i
ABSTRAK
SINDROMA METABOLIK MERUPAKAN FAKTOR RISIKO TERJADINYA PSORIASIS
Psoriasis merupakan penyakit kulit inflamasi kronis yang terjadi akibat kombinasi faktor genetik, imunologis, biokimia dan vaskular. Sindroma metabolik dengan hipertensi sebagai komponen terseringnya merupakan penyakit komorbid yang paling sering dijumpai pada penderita psoriasis. Terjadinya hipertensi sendiri telah dihubungkan dengan derajat keparahan psoriasis. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan angka prevalensi sindroma metabolik dan komponennya pada penderita psoriasis dan kontrol yang tidak menderita psoriasis, membuktikan sindroma metabolik sebagai faktor risiko terjadinya psoriasis dan membuktikan bahwa peningkatan tekanan darah berhubungan dengan peningkatan derajat keparahan psoriasis yang dinilai dengan skor psoriasis area and severity index (PASI).
Penelitian ini menggunakan rancangan case control, dengan 62 orang subjek penelitian yang terdiri dari 31 orang kasus dan 31 orang kontrol yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria penegakan diagnosis sindroma metabolik yang digunakan disini ialah kriteria menurut International Diabetes Federation (IDF), dengan derajat keparahan psoriasis yang diukur dengan menggunakan skor PASI.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa terdapat perbedaan prevalensi sindroma metabolik serta komponen sindroma metabolik pada penderita psoriasis dan non-psoriasis, dimana seluruh komponen sindroma metabolik lebih sering dijumpai pada penderita psoriasis dibandingkan dengan non-psoriasis dengan hanya 3 dari 6 komponen sindroma metabolik yaitu lingkar pinggang, tekanan darah dan kadar HDL yang terbukti berbeda secara signifikan pada kedua kelompok, sindroma metabolik merupakan faktor risiko terjadinya psoriasis (RO = 12,3; IK 95% = 3,4-44,2 dan P < 0,001) dan peningkatan tekanan sistol dan diastol berkorelasi positif lemah dengan peningkatan derajat keparahan psoriasis yang dinilai dengan skor PASI (r = 0,141 dan r = 0,194).
Simpulan dari penelitian ini ialah bahwa keberadaan sindroma metabolik meningkatkan risiko seseorang menderita psoriasis sebesar 12 kali lipat.
Kata kunci: psoriasis, sindroma metabolik, International Diabetes Federation, psoriasis area and severity index (PASI)
ii
ABSTRACT
METABOLIC SYNDROME AS A RISK FACTOR OF PSORIASIS
Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease occured as a result of genetic, immunologic, biochemical and vascular factors. Metabolic syndrome with hypertension as its most often component is one of the most frequent comorbid disease in patient with psoriasis. Hypertension has been related to psoriasis severity. This study aimed to define the difference of metabolic syndrome and its components' prevalence between case and control group, prove that metabolic syndrome is the risk factor of psoriasis and to prove that the increase of blood pressure is related with psoriasis severity escalation assessed by psoriasis area and severity index (PASI) score.
This study use case control design, with 62 subjects consist of 31 cases and 31 controls who fulfill inclusion and exclusion kriteria. Metabolic syndrome of subjects is diagnosed using International Diabetes Federation (IDF) criteria and psoriasis severity was assessed using PASI score.
The results of this study are, there is differences of metabolic syndrome and its components' prevalence between case and control groups, metabolic syndrome and its components were found in higher prevalence in case group than control with only 3 out of 6 of metabolic syndrome's components (waist circumference, blood pressure and HDL level) differ significantly between the two groups, metabolic syndrome is a risk factor of psoriasis (RO = 12,3; IK 95% = 3,4-44,2 dan P < 0,001) and the increase of sistole and diastole blood pressure is weakly related to the increase of psoriasis severity assessed by PASI score (r = 0,141 dan r = 0,194).
The conclusion of this study is that metabolic syndrome increase the risk of psoriasis as high as 12 times.
