BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kelenjar Tiroid
Kelenjar tiroid berasal dari jaringan mesodermal pada masa embrio yang berada pada dasar faring di foramen cecum, kemudian melingkar ke arah anterior trakea dan bifurkasio, membentuk dua lobus, masing-masing berukuran 4x2x1 cm. Jaringan tiroid bagian luar berada sepanjang duktus tiroglosus, yang berasal dari pangkal lidah sampai ke mediastinum. Bagian bawah duktus tiroglosus membentuk lobus seperti piramida, yang dapat teraba pada kondisi dimana terjadi infeksi dan inflamasi.13,14
2.2. Regulasi HormonTiroid
Regulasi tiroid dilakukan oleh TSH.14 Berbagai enzim dibutuhkan dalam proses sintesis hormon tiroid seperti natrium-iodine symport (NIS), tiroglobulin (TBG), dan enzim thyroid peroxidase (TPO). Hormon tiroid diiodinasi oleh tironin, yang merupakan gabungan dari dua tirosin, yang berikatan satu sama lain. Sel folikel kelenjar tiroid berfungsi khusus mensintesis protein prekursor hormon yang besar, yang menyimpan yodium pada intrasel dari sirkulasi, dan mengeluarkan reseptor yang mengikat TSH atau tirotropin, yang mempengaruhi pertumbuhan dan fungsi biosintesis sel tirosit.15
Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid dan mengalami proses aktivasi dan inaktivasi oleh tahapan monoiodinasi pada target jaringan. Metabolisme dimulai dengan pemecahan hormon T4 menjadi hormon T3 melalui outer ring deiodination (ORD) atau metabolit inaktif yaitu rT3 melalui inner ring deiodination (IRD). Hormon T3 mengalami inaktivasi oleh IRD menjadi diiodothyronine. Hormon tiroksin dan T3 dimetabolisme oleh grup konyugasi phenolic hydroxyl dengan sulphate dan glucuronic acid.3,15
Gambar 2.2. Sintesis hormon tiroid 2
2.3. Cara kerja hormon tiroid di dalam tubuh
Pengatur terbesar fungsi tiroid dilakukan oleh TSH.14 TRH menstimulasi sel tirotropik di hipofisis anterior untuk menghasilkan TSH, yang merangsang sekresi hormon tiroid.15 Jika tidak ada TRH, kadar FSH dan T4 akan sangat menurun.14 Proses deiodinasi pada hipofisis dan jaringan perifer memodulasi fungsi hormon tiroid untuk mengubah dalam bentuk T4 menjadi bentuk T3 yang lebih aktif. Bentuk T3 tersebut akan dimodulasi oleh reseptor T3 dengan cara aktivasi gen spesifik, kemudian berinteraksi dengan ikatan lain. TRH yang dihasilkan oleh hipotalamus mencapai hipofisis anterior melalui sistem portal hipotalamus-hipofisis dan menstimulasi sintesis dan produksi TSH.15
Sekresi TSH oleh kelenjar hipofisis dibawah pengaruh umpan balik positif yang diatur oleh TRH.14
Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid yang mengaktifkan dan diaktifkan oleh langkah-langkah monodeiodinasi pada target jaringan.15 Mekanisme utama metabolisme hormon tiroid adalah proses deiodinasi yang dimediasi oleh enzim iodotironin monodeiodinase. Deiodinasi tipe I paling bertanggungjawab terhadap sirkulasi T3, terutama pada hati dan ginjal. Sebaliknya, deiodinasi tipe II berada di otak, hipofisis, plasenta, dan jaringan adiposa cokelat, sedangkan deodinasi tipe III terutama berada pada jaringan fetal (limfa, ginjal), dan plasenta. Kadar yodida pada kelenjar tiroid berasal dari darah dan kembali ke jaringan perifer dalam bentuk hormon. Substansi utama dalam sintesis hormon tiroid adalah yodida dan tirosin. Yodium diserap dari sistem pencernaan bagian atas dan didistribusikan ke pool yodida di luar kelenjar tiroid. Pool ini memiliki yodida yang relatif konstan yang akan dieksresikan melalui ginjal. Akumulasi yodida pada kelenjar tiroid dalam bentuk organik secara langsung berhubungan dengan jumlah yodida yang akan dikonversi dalam bentuk organik pula. Jumlah yodida yang akan dikonversi berbanding terbalik dengan yang akan dieksresikan melalui ginjal. Eksresi yodida paling banyak terdapat pada urin, selebihnya dieksresikan dalam bentuk keringat, air liur dan pencernaan.2,3,16
