan penambahan metformin tidak memperbaiki secara bermakna kadar fetuin-A pada penderita obesitas.
ii
ABSTRACT
Obesity is an abnormal of fat acumulation in the adipose tissue, influence to health, caused the metabolic sindrome and higher risk of cardiovascular disease. In the obesity condition, the adiposite cell released hepatokine fetuin-A. Fetuin-A is a glycoprotein synthesized by the liver, interacted by blocking the normal action of tyrosin-kinase insulin receptor, resulting in insulin resistance. Metformin as an antidiabetic drug have a reduction of glucose uptake, increased of glicogenesis and impaired insulin resistance effect. The aim of this study was to determine whether the modification of lifestyle with the addition of metformin in the obese, can further improve levels of fetuin-A. The research conducted during the 12-weeks clinical trial in 30 obese patients, and divided into 2 groups, metformin groups (n=15) and placebo groups (n=15). After 12-weeks intervention in placebo groups, we found the lower significant level of body weight: 82,46± 9,48 vs 79,80 ±9,38. (P<0,0001), waist circumference: 96,87±6,78 vs 90,43 ± 7,69. (P<0,0001), IMT: 33,95±4,07 vs 32,58±4,16. (P<0,0001) and fetuin-A: 488,41±63,86 vs 413,68±51,87. (P=0,001) whereas in the metformin group we found more lower significant level of body weight: 78,23±13,36 vs 74,14±13,47 (P<0,0001), waist circumference : 94,30±10,12 vs 87,98±9,83 (P<0,0001), IMT: 32,58±4,85 vs 30,79±4,69 (P<0,0001) and fetuin-A: 451,93±60,29 vs 355,83±75,59. (P<0,0001). The average change of analysis in the placebo group compared to metformin group was ∆fetuin-A: 74,73±80,20µg/ml vs 74,73±80,20µg/ml (p<0,16), ∆BB: 2,67±1,08 vs 4,1±2.08kg (P<0,02), ∆LP: 6,43±3,02 vs 6,32±1,50cm (P<0,89) ∆IMT: 1,32±1,11 vs 1,78±1,12kg/m2 (P<0,32). The conclusion, 12-weeks of modification lifestyle can fix significantly the fetuin-A level and anthropometric parameter in metformin groups and the placebo, and between two groups can fix lower significant level on the body weight, but by adding metformin cannot fix significantly the fetuin-A level in obese.
iii
KATA PENGANTAR
Pertama-tama, puji dan syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat diselesaikan. Perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada:
1. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH dan dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku Ketua dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing selama penulis menjalani pendidikan.
2. (Alm)dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH dan dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP sebagai Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam yang senantiasa membantu, membimbing, memberi dorongan sehingga penulis menyelesaikan tugas-tugas selama pendidikan Spesialis Penyakit Dalam.
3. DR.dr.Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD dan dr.Santi Syafril, Sp.PD-KEMD selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama mengadakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya tesis ini.
4. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, yang telah bersedia memberikan rekomendasi kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam serta bimbingan dan arahan agar penulis bisa mengikuti pendidikan ini. 5. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik/RSUD
dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis,Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah Hanum Nasution, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K), Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP, KAI, Sp.MK(K), Prof. dr. OK Moehad Sjah, KR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M. Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. Rustam Effendi YS, KGEH, (Alm) dr. Betthin Marpaung,
Sp.PD-iv
KGEH, dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH, dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH,dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH,(Alm)dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, DR. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. EN. Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI,dr. Leonardo Dairy, Sp.PD-KGEH, dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer, dr. Rustam Effendi YS, KGEH, dr. Zuhrial Zubir, KAI, DR. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR, dr. Tambar Kembaren, Sp.PD, dr. Mardianto, Sp.PD-KEMD, dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM, dr. Ilhamd, Sp.PD, dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP, dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD, SpPD, dr. Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr. Savita Handayani, Sp.PD, dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD, serta para guru yang lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatian senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan.
6. Direktur RSUP H.Adam Malik dan RSUD dr. Pirngadi, RSUD Langsa dan RSUD Sidikalang yang telah memberikan banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani pendidikan.
7. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP-PPDS Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
8. Dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah meluangkan waktu membimbing dan mengarahkan penulis dalam menyusun tesis ini.