Keywords: psoriasis, metabolic syndrome, International Diabetes Federation, psoriasis area and severity index (PASI)
iii
DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM... i
PRASYARAT GELAR... ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING... iii
LEMBAR PENETAPAN PENGUJI……… iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT………... v
UCAPAN TERIMAKASIH... vi
ABSTRAK... ix
ABSTRACT... x
DAFTAR ISI... xi
DAFTAR GAMBAR... xvi
DAFTAR TABEL... xvii
DAFTAR LAMPIRAN... xviii
DAFTAR SINGKATAN... xix
BAB I PENDAHULUAN... 1
iv 1.2 Rumusan Masalah... 4 1.3 Tujuan Penelitian... 4 1.3.1 Tujuan Umum... 4 1.3.2 Tujuan Khusus... 4 1.4 Manfaat Penelitian... 5 1.4.1 Manfaat Teoritis... 5 1.4.2 Manfaat Praktis... 5
BAB II KAJIAN PUSTAKA... 6
2.1 Psoriasis... 6
2.1.1 Definisi... 6
2.1.2 Epidemiologi... 6
2.1.3 Etiologi dan Patogenesis... 7
2.1.4 Diagnosis... 13
2.1.5 Penilaian Keparahan Psoriasis... 18
2.1.6 Penatalaksanaan... 19
2.1.7 Penyakit Komorbid... 20
v 2.2.1 Adipositas Viseral... 22 2.2.2 Dislipidemi Aterogenik... 23 2.2.3 Disfungsi Endotel... 27 2.2.4 Resistensi Insulin... 27
2.3 Sindroma Metabolik pada Psoriasis... 28
2.3.1 Epidemiologi... 28
2.3.2 Patogenesis... 29
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN... 37 3.1 Kerangka Berpikir... 37
3.2 Kerangka Konsep... 38
3.3 Hipotesis Penelitian... 39
BAB IV METODE PENELITIAN... 40
4.1 Rancangan Penelitian... 40
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian... 41
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian... 41
vi
4.3.2 Kriteria Eksklusi... 42
4.4 Besar Sampel... 42
4.5 Variabel Penelitian... 43
4.5.1 Klasifikasi dan Identifikasi Variabel... 43
4.5.2 Definisis Operasional Variabel... 44
4.6 Izin/Persetujuan Subyek Penelitian... 46
4.7 Bahan dan Instrumen Penelitian... 47
4.8 Prosedur Penelitian... 47
4.8.1 Alur Penelitian... 47
4.8.2 Pengambilan Data... 48
4.8.2.1 Pengambilan Spesimen... 48
4.8.2.2 Pemeriksaan Kadar TG, HDL dan GDP serum... 51
4.9 Analisis Data... 51
BAB V HASIL PENELITIAN... 53
5.1 Karakteristik Subjek... 53
5.2 Perbedaan Prevalensi Komponen Sindroma Metabolik antara Kelompok Kasus dengan Kelompok Kontrol... 54
vii
5.3 Hasil Analisis Sindroma Metabolik Sebagai Faktor Risiko
Terjadinya Psoriasis... 55
5.4 Hasil Analisis Regresi Linear Sederhana Antara Tekanan Sistol dan Diastol Terhadap Skor PASI... 56
BAB VI PEMBAHASAN... 58
6.1 Karakteristik Subjek... 58
6.2 Perbedaan Angka Kejadian Komponen Sindroma Metabolik Antara Kelompok Kasus dengan Kelompok Kontrol... 60
6.3 Sindroma Metabolik Merupakan Faktor Risiko Terjadinya Psoriasis.. 69
6.4 Hubungan Tekanan Darah dengan Skor PASI... 72
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN... 75
7.1 Simpulan... 75
7.2 Saran... 75
DAFTAR PUSTAKA... 77
viii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Jalur Aktivasi leukosit yang Meliputi Aktivasi Gen Inflamasi Tipe 1 yang Pada Gilirannya Meregulasi Inflamasi Tahap Akhir di Kulit dan Munculnya Fenotip
Psoriasis... 13
Gambar 2.2 Algoritme Pemilihan Terapi pada Psoriasis... 20
Gambar 2.3 Hubungan Psoriasi dan Obesitas... 36
Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian. ... 38
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian case-control... 40
Gambar 4.2 Alur Penelitian... 50
ix
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Nilai acuan lingkar pinggang normal kedua jenis kelamin
berdasarkan suku bangsa... 24 Tabel 5.1 Gambaran Subjek berdasarkan Kelompok Kasus dan Kontrol.. 53 Tabel 5.2 Perbedaan prevalensi komponen sindroma metabolik antara
kelompok kasus dengan kelompok kontrol... Tabel 5.3 Hasil analisis sindroma metabolik sebagai faktor risiko terjadinya psoriasis...