2.4. Hipotiroidisme sebagai salah satu bentuk gangguan fungsi tiroid Hipotiroidisme merupakan gangguan metabolisme hormon tiroid yang ditandai dengan defisiensi aktivitas maupun produksi hormon tiroid. Hipotiroidisme merupakan bentuk gangguan hormonal yang sering dijumpai
pada anak. Pada keadaan hipotiroidisme primer dijumpai produksi TSH yang
sangat tinggi. Pada hipotiroidisme sekunder dijumpai produksi hormon TSH yang rendah, sedangkan hipotiroidisme tersier produksi hormon TRH sangat rendah.2 Penyebab hipotiroidisme primer ada beberapa, diantaranya tiroiditis limfositik kronik, penyakit Hashimoto, abnormalitas kongenital, defisiensi iodine, pemberian obat-obatan seperti antitiroid dan anti epilepsi. Penyebab hipotiroidisme sekunder dan tersier adalah abnormalitas kongenital dan didapat seperti tumor di hipotalamus dan hipofisis, terapi untuk keganasan, pembedahan dan radiasi.3,16
Pada pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan nilai TSH merupakan tes awal yang baik untuk meilhat adanya hipotiroidisme primer. Apabila nilai TSH meningkat, maka pengukuran T4 diperlukan untuk membedakan bentuk kompensasi ataupun murni. Dikatakan kompensasi apabila dijumpai nilai T4 normal atau hipotiroidisme primer murni bila nilai T4 rendah.2 Subklinikal hipotiroid didefinisikan terjadinya peningkatan dari kadar TSH diatas dari batas nilai normal dengan kadar T4 normal dan kadar T3 yang normal.17,18
Secara klinis gangguan hormon tiroid berupa: hipotiroid, hipertiroid dan eutiroid. Pada hipotiroid terjadi kurang atau tidak adanya hormon tiroid.
Hipotiroid dapat bersifat kongenital dan juvenilis. Pada hipotiroid kongenital terjadi kekurangan atau tidak adanya hormon tiroid sejak di dalam kandungan. Kelainan ini merupakan penyebab tersering keterbelakangan mental yang dapat dicegah.16 Sedangkan hipotiroidisme juvenilis adalah keadaan terdapatnya defisiensi hormon tiroid, yang biasanya timbul sebagai akibat suatu tiroiditis atau penyakit autoimun lainnya.16
Gejala klinis dari hipotiroid kongenital berupa ikterus, letargi, konstipasi, malas minum dan masalah makan lainnya serta hipotermi. Beberapa bayi menunjukkan tanda klasik berupa wajah sembab, pangkal hidung rata, pelebaran fontanela, hernia umbilikalis, kulit yang dingin dan mottled, ikterik, hipotoni, hiporefleksia, galaktore dan meningkatnya kadar prolaktin. Pada pemeriksaan laboratorium dijumpai kadar T4 yang rendah dan meningkatnya kadar TSH.16
2.5. Sindroma Nefrotik
Sindrom nefrotik (SN) adalah suatu sindrom klinik yang ditandai dengan proteinuria masif (≥40mg/m2
LPB/ jam), hipoalbuminemia (<2.5 g/dL), edema dengan atau tanpa hiperlipidemia.19 SN pada anak dapat diklasifikasikan atas tiga kelompok yaitu SN sekunder, SN kongenital dan infantil, dan SN idiopatik.20
SN sekunder didefinisikan sebagai SN yang terjadi oleh karena penyakit sistemik seperti lupus eritematosus sistemik, nefritis
Henoch-Schoonlein, amyloidosis, keganasan, dan infeksi (hepatitis, HIV dan malaria).20,21 SN kongenital dan infantil adalah SN yang terjadi sebelum usia satu tahun dan kebanyakan berhubungan dengan infeksi (sifilis, toksoplasmosis) atau mutasi gen.20,22 Sedangkan SN idiopatik didefinisikan berdasarkan hubungan gambaran klinis SN dengan hasil biopsi berupa diffuse foot process effacement pada mikroskop elektron dan SN kelainan minimal (SNKM), glomerulosklerosis fokal segmental (GSFS), atau proliferasi mesangial difus (PMD) pada pemeriksaan mikroskop cahaya. Dari ketiga jenis SN tersebut yang paling sering pada anak adalah SN idiopatik , dimana lebih dari 90% kasus terjadi pada usia antara 1 hingga 10 tahun dan 50% setelah usia 10 tahun.20,22
Batasan Sindrom Nefrotik dan Klasifikasi Sindrom Nefrotik:
Remisi : proteinuria negatif atau trace (proteinuria < 4 mg/m2/ LPB/ 3 jam) 3 hari berturut-turut.
