commit to user
HUBUNGAN KADAR SERUM HS-CRP DENGAN
CAROTID INTIMA MEDIA THICKNESS
PADA STROKE ISKEMIK AKUT
TESIS
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Program Magister Kedokteran Keluarga
Oleh :
INDAH APRILIA RAKHMAWATI
S 501108045
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
commit to user
commit to user
commit to user
commit to user
v
KATA PENGANTAR
Segala puji syukur kehadirat Allah SWT atas petunjuk dan rahmat yang diberikan, sehingga penulis dapat menyelesaian tesis dengan judul HUBUNGAN KADAR SERUM HS-CRP DENGAN CAROTID INTIMA MEDIA THICKNESS PADA STROKE ISKEMIK AKUT
Tesis ini disusun sebagai untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) I Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Terselesaikannya tesis ini tidak terlepas dari bantuan berbagai pihak, oleh karena itu pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si, selaku dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberi kesempatan untuk mengikuti pendidikan spesialisasi Ilmu Penyakit Saraf.
3. Endang Agustinar, dr., M.Kes., selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta beserta jajaran Direksi yang telah memberi kesempatan untuk terlaksananya penelitian ini.
4. Prof. Dr. Suroto, dr. Sp.S(K), FAAN selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/RSDM. Terima kasih telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan PPDS I IP. Saraf Universitas Sebelas Maret dan telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk membimbing dan memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini.
commit to user
vi
5. Prof. Dr. O.S. Hartanto dr. Sp.S(K), selaku pembimbing I, yang telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk membimbing dan memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini.
6. Rivan Danuaji dr., Sp.S. M.Kes selaku pembimbing II, yang telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk membimbing dan memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini.
7. Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F., M.M., selaku penguji yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
8. Tonang Dwi Ardyanto, dr., Sp.PK, PhD selaku penguji yang telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini.
9. B. Rina A. Sidharta, dr., Sp.PK(K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Patologi Klinik FK UNS/RSDM dan Ka. Instalasi Laboratorium RSDM, yang telah memberikan pengarahan dan kemudahan penulis dalam hal terkait pemeriksaan laboratorium
10. Dr. Diah Kurnia Mirawati, dr., Sp.S(K) selaku Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Syaraf FK UNS/RS dr. Moewardi yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Syaraf.
11. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta. Prof. Dr. dr. Suroto, Sp.S(K), FAAN, Prof. Dr. dr. OS Hartanto, Sp.S(K), dr. Risono, Sp.S(K), dr. Suratno, Sp.S(K), dr. Agus Soedomo, Sp.S(K), dr. Sutedjo, Sp.S(K), Dr. dr. Diah KM, Sp.S(K), dr. Indriany Sp.S, dr. Subandi, Sp.S.FINS, dr. Rivan D, Sp.S, M.Kes dan dr. Pepi B, Sp.S yang
commit to user
vii
telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis.
12. Orangtua terhormat dan terkasih, Bp. Drs. H. Moh. Shofie (Alm), Bp. H. Dulhalim, Ibu Hj. Umiyati, dan Ibu Hj. Hasanah yang telah memberikan dorongan baik moril materil dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf. 13. Suami tercinta, dr. hasanudin yang selalu memberikan doa, semangat,
keceriaan, inspirasi dan dorongan baik moril materil dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf. Adik – adik: Imanullah Bekti Nugroho, Islam Taufiqy Aulia, Ikhsan Innayaturrakhman dan dua keponakan tersayang Dyandra Anindya Azkhadina serta Aqsara Ilham Robi yang selalu memberikan doa, semangat dan keceriaan dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf.
14. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Saraf terutama teman seangkatan dr. Igor Hermando, Sp.S, M.Kes dr. Fadhilah, Sp.S, M.Kes, dr. M. Iccha K, Sp.S, M.Kes dan adik-adik tingkat yang telah memberikan dukungan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan 15. Mbak Pip, Mbak Wiwik , Mas Purwanto selaku seketariat bagian Ilmu
Penyakit Saraf yang selalu memberikan bantuan pada penulis selama menjalani pendidikan dan penelitian selama ini.
16. Segenap jajaran Perawat Bangsal Inap Bagian Saraf Anggrek 2 RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah membantu penulis dalam penelitan.
17. Para pasien di Bangsal Inap Bagian Saraf Anggrek 2 RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah bersedia dengan sukarela bekerja sama dalam penelitian. 18. Semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan tesis penelitian
commit to user
viii
Penulis menyadari bahwa tulisan ini masih banyak kekurangan, untuk itu kritik dan saran dari pembaca kami harapkan sehingga lebih sempurna
Surakarta, April 2016 Penulis
commit to user
ix
ABSTRAK
Indah Aprilia R. S 501108045. 2016. HUBUNGAN KADAR SERUM HS-CRP DENGAN CAROTID INTIMA MEDIA THICKNESS PADA PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT. Tesis. Pembimbing I: Prof. Dr. O.S. Hartanto, dr. Sp.S(K)., II: Rivan Danuaji, dr. Sp.S, M.Kes. Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.