54
x
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Ethical Clearance... 83
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian... 84
Lampiran 3 Informasi Pasien yang akan Menjalani Pemeriksaan Fisik dan Laboratorium akan Kadar Trigliserida, kolesterol high-density lipoprotein dan Gula Darah Puasa ... 85
Lampiran 4 Persetujuan Ikut dalam Penelitian ... 87
Lampiran 5 Formulir Penelitian... 88
Lampiran 6 Lembar Psoriasis area and Severity Index... 92
Lampiran 7 Data Penelitian... 93
Lampiran 8 Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Umur, Jenis Kelamin dan Tingkat Pendidikan... 95
Lampiran 9 Perbedaan Prevalensi Komponen Sindroma Metabolik antara Kelompok Kasus dengan Kelompok Kontrol... 98
Lampiran 10 Sindroma Metabolik sebagai Faktor Risiko Terjadinya Psoriasis... 104
Lampiran 11 Regresi Linear Sederhana antara Tekanan Darah Sistol dan Diastol terhadap skor PASI... 105
xi
DAFTAR SINGKATAN
RSUP Rumah Sakit Umum Pusat
Th T-helper
IDF the International Diabetes Foundation
BMI Body mass index
TG Trigliserida
HDL High-density lipoprotein
GDP Gula darah puasa
TNF-α Tumor necrosis factor-alpha
IL Interleukin
PAI Plasminogen Activator Inhibitor
HLA Human Leukocyte Antigen
MHC Major Histocompatibility Complex
APC Antigen presenting cell
LC Langerhans cell
IFN Interferon
ICAM-1 Intercellular adhesion molecule-1
VEGF Vascular endothelial growth factor
PDGF Platelet-derived growth factor
PDC Plasmacytoid dendritic cells
xii CCL C-C motif ligand CCR C-C chemokine receptor CXCR C-X-C chemokine receptor CXCL C-X-C chemokine ligand
MIP Macrophage Inflammatory Protein
RANTES Regulated on Activatio, Normal T cell Expressed and Secreted
TARC Thymus and Activation Regulated Chemokine
Ig Imunoglobulin
CRP C-reactive protein
PASI Psoriasis Area and Severity Index
E Eritema
I Indurasi
S Skuama
NB-UVB Narrow-band ultraviolet B
BB-UVB Broad-band ultraviolet B
PUVA Psoralen and ultraviolet A
WHO World Health Organization
EGIR the European Group for the Study of Insulin Resistance
NCEP the National Cholesterol Education Program
LDL Low-density lipoprotein
FFA Free fatty acid
xiii
PI3K Phosphoinositide 3-kinase
CETP Cholesterol ester transport protein
IDL Intermediate-density lipoprotein
ATP III The Adult Treatment Panel III
NO Nitric oxide
NHANES the National Health and Nutrition Examination Survey
CAD Coronary Artery Disease
PPAR Peroxisome Proliferator Activated Receptor
NOS Nitric Oxide Synthase
IGF-II Insulin-like Growth Factor
NHEK Normal human epidermal keratinocytes
PGE2 Prostaglandin E2
GM-CSF Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor
VCAM-1 Vascular adhesion molecule-1
ROS Reactive oxygen species
xiv BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar belakang
Psoriasis merupakan penyakit kulit inflamatori kronis yang dicirikan oleh lesi berupa papul dan plak eritema dengan skuama tebal, kasar, kering serta berwarna putih keperakan. Lesi psoriasis umumnya dijumpai pada beberapa area predisposisi seperti kulit kepala, ekstensor, bokong, tangan, kaki serta genitalia.
