HUBUNGAN EKSPRESI MATRIKS METALLOPROTEINASE-9
(MMP-9) DENGAN DERAJAT DESTRUKSI TULANG
PADA PENDERITA OTITIS MEDIA SUPURATIF KRONIK
TIPE BAHAYA DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
Tesis
Oleh :
Sadri Yulius
PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
DEPARTEMEN TELINGA HIDUNG TENGGOROK KEPALA LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Hubungan Ekspresi Matriks Metalloproteinase-9
(MMP-9) Dengan Derajat Destruksi Tulang Pada
Penderita Otitis Media Supuratif Kronik Tipe Bahaya
di RSUP H. Adam Malik Medan
Tesis
Diajukan Untuk Melengkapi Tugas Dan Memenuhi Salah Satu Syarat
Untuk Mencapai Gelar Magister Dalam Bidang Ilmu Kesehatan
Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher
Oleh :
Sadri Yulius
PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
DEPARTEMEN TELINGA HIDUNG TENGGOROK KEPALA LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Medan, 12 Juli 2017
Tesis dengan judul
HUBUNGAN EKSPRESI MATRIKS METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9)
DENGAN DERAJAT DESTRUKSI TULANG PADA PENDERITA OMSK TIPE BAHAYA DI RSUP HAJI ADAM MALIK MEDAN
Telah disetujui dan diterima baik oleh Komisi Pembimbing
Ketua
dr. Harry A. Asroel, M.ked, Sp.T.H.T.K.L(K)
NIP: 19700812199903 1 002
Anggota
Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.T.H.T.K.L(K)
NIP: 19460305197503 1 001
Diketahui oleh
Ketua Departemen T.H.T.K.L Plt. Ketua Program Studi T.H.T.K.L
Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna, Sp.T.H.T.K.L
NIP: 197906202002122003
dr. Adlin Adnan, Sp.T.H.T.K.L(K)
NIP: 196007171987101001
Dekan Program Magister Kedokteran Klinik Ketua Program Studi
Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K)
NIP: 196605241992031002
Dr.dr. Rodiah Rahmawaty Lubis, M.Ked(Oph), Sp.M(K)
KATA PENGANTAR
Dengan mengucap syukur Alhamdulillah, saya panjatkan puji dan
syukur kehadirat Allah Subhanahu Wa Ta’ala atas segala rahmat dan
karuniaNya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis saya yang berjudul
“Hubungan Ekspresi Matriks Metalloproteinase-9 (MMP-9) Dengan Derajat Destruksi Tulang Pada Penderita OMSK Tipe Bahaya Di RSUP H. Adam Malik Medan” sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik,
konsentrasi Telinga Hidung Tenggorok Kepala Leher di Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dengan telah selesainya tesis ini, maka dengan hati yang tulus dan
penuh rasa syukur, terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan
yang setinggi-tingginya saya ucapkan kepada :
Yang terhormat dr. Harry Agustaf Asroel, M.Ked, Sp.T.H.T.K.L(K),
sebagai Ketua Pembimbing saya yang telah banyak meluangkan waktu,
tenaga dan pikiran untuk membimbing dengan penuh kesabaran dan
perhatian, memperluas wawasan dan pengetahuan, sehingga tesis ini
dapat terselesaikan. Beliau telah banyak memberikan kesempatan,
dukungan dan selalu memotivasi secara terus-menerus, tidak hanya pada
bidang keilmuan, tapi pada semua aspek kehidupan dan bagaimana
menjalani hidup serta berperilaku. Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala
senantiasa melimpahkan rahmat dan hidayahNya kepada beliau.
Yang terhormat Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp.T.H.T.K.L(K), atas
kesediaannya menjadi Anggota Pembimbing yang telah memberikan
waktu, tenaga, pikiran untuk memotivasi dan memberikan pengarahan,
memperluas keilmuan serta memberikan dukungan moril, sehingga tesis
ini dapat terselesaikan.
Yang terhormat Bapak Fotarisman Zaluchu, SKM, MPH, sebagai
Pembimbing Ahli yang banyak memberikan bantuan, bimbingan dan
Yang terhormat para penguji saya, Dr. dr. Farhat, M.Ked (ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L(K),FICS dan dr. M. Pahala Hanafi Harahap, Sp.T.H.T.K.L
yang telah bersedia memberikan penilaian dan masukan demi
sempurnanya tesis ini.
