PENETRASI PERKUTAN
IN VITRO
DISPERSI PADAT
PENTAGAMAVUNON-0 DENGAN PENGOMPLEKS
HIDROKSIPROPIL BETA SIKLODEKSTRIN DALAM SEDIAAN
GEL HIDROKSIPROPIL METIL SELULOSE
SKRIPSI
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mencapai derajat Sarjana Farmasi (S.Farm.) pada Fakultas Farmasi
Universitas Muhammadiyah Surakarta di Surakarta
Oleh:
ADHITYA ALFIA MAHATVA YODHA
K 100040184
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SURAKARTA MUHAMMADIYAH
SURAKARTA
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Masalah
Pentagamavunon-0 (PGV-0) merupakan senyawa sintetik turunan kurkumin yang berkhasiat sebagai antiinflamasi yang cukup poten. PGV-0 mempunyai sifat praktis tidak larut dalam air (Kurniawati, 1999) sehingga absorbsinya kecil. Obat golongan anti inflamasi berkaitan dengan penghambatan enzim siklooksigenase dalam proses timbulnya tukak,akibat penghambatan tersebut, skresi asam lambung meningkat sehingga lambung mengalami perdarahan. Hasil penelitian Retnayu pada tahun 2000, menunjukkan tingkat keparahan ulkus dan perdarahan pada lambung paling tinggi disebabkan oleh asetosal. Untuk mengatasi hal tersebut, pendekatan yang bisa dilakukan adalah dengan membuat sediaan transdermal, yaitu sistem penghantaran yang memanfaatkan kulit sebagai tempat masuknya obat.
Kulit merupakan lapisan pelindung tubuh yang sempurna terhadap pengaruh luar, baik pengaruh fisik maupun pengaruh kimia. Kulit relatif permeabel terhadap senyawa-senyawa kimia, dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat/bahan berbahaya yang dapat menimbulkan efek terapetik atau efek toksik, baik bersifat lokal maupun sistemik (Aiache, 1993). Salah satu syarat yang harus dimiliki oleh suatu bahan obat agar dapat berpenetrasi melalui kulit adalah harus dalam keadaan larut. Metode yang bisa digunakan untuk meningkatkan kelarutan dapat dilakukan dengan
penambahan surfaktan, pembentukan garam, penggunaan bentuk amorf, pembentukan campuran eutektik dan pembentukan kompleks yang larut air (Wahyuningsih, 2003).
Pembentukan kompleks inklusi fenobarbital dengan Hidroxypropil Beta Cyclodextrin (HPBCD) mampu meningkatkan kelarutan fenobarbital, semakin meningkatnya kadar HPBCD meningkat pula kelarutan fenobarbital (Isadiartuti dan Martodihardjo, 2000). Siklodekstrin berfungsi melarutkan obat yang bersifat lipofilik dalam pembawa berair dan menghantarkan obat pada permukaan penghalang dimana kompleks berdisosiasi dan obat berpenetrasi melalui membran (Jug et al., 2005).
Pemanfaatan Hidroksipropil Metil Selulose (HPMC) sebagai basis gel memiliki daya adhesi kuat pada kulit sehingga meningkatkan waktu kontak antar sediaan dengan kulit. Sifat gel yang elastis dan dingin, serta bahan padat pada gel yang terdispersi dalam sejumlah besar cairan, menyebabkan gel bersifat lebih padat. Kandungan air yang tinggi dalam gel dapat membantu meningkatkan hidrasi pada kulit sehingga meningkatkan permeabilitas yang akan mempermudah penetrasi obat.
B. Perumusan Masalah
1. Bagaimana pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap kelarutan PGV-0 ?
2. Bagaimana pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap penetrasi perkutan PGV-0 melalui membran kulit marmot?
C. Tujuan Penelitian
1. Mengetahui pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap kelarutan PGV-0.
2. Mengetahui pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap penetrasi perkutan PGV-0 melalui membran kulit marmot.