Prevalensi psoriasis di seluruh dunia bervariasi dari 1% sampai 3% (Azfar dan Gelfand, 2008). Insiden tertinggi di Eropa ditemukan di Denmark dengan 2,9%, sementara insiden di Amerika Serikat, Afrika dan Asia menunjukkan angka yang lebih rendah yaitu masing-masing 2,5%, 1,3% dan 0,4% (Gudjonsson dan Elder, 2012). Berdasarkan data kunjungan pasien di Subdivisi Alergi dan Imunologi Poliklinik Penyakit Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar pada bulan Januari sampai Desember 2015 tercatat 72 kasus psoriasis dari total 302 kunjungan (23,8%).
Keberadaan psoriasis sering kali disertai adanya penyakit sistemik lain seperti sindroma metabolik, penyakit kardiovaskular, rheumatoid artritis, penyakit Crohn, kolitis ulserativa, limfoma Hodgkin dan limfoma sel-T kutis (Azfar dan Gelfand, 2008). Sindroma metabolik dengan hipertensi sebagai komponen yang paling sering dijumpai merupakan penyakit komorbid utama yang dijumpai pada psoriasis (Azfar dan Gelfand, 2008; Meffert 2016).
Sindroma metabolik didefinisikan sebagai kumpulan faktor risiko kardiometabolik termasuk obesitas sentral, hiperlipidemia, hipertensi dan
xv
resistensi insulin (Kartal dan Altunel, 2015). Menurut International Diabetes Federation (IDF), diagnosis sindroma metabolik dapat ditegakkan jika dijumpai adanya obesitas sentral (didefinisikan sebagai lingkar pinggang laki-laki ≥ 90 cm dan perempuan ≥ 80 cm pada ras Asia atau keberadaan indeks masa tubuh/body mass index/BMI >30 kg/m2) ditambah minimal dua dari 1) Peningkatan trigliserida (TG) ≥ 150 mg/dL atau sedang menerima terapi untuk hipertrigliseridemia, 2) Penurunan kolesterol high-density lipoprotein (HDL) < 40
mg/dL pada laki-laki atau < 50 mg/dL pada perempuan atau sedang menerima
terapi untuk dislipidemia, 3) Peningkatan tekanan sistol ≥ 130 mmHg atau diastol
≥ 85 mmHg atau sedang menerima terapi untuk hipertensi dan 4) Peningkatan gula darah puasa (GDP) ≥ 100 mg/dL atau sebelumnya telah didiagnosis dengan diabetes tipe 2 (Kartal dan Altunel, 2015).