Dengan telah berakhirnya masa pendidikan magister saya, pada
kesempatan yang berbahagia ini perkenankanlah saya menyampaikan
penghargaan dan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara yang telah
memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Magister
Kedokteran Klinik, konsentrasi Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan
Leher di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Yang terhormat Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk
mengikuti Program Magister Kedokteran Klinik, konsentrasi Telinga
Hidung Tenggorok Kepala dan Leher di Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara.
Yang terhormat Bapak Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam
Malik Medan, yang telah mengizinkan dan memberikan kesempatan
kepada saya untuk belajar dan bekerja di lingkungan Rumah Sakit ini.
Yang terhormat Ketua Departemen Telinga Hidung Tenggorok Kepala
dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr.
Tengku Siti Hajar Haryuna, Sp.T.H.T.K.L. dan yang terhormat Pelaksana
tugas Ketua Program Studi Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan Leher
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dr. Adlin Adnan,
Sp.T.H.T.K.L(K) yang telah memberikan izin, kesempatan dan ilmu
kepada saya dalam mengikuti Program Pendidikan Magister, konsentrasi
Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan Leher di Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara sampai selesai.
Yang terhormat seluruh supervisor di jajaran Departemen Telinga
Hidung Tenggorok Kepala dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara, Prof. dr. Ramsi Lutan, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Yuritna
Prof. Dr. dr. Abdul Rachman Saragih, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Mangain
Hasibuan, Sp.T.H.T.K.L, Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.T.H.T.K.L(K), dr.
Linda Irwani Adenin, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ida Sjailandrawati Harahap,
Sp.T.H.T.K.L, dr. Adlin Adnan, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Rizalina Arwinati Asnir,
Sp.T.H.T.K.L(K), FICS, dr. Siti Nursiah, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Andrina
Yunita Murni Rambe, Sp.T.H.T.K.L(K), dr. Harry Agustaf Asroel, M.Ked
(ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L(K), Dr. dr. Farhat, M.Ked (ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L(K), FICS, Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna, Sp.T.H.T.K.L,
dr. Aliandri, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ashri Yudhistira, M.Ked(ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L, FICS, Dr. dr. Devira Zahara, M.Ked(ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L(K), Dr. dr. H. Raden Yusa Herwanto, M.Ked (ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L(K), dr. M. Pahala Hanafi Harahap, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ferryan
Sofyan, M.Kes, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ramlan Sitompul, Sp.T.H.T.K.L, dr. Indri
Adriztina, M.Ked(ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L, dr. Yuliani Mardiati Lubis,
Sp.T.H.T.K.L dan dr. Vive Kananda, Sp.T.H.T.K.L beserta yang terhormat
seluruh supervisor rumah sakit jejaring yang telah banyak memberikan
bimbingan dalam ilmu dan pengetahuan, baik secara teori maupun
keterampilan, yang kiranya sangat bermanfaat bagi saya dikemudian hari
kelak.
Sembah sujud, terima kasih dan hormat tidak terhingga serta cinta
yang tak terukur saya kepada kedua orang tua Ayahanda H. Bagindo
Zakirman dan Ibunda Hj. Suwarni yang dengan penuh kasih sayang
membesarkan dan dengan penuh perjuangan memberikan pendidikan
serta senantiasa memanjatkan doa yang tulus bagi keberhasilan saya.
Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala senantiasa melimpahkan rahmat
dan hidayah-Nya kepada mereka.
Yang terhormat kedua mertua saya (Alm) H. Nasrun dan Hj. Husna
yang telah memberikan dorongan semangat kepada saya sehingga
pendidikan ini dapat selesai.
Kepada istri tercinta dr. Mahdalena serta ketiga anak saya yang sangat
saya sayangi M. Rafa Maulana Al Aziz, M. Attar Maulana Al Fathir dan
dapat ayahanda ucapkan selain ucapan terima kasih yang
setulus-tulusnya atas pengorbanan tiada tara, cinta dan kasih sayang, kesabaran,
ketabahan, pengertian dan dorongan semangat yang tiada henti-hentinya
dan doa kepada ayahanda sehingga dengan penyertaan Allah Subhanahu
Wa Ta’ala akhirnya kita sampai pada saat yang berbahagia ini.
Kepada kakanda H. Rayendra Mayson, Hj. Azna Yuniarti, SKM, dan
adinda Ufrianto Fetra, ipar saya Rina, Toni Harapan, Lina, H. Harmen,
Entia Nova, Albert, Yulvina, Pepi Arianto, Emelia Dewi, dan dr. Suci
Ananda. Saya mengucapkan terima kasih atas limpahan kasih sayang
dan tak henti-hentinya memberikan dorongan serta doa kepada saya.