Relaps : proteinuria ≥ 2+ (proteinuria > 40 mg/m2
LPB/ jam) tiga hari berturut-turut dalam satu minggu.
Relaps jarang: relaps kurang dari dua kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau kurang dari 4 kali dalam setahun.
Relaps sering : relaps ≥ dua kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau ≥ 4 kali dalam periode satu tahun.
Dependen steroid : relaps dua kali berturutan saat dosis steroid diturunkan (selang hari) atau 14 hari setelah pengobatan dihentikan.
Resisten steroid : tidak terjadi remisi pada pengobatan prednison dosis penuh (full dose) 2 mg/ kg/ hari selama 4 minggu.
Sensitif steroid : remisi terjadi pada pemberian prednison dosis penuh selama 4 minggu.21-23
Pada berbagai penelitian jangka panjang ternyata respon terhadap pengobatan steroid lebih sering dipakai untuk menentukan prognosis dibandingkan dengan gambaran patologi anatomi. Oleh karena itu pada saat ini klasifikasi SN lebih didasarkan pada respon klinis:4,21
1. SN sensitif steroid 2. SN resisten steroid
Berdasarkan respon pengobatan terhadap steroid, SN dibagi atas: SN sensitif steroid, SN jarang, SN sering, SN dependen steroid dan SN resisten steroid. Dikatakan SN, bila proteinuria ≥ 2+ (proteinuria > 40 mg/m2
LPB/jam) 3 hari berturut-turut dalam 1 minggu, dimana sebelumnya pernah mengalami remisi. Disebut jarang bila terjadi < dari 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau kurang dari 4 kali per tahun pengamatan, sedangkan disebut sering bila terjadi ≥ 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal, atau ≥ 4 kali dalam periode satu tahun.21,22
Kebanyakan anak dengan SN (50 sampai 70%) mengalami ≥ 1 kali. Ini bisa berlangsung
singkat, dengan terjadinya remisi spontan dalam 4 hingga 14 hari. Meskipun mendapat steroid inisial jangka panjang sekitar 40 sampai 50% penderita SN remisi dapat berkembang menjadi sering atau dependen steroid.22
Diagnosis SN ditegakkan berdasarkan empat gejala klinis antara lain:
Proteinuria massif, dimana protein urin ≥ 40 mg/m2 lpb/jam atau > 50 mg/kgBB/24 jam, atau rasio albumin/kreatinin pada urin sewaktu >2 mg/mg, atau dipstik ≥ 2+
Hipoalbuminemia, albumin serum <2,5 g/dL
Edema
Hiperlipidemia, dengan kadar kolesterol serum > 200 mg/dL.21,22
Gambaran klinis yang sering dijumpai pada pasien anak adalah edema, yang diawali di sekitar kelopak mata pada pagi hari dan di ekstremitas bawah. Pada awalnya SN sering salah didiagnosis sebagai gangguan alergi karena pembengkakan pada kelopak mata. Hingga akhirnya dapat didiagnosa SN jika edema semakin berat dan menetap atau sampai dijumpai hasil urinalisis. Dalam praktek klinik, kebanyakan anak dengan SN pada awal pengobatan tidak melakukan biopsi ginjal karena mayoritas akan dijumpai jenis minimal change nephrotic syndrome yang respon dengan steroid.22,24 Gejala lain yang dapat dijumpai pada SN adalah asites, efusi pleura dan odem genital, anoreksia, iritabilitas, nyeri perut, dan diare.22
Pemeriksaan penunjang dalam menegakkan diagnosa SN antara lain:
–
Urinalisa
–
Protein urin kuantitatif, dapat berupa urin 24 jam atau rasio protein/kreatinin pada urin pertama pagi hari
–
Pemeriksaan darah rutin, kadar albumin dan kolesterol plasma, kadar ureum, kreatinin, titer ASTO komplemen C3
–
Bila ada kecurigaan lupus eritematosis sistemik perlu dilakukan pemeriksaan anti nuclear antibody (ANA tes) dan anti-dsDNA.21