Beberapa penelitian telah memastikan adanya hubungan antara psoriasis dengan sindroma metabolik (Zindanci dkk., 2012). Meskipun demikian, arah hubungan kausalitas antara psoriasis dan sindroma metabolik masih belum sepenuhnya dipahami (Kartal dan Altunel, 2015). Terjadinya sindroma metabolik pada penderita psoriasis dinyatakan tidak berhubungan dengan usia, jenis kelamin dan tipe psoriasis, namun berhubungan dengan derajat keparahan serta durasi psoriasis (Sommer dkk., 2006; Gisondi dkk., 2007; Prey dkk., 2010). Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Zindanci dkk. (2011) menemukan bahwa penderita psoriasis memiliki risiko 2,94 kali lebih besar dalam menderita sindroma metabolik, sedangkan penelitian oleh Sommer dkk. (2006) menemukan angka yang lebih tinggi yaitu 5,29 kali (Dagan dan Atakan, 2013).Sementara itu
xvi
penelitian lain yang dilakukan oleh Love dkk. (2003-2006) menemukan bahwa prevalensi sindroma metabolik pada penderita psoriasis ialah 40% sementara non-psoriasis 23% (Love dkk., 2011). Hubungan antara hipertensi sebagai komponen sindroma metabolik tersering dengan derajat keparahan psoriasis telah dibuktikan melalui berbagai penelitian antara lain penelitian oleh Takeshita dkk. (2015) yang menemukan bahwa terjadi peningkatan rasio odd (RO) hipertensi seiring dengan bertambah beratnya derajat psoriasis. Dimana RO hipertensi pada psoriasis derajat ringan, sedang dan berat masing-masing ialah 0,97 (IK 95% = 0,98-1,24), 1,2 (IK 95% = 0,99-1,45) dan 1,48 (IK 95% = 1,08-2,04) dengan peningkatan rata-rata tekanan darah baik sistol maupun diastol dijumpai seiring dengan bertambahnya keparahan psoriasis yang dinilai dengan skor PASI.
Faktor genetik dan inflamasi kronis telah diindikasikan sebagai penghubung antara psoriasis dan sindroma metabolik (Kartal dan Altunel, 2015; Khovidhunkit, 2004). Psoriasis yang dicirikan oleh aktivasi dan ekspansi sel Th1 dan Th17 akan menyebabkan pelepasan berbagai sitokin proinflamatori seperti tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin 6 (IL-6) dan plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), yang juga terlibat dalam patogenesis terjadinya sindroma metabolik (Liakou dan Zouboulis, 2015).
Berlandaskan pengetahuan akan hal-hal tersebut diatas maka penelitian ini dilakukan untuk mencari dan membuktikan adanya hubungan antara psoriasis dan sindroma metabolik sebagai faktor risiko. Apabila hasil penelitian ini kemudian menunjukkan adanya hubungan antara sindroma metabolik dalam menyebabkan terjadinya psoriasis maka selanjutnya berbagai upaya penatalaksanaan dapat
xvii
dilakukan pada penderita sindroma metabolik dalam mencegah berkembangnya psoriasis dikemudian hari.
1.2 Rumusan Masalah
1. Apakah terdapat perbedaan prevalensi komponen sindroma metabolik pada penderita psoriasis dan non-psoriasis?
2. Apakah sindroma metabolik merupakan faktor risiko terjadinya psoriasis? 3. Apakah peningkatan tekanan darah berhubungan dengan peningkatan derajat
keparahan psoriasis yang dinilai dengan skor Psoriasis Area and Severity Index (PASI)?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Untuk mengetahui sindroma metabolik sebagai faktor risiko terjadinya psoriasis. 1.3.2 Tujuan khusus
1. Untuk membuktikan adanya perbedaan prevalensi komponen sindroma metabolik pada penderita psoriasis dan non-psoriasis.
2. Untuk membuktikan sindroma metabolik sebagai faktor risiko terjadinya psoriasis.
3. Untuk membuktikan bahwa peningkatan tekanan darah berhubungan dengan peningkatan derajat keparahan psoriasis yang dinilai dengan skor PASI.
xviii
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat teoritis
Untuk dapat memberikan pengetahuan akan hubungan sindroma metabolik dengan psoriasis.
1.4.2 Manfaat praktis
Keberadaan sindroma metabolik yang dihubungkan dengan risiko terjadinya psoriasis membutuhkan penanganan dini dan efektif dari seluruh klinisi baik berupa penegakan diagnosis maupun penatalaksanaan yang cepat dan tepat guna mencegah berkembangnya psoriasis dikemudian hari. Beberapa komponen sindroma metabolik yang mudah diukur seperti lingkar pinggang dan tekanan darah dapat digunakan sebagai penanda sederhana akan terjadinya sindroma metabolik pada penderita psoriasis