Terima kasih pada teman-teman terbaik, keluarga disaat senang dan
susah, serta berjuang bersama dalam mencapai cita-cita, dr. Sarah
Masita, dr. Ana Maria Manurung, dr. Agustinus HW Purba, dr. Ribka
Ginting, dr. M. Budi Caecarian Lubis, dr. Jerry Tobing dan teman-teman
sejawat Program Pendidikan Dokter Spesialis Telinga Hidung Tenggorok
Kepala dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Terima kasih kepada semua pihak yang telah banyak membantu, baik
langsung maupun tidak langsung, handai taulan dan para sejawat yang
tidak dapat saya sebutkan satu persatu, hanya Allah Subhanahu Wa
Ta’ala yang mampu memberikan balasan terbaik.
Semoga tesis ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi
perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang
banyak. Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala senantiasa memberi rahmat
dan hidayahNya kepada kita semua. Aamiin. Wabillahi taufiq walhidayah,
wassalamualaikum warrahmatullahi wabarakatuh.
Medan, Juli 2017
Penulis
Abstrak
Latar Belakang : Kolesteatoma merupakan suatu kista yang dilapisi oleh
epitel skuamosa bertingkat yang berisi deskuamasi epitel keratin.
Kekambuhan berulang dan destruksi tulang merupakan gambaran yang
relevan pada patofisiologi kolesteatoma, yang membuat kolesteatoma
menjadi berbahaya dan sulit diobati. Studi terbaru menunjukkan bahwa
variasi dalam sistem seluler terhadap produksi matriks
metalloproteinase-9 (MMP-metalloproteinase-9) berkontribusi terhadap patofisiologi kolesteatoma terutama
dalam proses terjadinya erosi tulang.
Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan MMP-9 terhadap derajat destruksi tulang pada penderita OMSK tipe bahaya.
Metode : Penelitianbersifat analitik dengan desain cross sectional dengan melakukan pemeriksaan imunohistokimia terhadap sampel 40
kolesteatoma pasien untuk menilai tingkat ekspresi MMP-9 serta
hubungannya dengan derajat destruksi tulang dan komplikasi.
Hasil : Dari 40 sampel kolesteatoma yang diperiksa didapatkan; proporsi terbanyak berdasarkan jenis kelamin adalah laki-laki sebanyak 27 orang
(67,5%); umur 6-24 tahun sebanyak 23 penderita (57,5%); komplikasi
intratemporal sebanyak 35 penderita (87,5%); destruksi derajat sedang
sebanyak 19 penderita (47,5,%); ekspresi MMP-9 terbanyak adalah
overekspresi (85%).
Kesimpulan : Terdapat hubungan signifikan antara ekspresi MMP-9
dengan derajat destruksi tulang pada OMSK tipe bahaya (p=0,000).
Abstract
Introduction: Cholesteatoma is a cyst which is lined by stratified squamous epithelium containing keratin epithelial desquamation.
Recurrency and bone destruction is a relevant features in cholesteatoma
pathophysiology, which is make cholesteatoma tend to be dangerous and
difficult to treated. Recent studies have shown that variations in cellular
systems of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) production contribute to
the pathophysiology of cholesteatoma, especially in of bone erosion.
Objective: The aim of this study is to determine correlation between MMP-9 with bone destruction in CSOM with cholesteatoma patients.
Materials and Methods: Analytic with cross sectional design study by immunohistochemical examination of 40 samples of patient
cholesteatomas to assess the level of expression of MMP-9 and its
correlation with level of bone destruction.
Results: From 40 samples of cholesteatoma were examined; male found as predominan gender in 23 (67,5%) patients, ages 6-24 years old in 23
(57,5%) patients; intratemporal complication in 35 (87,5%); moderate level
bone destruction in 19 (47,5,%) patients; overexpression MMP-9 in 34
(85%) patients.