C-Reactive Protein (CRP) salah satu biomarker inflamasi saat ini berperan
sebagai salah satu prediktor independen stroke iskemik. CRP bisa mereflesikan progresifitas aterosklerosis pada stroke iskemik akut, dapat diketahui dengan mengukur carotid intima media thickness (CIMT). Peran CRP dan CIMT sebagai marker pada stroke iskemik kurang dipelajari secara ekstensif dibanding pada penyakit arteri koroner. Penelitian ini bertujuan mengetahui hubungan kadar serum high sensitivity C-reaktive protein (hs-CRP) dengan CIMT pada stroke iskemik akut sehingga dapat memberikan petunjuk untuk pengembangan preventif dan terapi yang lebih efektif. Desain penelitian ini merupakan penelitian potong lintang yang dilakukan bulan Januari – Maret 2016. Teknik pengambilan sampel dengan purposive sampling, pasien first acute stroke, onset ≤ 7 hari, di bangsal saraf RSDM. Pengukuran hs-CRP dilakukan di laboratorium RSDM. CIMT diukur menggunakan USG B-mode. Analisis variabel menggunakan uji chi
square dengan nilai p < 0,05. Didapatkan 37 subjek, 54,1% laki-laki dan 45,9%
perempuan, mean umur subjek 62,11±2,44 tahun, mean hs-CRP 2,84 ± 4,3 mg/L dan mean CIMT 0,98±0,21 mm. Hasil analisis chi square menunjukkan hubungan yang signifikan, kadar serum HS-CRP dengan CIMT (p = 0,031). Simpulan : Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa didapatkan hubungan positif kadar serum hs-CRP dengan ketebalan CIMT pada stroke iskemik akut.
commit to user
x
ABSTRACT
Indah Aprilia R. S 501108045. 2016. HUBUNGAN KADAR SERUM HS-CRP DENGAN CAROTID INTIMA MEDIA THICKNESS PADA PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT. Thesis. Supervisor I: Prof. Dr. O.S. Hartanto, dr. Sp.S(K)., II: Rivan Danuaji, dr., Sp.S, M.Kes. Medical Family Study Program, Post Graduate Program, Special Interest Biomedical Science, University of Sebelas Maret, Surakarta.
C-Reactive Protein, a sensitive marker of inflammation is an independent predictor for the ischemic stroke. Increased level of CRP shown to be associated with atherosclerosis progressivity, and atherosclerosis can measured with extent carotid intima media thickness (CIMT). The role of CRP and CIMT as a marker an ischemic stroke is less studied extensively compared with coronary artery diseases. This study aims to determine the relationship of serum levels of high sensitivity C-reactive protein with CIMT in acute phase of ischemic stroke and thus can provide clues for more preventive and effective therapies. The study design was a cross sectional, conducted in Januari-Maret 2016 with purposive sampling technique, first acute stroke patient, the onset ≤ 7 days, inward in RSDM. HS-CRP measurements performed at the laboratory of RSDM. The extend of CIMT was measured by B-mode USG. Variables analysis using chi square for the value of p <0.05. Obtained 37 subjects, 54,1% were male and 45.9% female, the mean of age 62,11±2,44 years, the mean of Hs-CRP 2,84 ± 4,3 mg/L and the mean of CIMT0,98±0,21 mm. The results chi square analysis showed significant association HS-CRP levels ( p = 0.031) with the extent of the CIMT in ischemic stroke. Conclusion: From this study it can be concluded that there are significant positive correlation of HS-CRP level with the extent of CIMT in ischemic stroke.
