Perbandingan Kadar Serum Tnf Α (Tumor Necrosis Factor Α) Dengan Cytotoxin - Associated Gene A (Caga) Positif Dan Negatif Pada Penderita Gastritis Helicobacter Pylori

PERBANDINGAN KADAR SERUM TNF α (TUMOR NECROSIS FACTOR α)

DENGAN CYTOTOXIN - ASSOCIATED GENE A (CagA)

POSITIF DAN NEGATIF PADA PENDERITA

GASTRITIS HELICOBACTER PYLORI

TESIS

Oleh:

FITRI ARMANTI KARO

NIM: 137041103

MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2017

PERBANDINGAN KADAR SERUM TNF α (TUMOR NECROSIS FACTOR α)

DENGAN CYTOTOXIN - ASSOCIATED GENE A (CagA)

POSITIF DAN NEGATIF PADA PENDERITA

GASTRITIS HELICOBACTER PYLORI

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik Dalam Program Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam

Pada Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitan Sumatera Utara

Oleh

FITRI ARMANTI KARO

NIM: 137041103

MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2017

PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri,

dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk

telah penulis nyatakan dengan benar

Nama Mahasiswa : Fitri Armanti Karo NIM : 137041103

Tanda tangan :

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH

UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai civitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : Fitri Armanti Karo NIM : 137041103

Program Studi : Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive

Royalty F ree Right) atas tesis saya yang berjudul:

PERBANDINGAN KADAR SERUM TNF α (TUMOR NECROSIS FACTOR α) DENGAN CYTOTOXIN - ASSOCIATED GENE A (CagA)

POSITIF DAN NEGATIF PADA PENDERITA GASTRITIS HELICOBACTER PYLORI

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan mengalih media/ formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian penyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan Pada :Maret 2017

Yang menyatakan,

Fitri Armanti Karo

Telah diuji

Pada Tanggal : 13 April 2017

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. dr. Lukman Hakim Zain,Sp.PD-KGEH Anggota : dr. Wika Hanida Lubis, Sp.PD-KPsi

dr. Rahmat Isnanta, Sp.PD-KKV

i ABSTRAK

PERBANDINGAN KADAR SERUM TNF α (TUMOR NECROSIS FACTOR α) DENGAN CYTOTOXIN - ASSOCIATED GENE A ( CagA )

POSITIF DAN NEGATIF PADA PENDERITA GASTRITIS HELICOBACTER PYLORI

Fitri Armanti Karo, Leonardo Basa Dairi, Gontar Alamsyah Siregar Divisi Gastroenterohepatologi

Departemen Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Latar belakang: Infeksi Helicobacter pylori (H.pylori) merupakan penyebab tersering gastritis kronik di seluruh dunia yaitu sekitar 80% disamping penyebab lain berupa penyakit autoimun, obat-obatan, idiopatik dan lain-lain. Patogenesis H.pylori berhubungan dengan faktor virulensi yang terdiri dari cytotoxin - associated gene A ( CagA ) dan vacuolating cytotoxin A ( Vaca ). Pada gastritis terjadi respon inflamasi akut maupun kronik dan terjadi aktivasi sitokin-sitokin yang menyebabkan terjadinya inflamasi mukosa dimana kadar TNF-α meningkat pada pasien gatritis H.pylori. Kadar serum TNF-α dijumpai lebih tinggi pada pasien yang terinfeksi H. pylori dengan CagA positif.

Tujuan Penelitian: Mengetahui perbandingan kadar serum TNF α antara pasien gastritis H. pylori dengan Cag A (+) dengan CagA (-)

Metode: Penelitian dilakukan dengan desain cross sectional terhadap 30 penderita dyspepsia, menggunakan PADYQ skor. Selanjutnya dilakukan gastroskopi dan biopsi untuk melihat adanya H.pylori menggunakan CLO dan pemeriksaan PCR untuk menilai CagA (+) dan CagA (-), serta serum TNF-α dengan metoda ELISA.

Hasil: Dari 30 subyek, 18 orang ( 60% ) pria, 12 orang perempuan (40%), rerata umur 53,5 tahun, mayoritas bersuku batak 16 orang (53,3%), penderita gastritis H. Pylori dengan CagA positif 21 orang (70%) dan penderita gastritis H. Pylori dengan CagA negatif 9 orang (30%). Ditemukan rerata kadar serum TNF-α lebih tinggi (3,48) pada gastritis H.Pylori dengan CagA (+) dibandingkan gastritis H.Pylori dengan CagA (-) (1,29) dengan (p=0,001)

Kesimpulan: Dijumpai peningkatan kadar serum TNF-α pada penderita gastritis H.Pylori CagA (+) dibandingkan dengan gastritis H.Pylori dengan Cag A (-)