Conclusion: Correlation of MMP-9 expression with bone destruction was
statistically significant (p =0.000)
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR ... i
ABSTRAK ... v
ABSTRACT ... vi
DAFTAR ISI ... vii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Perumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 3
1.3.1 Tujuan Umum ... 3
1.3.2 Tujuan Khusus ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1 Otitis Media Supuratif Kronik ... 5
2.1.1 Etiologi OMSK ... 5
2.1.2 Klasifikasi OMSK ... 6
2.1.3 Patogenesis ... 6
2.1.4 Diagnosis ... 7
2.2 OMSK Tipe Bahaya ... 8
2.2.1 Kekerapan ... 9
2.2.2 Etiologi ... 10
2.2.3 Patogenesis Kolesteatoma ... 13
2.2.5 Komplikasi Akibat Kolesteatoma ... 16
2.3 Penatalaksanaan OMSK Tipe Bahaya ... 16
2.3.1 Radical Mastoidectomy ... 16
2.3.2 Modified Radical Mastoidectomy ... 25
2.3.3 Atikotomi ... 17
2.4 Matrix Metalloproteinase ... 18
2.4.1 Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) pada OMSK tipe bahaya ... 20
2.5 Anatomi Telinga Tengah ... 21
2.5.1 Membran Timpani ... 21
2.5.2 Kavum Timpani ... 22
2.5.3 Tuba Eustachius ... 22
2.5.4 Prosesus Mastoid ... 23
2.5.5 Vaskularisasi Kavum Timpani ... 23
2.6 Pemeriksaan Imunohistokimia ... 24
2.6.1 Metode Pewarnaan imunohistokimia ... 24
2.7 Kerangka Konsep/Teori ... 27
BAB III METODE PENELITIAN ... 29
3.1 Jenis Penelitian ... 29
3.2 Waktu Dan Tempat Penelitian ... 29
3.3 Populasi, Sampel dan Besar Sampel ... 29
3.3.1 Populasi ... 29
3.3.2 Sampel ... 29
3.4 Teknik Pengabilan Sampel ... 30
3.5 Variabel Penelitian ... 30
3.6 Prosedur Lengkap, Alat dan Bahan Penelitian ... 30
3.6.1 Prosedur Lengkap ... 30
3.6.2 Alat Penelitian ... 32
3.6.3 Bahan Penelitian ... 33
3.7 Teknik Pengumpuan Data ... 33
3.8 Analisis Data ... 33
3.9 Manajemen Data ... 33
3.10 Definisi Operasional ... 34
3.10.1 Umur ... 34
3.10.2 Jenis Kelamin ... 34
3.10.3 OMSK Tipe Bahaya ... 35
3.10.4 Kolesteatoma ... 35
3.10.5 Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) ... 35
3.10.6 Derajat Destruksi Tulang ... 36
3.10.7 Komplikasi OMSK Tipe Bahaya ... 37
3.11 Etika Penelitian ... 37
3.12 Kerangka Kerja ... 38
3.13 Jadwal Penelitian ... 39
BAB IV HASIL PENELITIAN ... 40
4.2 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan
komplikasi ... 41
4.3 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan derajat destruksi tulang ... 41
4.4 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan ekspresi MMP-9 ... 42
4.5 Hubungan Ekspresi MMP-9 dengan derajat destruksi tulang pada OMSK tipe bahaya ... 42
4.6 Hubungan Ekspresi MMP-9 dengan komplikasi ... 43
BAB V PEMBAHASAN ... 44
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ... 53
6.1 Kesimpulan ... 53
6.2 Saran ... 53
DAFTAR PUSTAKA ... 55
LAMPIRAN ... 62
DAFTAR SINGKATAN ... xi
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR SINGKATAN
CK Citokeratin
CT Computed Tomography
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
FGF Fibroblas Growth factor
HAM Haji Adam Malik
ICAM Intercelluler Adhesion Molecule
IL Interleukin
LPS Lypopolysaccharide
MCSF Macrophage Colony Stimulating
MMP Matrix Metalloproteinase
MRI Magnetic Resonance Imaging
OMSK Otitis Media Supuratif Kronik
OPG Osteoprotegrin
RANK Receptor Activator Nuclear Kappa β
RANKL Receptor Activator Nuclear Kappa β Ligand
RSCM Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
RSUP Rumah Sakit Umum Pusat
TIMP Tissue Inhibitor of Metalloproteinase
TNF Tumor Necrosis Factor
TGF Tumor Growth Factor
UI Universitas Indonesia
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Tulang temporal bayi baru lahir ... 11
Gambar 2.2 Teori Invaginasi ... 12
Gambar 2.3 Teori Hiperplasia sel basal ... 12
Gambar 2.4 Teori invasi epitel ... 13
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Grup MMP ... 18
Tabel 3.2 Jadwal Penelitian ... 39
Tabel 4.1 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan jenis
Kelamin dan umur ... 41
Tabel 4.2 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan
komplikasi ... 42
Tabel 4.3 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan derajat
Destruksi Tulang ... 42
Tabel 4.4 Distribusi penderita OMSK tipe bahaya berdasarkan ekspresi
MMP-9 ... 43
Tabel 4.5 Hubungan Ekspresi MMP-9 dengan derajat destruksi tulang
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Status Penelitian ... 62
Lampiran 2. Ethical Clearance ... 65
Lampiran 3. Data Mentah ... 66
Lampiran 4. Data Output ... 68