9. Teman-teman seangkatan yang telah memberikan dorongan semangat, dr. Ivan Ramayana, dr. M.Ferry Merbawanto, dr. Leo Widia Saputra, dr. Dodo Aryanto, dr. Ryki Mangaratua Sihombing, dr. M.Feldi Gazaly Nst, dr. Ali Imran, dr. Novrin, dr. Koko Infana Tarigan, dr. Mario Budi P.Tambunan, dr. M.Isa Ansari Harahap, dr. Afandi Al Amin Tarigan, dr. Nova Damayanti, dr. Rumbang Sembiring, dr. Barry TM Sidabutar. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.
10. Abang, kakak dan adik-adik peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam yang telah banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.
11. Seluruh Perawat/Paramedis tempat dimana penulis pernah bertugas selama pendidikan. 12. Seluruh Pasien yang bersedia ikut dalam penelitian sehingga tesis ini dapat terwujud. 13. Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Amd, Deny Mahyudi, SKom, Julita
v
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan pendidikan.
Rasa hormat dan terima kasih yang tidak terhingga penulis persembahkan kepada kedua orangtua yang sangat penulis cintai dan sayangi, Ayahanda Ibrahim dan Ibunda Yulinar, atas segala jerih payah, pengorbanan dan dengan kasih sayang yang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tiada henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Tidak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda, semoga Allah SWT selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya.
Demikian juga kepada kedua mertua penulis, H.Yuniswan dan Hj. Sarnelly yang telah memberikan dukungan secara moril dan materil, bimbingan, semangat dan nasehat agar kuat dalam menjalani pendidikan, penulis ucapkan terima kasih yang setulus-tulusnya. Semoga Allah SWT selalu memberikan selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya kepada mertua yang sangat penulis cintai dan sayangi.
Kepada suami tercinta, dr. Renold Yurensa, anak tercinta Haniyyah Azka Reva , terima kasih atas kesabaran, ketabahan, pengorbanan dan dukungan yang telah dan akan senantiasa diberikan. Semoga apa yang kita capai ini dapat memberikan kebahagiaan dan kesejahteraan bagi keluarga kita serta diberkati oleh Allah SWT.
Kepada adik kandung, dr.Lia Yutrishia dan dr.Ucky saura serta kedua adik ipar, Ticko Apriant,ST dan dr.Feldi Widianto yang telah banyak membantu, memberi semangat dan dorongan, terimakasih atas segala bantuan, dukungan dan doa yang telah diberikan.
Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam menyelesaikan pendidikan ini, penulis ucapkan banyak terima kasih.
Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama menjalani pendidikan. Semoga segala bantuan, dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat balasan berlipat-ganda dari Allah SWT
Medan, Maret 2014
vi
DAFTAR ISI
Halaman
Abstrak... i
Abstract... ii
Kata Pengantar... iii
Daftar Isi... vi
Daftar Tabel... vii
Daftar Gambar... ix
Daftar Singkatan dan Lambang... x
Daftar Lampiran... xii
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Perumusan Masalah... 4 1.3 Hipotesis... 5 1.4 TujuanPenelitian... 5 1.5 Manfaat Penelitian... 1.6 Kerangka Konseptual... 5 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 7