Biopsi ginjal berperan penting dalam mengevaluasi penderita SN oleh karena beberapa lesi histopatologi berhubungan dengan SN.25 Pada SN akut, terutama selama episode tahap awal biopsi ginjal biasanya tidak diperlukan.26 Komplikasi SN dibagi atas dua kategori yaitu sehubungan dengan penyakit dan komplikasi akibat obat. Komplikasi sehubungan dengan penyakit yaitu infeksi (peritonitis primer, sepsis, selulitis, campak), kecendrungan tromboemboli (tromboemboli vena, emboli paru), krisis hipovolemik (nyeri perut, takikardi, hipotensi), komplikasi kardiovaskular (hiperlipidemia, vaskulitis), anemia, gagal ginjal akut, dan perubahan hormonal. Komplikasi sehubungan dengan pemakaian obat-obat seperti kortikosteroid , ankylating agents, cyclosporin A, tacrolimus, rituximab.21,24,27
Mortalitas pada SNKM kira-kira 2% dengan mayoritas kematian oleh karena peritonitis atau trombus dimana hal ini dapat terjadi meskipun pasien mendapat pengobatan yang sesuai.26 Kebanyakan anak dengan SN respon
steroid mengalami berulang yang mana ini menurun seiring dengan bertumbuhnya anak.22
2.6. Hubungan kadar hormon tiroid dan Sindrom Nefrotik
Interaksi antara fungsi ginjal dan tiroid sudah dikenal selama bertahun-tahun.11,28 Hormon tiroid yang diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan ginjal dan untuk pemeliharaan air dan elektrolit homeostasis. Di sisi lain ginjal terlibat dalam metabolisme dan eksresi hormon tiroid.11
Disfungsi tiroid mempengaruhi fisiologi dan perkembangan ginjal, sedangkan penyakit ginjal dapat meyebabkan disfungsi tiroid. Gangguan tiroid dan ginjal dapat saling mempengaruhi dengan berbagai faktor-faktor penyebab.28 Efek dari hormon tiroid pada ginjal secara fisiologi yaitu: hormon tiroid mempengaruhi ginjal melalui pre-renal dan renal secara langsung:11.28 1. Efek pre-renal dimediasi oleh pengaruh hormon tiroid pada sistem
kardiovaskular dan aliran darah ginjal (RBF).
2. Efek renal secara langsung dimediasi oleh efek hormon tiroid pada, laju filtrasi glomerulus (GFR), sekresi tubular dan proses penyerapan, serta pengaruh hormonal pada fisiologi tubular ginjal.
Pengaruh disfungsi tiroid pada ginjal dapat mempengaruhi aliran darah ginjal (RBF), GFR, fungsi tubular, elektrolit homeostatis, dan struktur ginjal.11,28
Efek hipotiroid pada ginjal adalah biasanya berlawanan dengan efek hipertiroid. Aliran darah ginjal (RBF) berkurang di hipotiroid oleh penurunan (chronotropic negatif dan inotropik efek), peningkatan resistensi pembuluh darah perifer, intrarenal vasokonstriksi, berkurang respon ginjal untuk vasodilator. Selain itu, perubahan patologis dalam struktur glomerulus di hipotiroid, seperti membran basal glomerulus terjadi penebalan dan perluasan matrix mesangial, mungkin juga berkontribusi untuk mengurangi aliran darah ginjal.11,28
Perbedaan dalam selektivitas dan penanganan ginjal akan hormon tiorid yang bebas dan hormon tiroid yang terikat protein serta TSH antara anak-anak dengan SNRS dan SNSS saat onset penyakit dan selama perkembangan penyakit, mungkin ini yang menyebabkan mengapa hipotiroid berkembang pada beberapa pasien SN, sedangkan yang lain memiliki nilai tiroid yang normal:11,29
1. Perbedaan selektivitas proteinuria akan menyebabkan perbedaan hilangnya pada hormon tiroid yang terikat protein urine.
2. Ini dapat mengubah jumlah dan konsentrasi T3 bebas dan T4 sejak protein dalam filtrat dapat mengikat tiroid hormon yang bebas.
3. Potensi mekanisme lain patofisiologi pengembangan hipotiroid selama progresi penyakit adalah sebuah hubungan SNRS yang lanjut dengan fungsi penyerapan protein yang melewati glomerulus barrier filtrasi. Hal ini juga mungkin bahwa hipotiroid adalah tidak hanya karena kehilangan
hormon tiroid lewat urin tapi juga karena kegagalan kelenjar tiroid untuk mengkompensasi dari kehilangan ini, yang mengarah ke stimulasi sumbu pituitari-tiroid dan respon TSH yang tinggi. Seperti terlihat pada gambar di bawah ini.