commit to user xi DAFTAR ISI KATA PENGANTAR……….………. v ABSTRAK……… ix ABSTRACT……….. x DAFTAR ISI……… xi
DAFTARTABEL …... xiii
DAFTAR GAMBAR……….………... xiv
DAFTAR LAMPIRAN………. xv
DAFTAR SINGKATAN ………. xvi
BAB I. PENDAHULUAN... 1
A. Latar Belakang... 1
B. Rumusan Masalah... 4
C. Tujuan Penelitian... 4
D. Manfaat Penelitian... 5
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 6
A. Tinjauan Teori... 6 1. Stroke Iskemik... 6 a). Definisi... 7 b). Epidemiologi... 7 c). Klasifikasi Stroke... 9 d). Faktor Resiko... 10
f). Patofisiologi Stroke Iskemik... 11
2. VEGF dan Neurogenesis pada Stroke Iskemik... 21
3. High Sensitivity C-Reactive Protein... 24
4. Aterosklerosis... 28
5. Hs-CRP, CIMT dan Stroke Iskemik Akut... 38
B. Penelitian Yang Relevan... 43
C. Kerangka Pikir... 44
commit to user
xii
BAB III. METODE PENELITIAN... 47
A. Waktu dan Lokasi Penelitian... 47
B. Jenis Penelitian ... 47
C. Populasi Penelitian... 47
D. Subjek dan Pemilihan Subjek... 47
E. Besar Subjek... 48 F. Identifikasi Variabel... 48 G. Definisi Operasional... 49 H. Alur Penelitian... 50 I. Prosedur Penelitian... 50 J. Analisis Data... 51 K. Jadwal Penelitian... 52
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN………... 53
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN……….. 62
DAFTAR PUSTAKA... 63
commit to user
xiii
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Jadwal Penelitian...…... 52 Tabel 2. Karakteristik Subjek Penelitian...……….….. 54 Tabel 3. Hasil Analisis Chi Square hs-CRP dengan CIMT….………... 56
commit to user
xiv
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Kaskade waktu kerusakan iskemi otak... 17
Gambar 2. Jalur kematian sel setelah stroke iskemik... 21
Gambar 3. Struktur molekul dan morfologi CRP... 25
Gambar 4. Interpretasi klinis hs-CRP pada CVD... 28
Gambar 5. Proses terbentuknya aterosklerosis ... 32
Gambar 6. Metode pengukuran CIMT ... 37
Gambar 7. Metode pengukuran stenosis... 38
Gambar 8. Peran CRP pada inflamasi vaskuler... 41
commit to user
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Informed Consent……...………...………. 70
Lampiran 2. Informed Consent RSDM……...………...…………. 71
Lampiran 3. Kuisioner Penelitian… ………...………...………… 72
Lampiran 4. Hasil Analisis Data………..…...……... 77
Lampiran 5. Surat Kelaikan Etik... 90
Lampiran 6. Surat Izin Penelitian……... 91
Lampiran 7. Surat Pengantar Penelitian……... 93
Lampiran 8. Surat Pernyataan Selesai Pengambilan Data... 94
commit to user
xvi
DAFTAR SINGKATAN
ADO : Aliran Darah Otak ADP : Adenosin Di Phosphate AMP : Adenosin Monophosphate
AMPA : Alpha-Amino-3 Hidroksi-5 Methyl-4-Isolate Propionate AT-1R : Angiotensin II Reseptor tipe 1
ATP : Adenosin Tri Phosphate BBB : Blood Brain Barrier BCL-2 : B-cell lymphoma-2 BI : Barthel Index
B-Mode : Brigthness Mode
Ca : Calcium
CBF : Cerebral Blood Flow
CIMT : Carotid Intima Media Thickness CRP : C-reactive protein
DM : Diabetes Melitus
ECST : European Carotid Surgery Trial EKG : Elektrokardiogram
ELISA : Enzym-Linked Immunosorbent Assay eNOS : endothelial Nitric Oxide Syntheses ET-1 : Endhotelin-1
GP : Glikoprotein
commit to user
xvii
IAM-1 : Interselluler Adhesiom Molecules-1 ICAM : Interselluler Adhesiom Molecules IL-1 : Interleukin-1 IL-1α : Interleukin-1α IL-1β : Interleukin-1β IL-4 : Interleukin-4 IL-6 : Interleukin-6 IL-8 : Interleukin-8 IL-10 : Interleukin-10
iNOS : inducible Nitric-Oxide Synthases LDL : Low Density Liproprotein
MCP-1 : Monocyte Chemoattractant Protein-1
NASCET: North American Symptomatic Carotid Endarterctomy Trial mPTP : mitrochondrial Permeability Transition Pore
mRNA : messenger Ribonucleic Acid mRS : modified Rankin Score NFkβ : Nuclear Factor Kappa Beta
NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale NMDA : N - methyl – D – aspartate
NO : Nitric Oxide
NOS : Nitric Oxide Synthase NSA : National Stroke Association PGG2 : Prostaglandin G2
commit to user
xviii
ROS : Reactive Oxygen Species RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah SMCs : Smooth Muscle Cells
TGF-β : Transforming Growth Factor-β TH 1 : T helper cells 1
TH 2 : T helper cells 2 TH 3 : T helper cells 3
TIA : Transient Ischemic Attack TNF-α : Tumor Necrosis Factor- α TPO : Tekanan Perfusi Otak
VCAM :Vascular Cell Adhesiom Molecules VCAM-1: Vascular Cell Adhesiom Molecules-1 VEGF : Vascular Endothel Growth Factor VLDL : Very Low Density Lipoprotein VSM : Vascular Smooth Muscle WBC : White Blood Cells