Kata kunci: Gastritis, H.pylori, CagA, TNF-α

ii

ABSTRACT

THE COMPARISON OF TNF α (TUMOR NECROSIS FACTOR α) SERUM

LEVELS BETWEEN CYTOTOXIN - ASSOCIATED GENE A (CagA) POSITIVE AND NEGATIVE IN PATIENTS

GASTRITIS HELICOBACTER PYLORI

F itri Armanti Karo, Leonardo Basa Dairi, Gontar Alamsyah Siregar Gastroenterohepatologi Division

Internal Medicine Departement

Faculty of Medicine University of North Sumatra

Background: Infection with Helicobacter pylori (H. pylori) is the commonest cause of chronic gastritis in the world that is around 80% in addition to other causes such as autoimmune diseases, drugs, idiopathic and others. The pathogenesis of H. pylori associated with virulence factors consisting of cytotoxin - associated gene A (CagA) and vacuolating cytotoxin A (Vaca). In the case of gastritis occurred acute and chronic inflammatory responses and activation cytokines that cause inflammation of mucous which TNF -α levels increased in patients gatritis H.pylori. Levels of serum TNF -α was found higher in patients infected with H. pylori with CagA positive.

Objective: To investigate the comparison between TNF -α serum level in H. pylori

gastritis patients with Cag A (+ ) and CagA (-)

Methods: The study was conducted with a cross-sectional design in 30 patients with dyspepsia, using PADYQ score. We performed ga stroscopy, biopsy, and CLO test to prove the existence of H.pylori. Furthermore, we used PCR to assess CagA (+ ) and CagA (-), and ELISA method to measure TNF -α serum level.

Results: From 30 subjects, 18 men (60%), 12 women (40%), and the mean age was 53.5 years, the majority of the ethnic was Bataknese (53.3%), patients with H. pylori gastritis with CagA (+ ) were 21 (70%) and patients with H. pylori gastritis with CagA (-) were 9 (30%). We found the mean serum levels of TNF -α was higher (3.48) in H pylori gastritis with CagA (+ ) than the CagA (-) (1.29) with p value was 0.001.

Conclusion: We found increased serum levels of TNF -α in patients with CagA (+ ) compa red to Cag A (-) H. pylori gastritis.

Keywords: Gastritis, H.pylori, CagA, TNF-α

iii

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan tesis ini dengan judul: Perbandingan

Kadar Serum Tnf

α

(Tumor Necrosis Factor

α

) Dengan Cytotoxin -

Associated Gene A (Caga) Positif Dan Negatif Pada Penderita Gastritis

Helicobacter Pylori.

Tesis ini merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli di bidang llmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Dengan selesainya tesis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan FK USU, Ketua TKP-PPDS FK USU, dan Ketua Program Studi Magister Kedokteran FK USU yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam dan Magister Kedokteran Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

2. Direktur RSUP H. Adam Malik yang telah memberikan begitu banyak

kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani penelitian dan pendidikan.

3. dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan dan dr. Taufik Sungkar, Sp.PD selaku Sekretaris Departemen yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan. 4. dr. Zainal Safri, Sp.PD-KKV, Sp.JP(K) selaku Kepala SMF Departemen

Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan dan dr. Wika Hanida Lubis, SpPD-KPsi selaku Sekretaris SMF Departemen Ilmu Penyakit Dalam yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti

iv

pendidikan serta membimbing, memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.

5. dr. Dairion Gatot SpPD-KHOM sebagai Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam dan DR. dr. Dharma Lindarto SpPD, KEMD sebagai Sekretaris

Program Studi yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter

Spesialis Penyakit Dalam yang berbudi luhur serta siap mengabdi dan berbakti pada nusa dan bangsa.

6. Khusus mengenai tesis ini, kepada Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH dan dr. Leonardo Basa Dairi, Sp.PD-KGEH selaku

pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama mengadakan penelitian juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesai tesis ini.

7. Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD-KKV, SpJP (K), selaku Ketua Komisi Etik Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan persetujuan untuk pelaksanaan penelitian ini 8. Para Guru Besar Departemen llmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUD dr

Pirngadi/ RSUP H. Adam Malik Medan : Prof. dr. Harun Rasyid Lubis,

Sp.PD-KGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis, Sp.PD-KHOM, Prof. dr.

Habibah Hanum Nasution, SpPD-Kpsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman

Sp.PD-KKV, Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP-KAl, Sp.MK, Prof. dr.

Pengarapen Tarigan, KGEH, Prof. dr. OK Moehad Sjah

Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman Hakim Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M Yusuf

Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof

Abdul Madjid, Sp.PD-KKV, Prof. dr. Gontar A Siregar, Sp.PD-KGEH,

Prof. dr. Harris Hasan Sp.PD, Sp.JP(K), dan Prof. DR. dr. Harun

Alrasyid Damanik, Sp.PD, Sp.GK, yang telah memberikan bimbingan dan

teladan selama penulis menjalani pendidikan.

9. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik/RSUD dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis, Sp.PD-KHOM, Prof. dr.

v

Habibah Hanum Nasution, Sp.PD-Kpsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman

Sp.PD-KKV, Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP-KAl, SpMK, Prof. dr.

Pengarapen Tarigan, KGEH, Prof. dr. OK Moehad Sjah

Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman Hakim Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M Yusuf

Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof

Abdul Madjid, Sp.PD-KKV, Prof. dr. Gontar A Siregar, Sp.PD-KGEH,

Prof. dr. Harris Hasan Sp.PD, SpJP(K), Prof. DR. dr. Harun Alrasyid

Damanik, Sp.PD, Sp.GK, dr. Nur Aisyah, Sp.PD-KEMD, dr. A Adin St.

Bagindo Sp.PD-KKV, dr. Lufti Latief, Sp.PD-KKV, (Alm) dr. Syafii

Piliang, Sp.PD-KEMD, dr. T Bachtiar Panjaitan, Sp.PD, dr. Abiran

Nababan, Sp.PD-KGEH, (Alm) dr. Betthin Marpaung, Sp.PD-KGEH,

dr. Sri M Sutadi, Sp.PD-KGEH, dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH.,

DR. dr. Juwita Sembiring, KGEH, dr. Alwinsyah Abidin,

Sp.PD-KP, dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, dr. (Alm) Salli Roseffi

Nasution, Sp.PD-KGH, (Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, DR.

Sp.PD-KEMD, dr. Saut Marpaung, Sp.PD, dr. Daud Ginting, Sp.PD, dr.

Jerahim Tarigan, Sp.PD, dr. Calvin Damanik, Sp.PD, dr. Bastanta

Tarigan, Sp.PD-KEMD, dr. Zainal Safri, Sp.PD,Sp.JP, dr. Haryani

Adin, Sp.PD, dr. Endang Sembiring, Sp.PD, dr. Santi Syafril,

Sp.PD-KEMD, dr. T. Abraham, Sp.PD, dr. Suryadi Panjaitan, Sp.PD, dr.

Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Fransciscus Ginting, Sp.PD KPTI, dr.

Syafrizal Nasution, Sp.PD GH, dr. Alwi Thamrin Nasution, Sp.PD

vi

GH, dr. Deske Muhadi Rangkuti, Sp.PD, dr. Asnawi Arif, Sp.PD, dr.

Suhartono, Sp.PD, dr. T. Realsyah, Sp.PD, dr. Wika Hanida Lubis,

Sp.PD K-Psi, dr. Anita Rosari Dalimunthe, Sp.PD, dr. Ana Mira Lubis

Sp.PD, dr. Radar Radius Tarigan, Sp.PD, dr. Leny Evalina Sihotang,

Sp.PD, dr. Ameliana Purba, Sp.PD, dr. Imelda Ray, Sp.PD, dr. Taufik

Sungkar, Sp.PD, dr. Henny Syahrini Lubis, Sp.PD, dr. Riri Andri

Muzasti, Sp.PD, dr. Dina Aprillia Aristine, Sp.PD, dr. Melati Silvanni

Nasution, Sp.PD, dr. Sumi Ramadhani, Sp.PD, dr. Aron Pase, Sp.PD, dr.

Restuti Hidayani Saragih, Sp.PD, dr. Sari Harahap, M.Ked (PD), Sp.

PD, dr. Naomi Dalimunte, M.Ked (PD), Sp.PD, dr. Bayu Rusfandi,

M.Ked (PD), Sp.PD, dr. Feldy Gazali, M.Ked (PD), Sp.PD, dr. Dian

Anindita Lubis M.Ked (PD), Sp.PD, dr. Brama Ihsan Sazli, M.Ked (PD),

Sp. PD, dr. Meivina Pane, M.Ked (PD), Sp.PD, dr. Ananda Wibawanta

Ginting, M.Ked (PD), Sp.PD, serta para guru yang lainnya yang tidak dapat

penulis sebutkan satu persatu, yang merupakan guru-guru saya yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada saya selama mengikuti pendidikan.

10. Abang, kakak dan adik-adik peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam yang telah banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.

11. Seluruh Pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud

Rasa hormat dan terima kasih yang setinggi-tingginya penulis tujukan kepada Ayahanda Drs Asman R. Karo-Karo, MM dan Ibunda Ruman br Sembiring

yang sangat saya sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang paling tepat untuk mengucapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa – jasa ayahanda dan ibunda yang tiada mungkin terucapkan dan terbalaskan.