Gambar 2.6 Efek penyakit ginjal kronik pada aksis hypothalamus – pituitari – tiroid11
Pada SN terjadi peningkatan permeabilitas glomerulus dan peningkatan klirens bermuatan negatif (seperti albumin) sehingga albumin bisa melewati membrana basalis glomerulus dan mengakibatkan hipoalbuminemia.21,22 Hubungan ini terjadi karena hormon tiroid dalam darah sebagian besar (>79%) terikat oleh protein (globulin, prealbumin dan albumin) dengan sendirinya bila SN kehilangan banyak protein (terutama albumin) maka dengan sendirinya hormon tiroid akan ikut keluar bersama
Penyakit ginjal kronik
Normal atau TSH tinggi
Respon TSH rendah terhadap TRH Perubahan ritme sirkadian TSH Perubahan klirens TRH dan TSH
Peningkatan volume tiroid Prevalensi hipotiroid tinggi
Total T3 dan total T4 rendah atau normal T3 bebas dan T4 bebas menurun atau normal Berkurangnya konversi T3 dari T4
protein pengikatnya.2,3,11 Peran proteinuria dikonfirmasi oleh korelasi negatif yang signifikan antara TSH dan serum albumin seperti yang diamati oleh penelitian sebelumnya.30 Menurunnya kadar hormon tiroid (T4) akan terjadi mekanisme umpan balik negatif terhadap TSH, sehingga kadar TSH akan meningkat yang akan merangsang kelenjar tiroid untuk mensintesa dan mensekresi hormon tiroid.29,31 Hal ini menunjukkan hipotiroid sebagai komplikasi umum pada pasien SN yang harus terus dievaluasi.31
Gangguan hormonal pada SN karena adanya proteinuria, sehingga hormon yang terikat oleh protein akan berkurang kadarnya, seperti hormon tiroid.9 Hormon yang sering terganggu pada penderita SN adalah hormon tiroid.9 Hormon tiroid bebas dalam sirkulasi darah bisa masuk ke dalam sel dengan transport pasif melewati membran sel menuju sitoplasma sel. Di dalam sel T4 mengalami deiodinasi menjadi T3, sehingga diduga T4 merupakan prohormon dan T3 merupakan bentuk aktif hormon tiroid yang sesungguhnya.3,16
Pengaruh hormon tiroid sangat besar dimulai sejak janin dalam kandungan sampai usia lanjut, efek hormon tiroid sangat luas mulai dari pertumbuhan jaringan, pematangan otak, meningkatkan produksi panas dan konsumsi oksigen, sehingga meningkatkan pembentukan energi. Hal ini terjadi karena hormon tiroid mempengaruhi metabolisme protein, karbohidrat, lemak, enzim dan hormon yang lain. Jadi tidak ada satupun organ yang tidak dipengaruhi oleh hormon tiroid.2,13
Hipotiroidisme adalah suatu keadaan akibat produksi hormon tiroid yang tidak memenuhi kebutuhan tubuh. Periode paling rawan akan kebutuhan hormon ini terhadap pertumbuhan dan perkembangan adalah pada beberapa tahun awal kehidupan. Telah dibuktikan bahwa akibat defisiensi hormon tiroid yang berat pada masa-masa kritikal perkembangan otak akan mengakibatkan defisiensi mental dan psikomotor yang irreversibel.2,3
Diagnosis dini hipotiroidisme perlu segera ditegakkan, sehingga mencegah terjadinya gangguan pertumbuhan dan perkembangan. Diagnosis secara klinis sulit ditegakkan. Gejala hipotiroidisme yang didapat bila terdapat gangguan percepatan tumbuh, pendek, gemuk (obesitas), penurunan intelegensia, kesukaran belajar dan miksedema.19,29,32 Pemeriksaan laboratorium sangat membantu untuk menentukan status hormon tiroid. Hipotiroid primer ditandai rendahnya kadar T4 darah serta tingginya kadar TSH, bila T4 rendah dan TSH rendah mungkin suatu hipotiroidisme sekunder atau tersier, untuk itu perlu pemeriksaan tambahan kadar TRH. Bila didapatkan T4 normal dan nilai TSH tinggi, memberikan kesan suatu hipotiroid kompensasi atau subklinik.10,12,33
2.7. Kerangka Konseptual
: Yang diamati dalam penelitian
Gambar 2.7 Kerangka konseptual
Sindrom Nefrotik Albuminuria Faktor risiko: 1. BMI 2. Usia 3. Jenis kelamin 4. Lama menderita 5. Tingkat GFR Kadar albumin dalam darah Kadar T3, T4, TSH Gangguan fungsi tiroid Proteinuria