2.1 Definisi, epidemiologi dan klasifikasi obesitas... 7
2.2 Fetuin-A... 10
2.3 Manajemen Klinik Obesitas... 13
BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 16
3.1 Desain Penelitian... 16
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 17
3.3 Populasi Terjangkau ... 17
3.4 Kriteria yang Diikutkan dalam Penelitian... 17
3.5 Kriteria yang Dikeluarkan dalam Penelitian... 18
3.6 Besar Sampel... 18
3.7 Cara Penelitian... ... 19 3.8 Defenisi Operasional ...
3.9 Analisa Data ... 3.10 Ethical Clearance dan Informed Concernt... 3.11 Kerangka Operasional...
23 24 24 25
vii
BAB IV HASIL PENELITIAN ... 26
4.1 Karakteristik Dasar Populasi Penelitian... 4.2 Perbandingan Parameter Antropometri, Kadar Glukosa Darah dan Fetuin-A Sebelum dan Sesudah Intervensi... 26 29 4.3 Perbandingan Data Tekanan Darah, Parameter Antropometri dan Kadar Fetuin-A Sebelum dan Sesudah Intervensi... 4.4 Perbandingan Parameter Antropometri, Kadar Glukosa Darah dan Fetuin-A antara Kelompok yang Mendapat dan yang Tidak mendapatkan Metformin Setelah Intervensi 12 Minggu... 4.5 Gambaran Kekuatan Hubungan antara Berat Badan, Lingkar Pinggang dan IMT dengan Kadar Fetuin-A pada Akhir Penelitian... 4.6 Gambaran Efek Samping yang terjadi Selama Penelitian... 31 34 34 35 BAB V BAB VI PEMBAHASAN... KESIMPULAN DAN SARAN... 37 43
6.1 Kesimpulan... 43
6.2 Saran... 43
viii
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
2.1 2.2 2.3 3.1 4.1 4.2 4.5 4.6
Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan IMT... Kategori Berat Badan Berdasarkan Klasifikasi Asia-Pasifik... Rangkuman Beberapa Penelitian Metformin pada Obesitas Aktifitas Fisik Sehari-hari... Data Karakteristik Dasar Populasi Penelitian... Parameter Antropometri, Glukosa Darah dan Fetuin-A sebelum dan Sesudah Intervensi Gaya hidup medik dengan atau Tanpa Metformin selama 12 Minggu... Korelasi antara Antropometri dengan kadar Fetuin-A pada kelompok metformin setelah perlakuan 12 minggu... Efek Samping yang Muncul selama Penelitian...
8 9 14 22 28 30 35 36
ix
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
1.1 Kerangka Konseptual Penelitian... 6 2.1 Patogenesis Intoleransi Glukosa pada Penderita Obesitas... 10 2.2
2.3 3.1
Menunjukkan regulasi fetuin-A pada jaringan... Regulasi Fetuin-A terhadap adiposit dan resistensi insulin.... Piramida Makanan...
11 13 21 3.2 Kerangka Operasional Penelitian... 25 4.1 Bagan Alur Penelitian... 27 4.3
4.4 4.5 4.6
4.7
Nilai rerata Tekanan darah (mean) pada Kedua Kelompok... Nilai rerata Berat Badan (mean) pada Kedua Kelompok... Nilai rerata Lingkar pinggang(mean) pada Kedua Kelompok Nilai rerata Indeks Massa Tubuh (mean) pada Kedua Kelompok... Nilai rerata Fetuin-A (mean) pada Kedua Kelompok.
31 31 32 32 33
x
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN Nama Pemakaian pertama
kali pada halaman WHO IMT Kg m HISOBI AHSG NHANES ROS NAFLD DPP LDL TG HDL KGD-N KGD-2JPP DM NOO BMI NIH ELISA IDPP BIGPRO PCOS DO TB
World Health Organization Indeks massa tubuh
Kilogram Meter
Himpunan Study Obesitas Indonesia
α2 Heremans Schmid Glycoprotein
National Health and Nutrition Examination Surveys
Reactive Oxygen Species
Non Alcoholic Fatty Liver Disease Diabetes Prevention Program Low Density Lipoprotein Triglyseride
High Density Lipoprotein Kadar Glukosa Darah Nuchter Kadar Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial
Diabetes Melitus
The National Obesity Observatory Body Mass Index
The National Institude of Health Ultrasensitif Enzym Linked Immunosorbent assay kit Indian Diabetes Prevention
Program BIGuanide and Prevention of Risk in Obesity
Polycystic Ovarium Syndrome Drop Out Tinggi Badan 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 4 7 8 8 10 14 14 18 18 19
xi BB Berat Badan 19 LP Cm Kg TD Lingkar Pinggang Centimeter Kilogram Tekanan Darah 19 19 19 31 RI GDPT TGDT ALB Resistensi Insulin Gula Darah puasa Terganggu Toleransi Gula Darah Terganggu Asam Lemak Bebas 37
37
37
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman
1 Persetujuan Komisi Etik Penelitian... 50
2 Lembaran Informasi Subjek Penelitian... 51
3 Surat Persetujuan Setelah Penjelasan... 53
4 Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian... 54
5 Data Antropometri dan Laboratorium Pre dan Post Intervensi... 55
6 Uji Statistik... 57
7 Daftar Riwayat Hidup... 65