Kepada Ayah mertua penulis Ir. Rura Silindung Ginting dan Ibu mertua DR. dr. Juwita Sembiring, SpPD, K-GEH yang telah memberikan dorongan

semangat dalam menyelesaikan pendidikan ini, saya ucapkan terima kasih yang

vii

setulusnya, kiranya Tuhan selalu memberikan kesehatan dan kebijaksanan kepada kalian orang tua yang sangat saya cintai dan sayangi.

Teristimewa kepada suami tercinta Yehezkiel Wirawahyunta Ginting ST, terima kasih atas kesabaran, ketabahan, pengorbanan dan dukungan yang telah

diberikan selama ini dalam menyelesaikan pendidikan. Terimakasih sebesar-besarnya kepada anak-anakku terkasih kakak Zefanya Fielta br Ginting dan abang Zoey

Benaya Fielta Ginting yang ikut merasakan perjuangan mamanya ikut kuliah.

Terima kasihku yang tak terhingga untuk kakanda dr Flora Armanti Br. Karo, M.Ked Sp THT-KL, abangda dr Fadli Armanto Karo-Karo M.Kes,

adinda dr Ferni Armanti br Karo dan seluruh anggota keluarga yang telah

banyak membantu, memberi semangat dan dukungan doa selama pendidikan. Kepada semua pihak, baik perorangan maupun yang telah membantu kami dalam menyelesaikan pendidikan magister ini, kami mengucapkan terima kasih.

Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Tuhan Yang Maha Esa.

Medan, Maret 2017

Penulis

viii

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG ... xii

DAFTAR LAMPIRAN ... xiv

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Perumusan Masalah ... 3

1.3 Tujuan penelitian ... 4

1.4 Hipotesa Penelitian... 4

1.5 Manfaat Penelitian ... 4

2.4 Patofisiologi Gastritis H.Pylori ... 12

2.5 Pemeriksaan diagnostik H.pylori ... 14

2.6 Peranan Sitokin Inflamasi terhadap Gastritis H.pylori ... 18

BAB IIIMETODOLOGI PENELITIAN ... 21

3.1 Desain Penelitian ... 21

3.8 Prosedur Penelitian... 23

3.9 Definisi operasional ... 27

3.10 Renacana Pengolahan dan Analisa data ... 29

3.11 Kerangka operasional ... 31

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN... 32

4.1 Hasil Penelitian ... 32

4.2 Pembahasan ... 35

ix

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 42

5.1 Kesimpulan ... 42

5.2 Saran ... 42

DAFTAR PUSTAKA ... 43

x

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

2.1 Klasifikasi Gastritis kronik berdasakan topograpi, morfologi

& etiologi ... 7 2.2 Pemeriksaan diagnostik untuk H. pylori ... 14 2.3 Keuntungan dan kerugian test H.pylori ... 14 2.4 Sitokin yang dihasilkan sebagai implikasi dari gastritis H.

pylori ... 19 4.1 Karakteristik Demografi dan Klinis Subjek Penelitian ... 32 4.2 Karakteristik Demografi dan Klinis Subjek Penelitian

Berdasarkan Kelompok CagA (+) dan CagA (-) ... 34 4.3 Perbandingan TNF-α serum antara pasien H. pylori dengan

CagA (+) dan (-) ... 35

xi

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman

2.1 Patofisiologi gastritis ... 8 2.2 Perbedaan Patofisiologi Cag A (+), CagA (-) pada Gastritis

H pylori ... 12 2.3 Imunopatogenesis infeksi H.pylori ... 13 2.4 TNF-α yang berhubungan dengan H. pylori ... 18 4.1 Diagram Boxplot serum TNF-α antara pasien Gastritis H.

pylori CagA positif dan negative ... 35

xii

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

Singkatan Nama Pemakaian

pertama kali pada halaman

H. Pylori Helicobacter Pylori 1

NSAID CagA

VacA TNF –α

PA

Non-steroidal anti inflammatory drugs Cytotoxin - Associated Gene A

Vacuolating Cytotoxin A Tumor Necrosis Factor Alpha

Patologi Anatomi

Blood Group Antigen Binding Adhesin 2

Kilo Daltons

Deoxyribonucleic acid Type IV Secretion System

Cytotoxin- associated gene pathogenecity island

Signal transducer and activator of transcription 3

IL-1α Interleukin-1 alpha 12

xiii

Enzyme Linked Immunosorbent Assay Near patient test

Urea breath test

Carbondioksida

Platelet Activating Factor

Tumor Necrosis Factor Beta Natural Killer

Lipopolysakarida

Tumor Necrosis Factor Reseptor Nuclear factor-Kappa beta

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman Persetujuan Komisi Etik Penelitian ... 49

Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian ... Surat Persetujuan Setelah Penjelasan ... Lembar Isian Penelitian...

50 51 52 Daftar Riwayat Hidup Peneliti ... 53

Data Hasil Penelitan dan Output Analisis ... 55