D. Tinjauan Pustaka
1. Kulit
Ga
2. Gel
P untuk tuj kulit ber menemb pemberia bahan ak pembaw dalam ba kelembab
G suatu ma yang tin
Polimer-ambar 1. Pe
Penghantaran juan pengob rpenetrasi de us kulit dan an transderm ktif dapat b a dapat mem atas fisiolog ban kulit (A Gel adalah s
atriks polim ngkat ikatan -polimer yan
enampang m
n transderma batan sistemi
engan mekan sampai pad mal berkaitan
berdifusi den mpengaruhi k gik dan bersi Aiache, 1993) sistem semi mer tiga dime n silang fisik
ng biasa digu
melintang kul
al merupaka ik. Sebagian
nisme difusi a sirkulasi si n dengan pem
ngan mudah keadaan den ifat reversib ).
i padat dim ensi (terdiri knya (atau unakan untuk
lit manusia (
an pengguna n besar obat y
i pasif, jadi istemik. Pen milihan bah h ke dalam ngan mengub bel terutama
mana fase ca dari gom al kadang-kad k membuat g
(Ansel, 1989
aan obat sec yang diberik obat harus nyerapan sen an pembawa
struktur ku bah permeab dengan men
airnya diben lam atau go dang kimian gel farmaset 9)
cara topikal kan melalui s berdisfusi nyawa pada
a, sehingga ulit. Bahan bilitas kulit
ningkatkan
ntuk dalam om sintetis) nya) tinggi.
gom ala bahan si dan carb yang ter prosedur 1994).
H yang bis putih ke memben (95%) d emulgato topical (K
3. Difu
T menghas Daerah y topikal t
am tragacan
intetis dan s bapol yang m
ionisasi. Ge r khusus berk
Hidroksiprop sa digunakan ekuningan, t ntuk cairan y
an eter. HP or, suspendin Kibbe, 2004
Gam
usi pada Abs
Tujuan umum silkan efek te
yang terken tertentu sepe
nth, pectin,
semi sinteti merupakan p el dibuat den kenaan deng
pil Metil Se n sebagai ba tidak berbau yang kental
MC mempu ng agent dan 4).
mbar 2. Stru
sorbsi Perku
m pengguna erapeutik pa na umumnya erti emolien
carrageen,
s seperti m polimer vini ngan proses gan sifat me
elulose (HPM asis gel. HP
u dan tidak , praktis tid unyai pH 5,
n stabilizing
uktur HPMC
utan
aan obat pad ada tempat y a epidermis ns, antimikr
agar, asam metilselulosa, il sintetis de
peleburan, ngembang d
MC) merupa MC merupa k berasa, la dak larut da 5-8,0 biasan
agent dalam
(Kibbe, 200
da terapi der yang spesifik dan dermis oba, dan de
m alginat, se kaboksime engan gugus
atau diperlu dari gel (Lac
akan salah akan serbuk arut dalam alam klorofo
nya digunak m sediaan sal
04).
rmatologi ad k di jaringan s, sedangkan eodorant be
erta bahan-etilselulosa,
s karboksil ukan suatu chman dkk,
satu bahan putih atau air dingin, orm, etanol kan sebagai lep dan gel
dalah untuk epidermis. n obat-obat
permukaan kulit saja. Hal ini memerlukan penetrasi difusi dari kulit atau absorbsi perkutan (Lachman dkk,1994).
Absorbsi obat perkutan dapat didefinisikan sebagai absorbsi obat ke dalam stratum corneum (lapisan tanduk) dan berlanjut obat menembus lapisan dibawahnya serta akhirnya obat masuk dalam sirkulasi darah kulit (Aiache, 1993). Pada pemakaian obat secara topikal, obat berifusi dalam pembawanya dan kontak dengan permukaan kulit (stratum korneum dan sebum) serta obat selanjutnya menembus epidermis.
absorbsi melintasi kulit dan tidak segera tunak, tapi selalu teramati adanya waktu laten.
Gambar 4. Profil Absorbsi Molekul Berdifusi Melalui Kulit (Aiache,1993). Waktu laten mencerminkan penundaan penembusan senyawa ke bagian dalam struktur tanduk dan pencapaian gradient difusi. Waktu tersebut beragam antara satu senyawa dengan senyawa lainnya. Waktu laten ditentukan dengan ekstrapolasi bagian linier kurva sumbu absis (waktu) dan dinyatakan untuk persamaan 1.
T1 =
6D e2
... (1)
T1 = waktu laten
e = tebal membran
D = tetapan difusi molekul dalam struktur kulit
Bila keseimbangan dicapai, jumlah senyawa yang meninggalkan membran permukaan dermik adalah sama dengan senyawa yang menembus lapisan epidermis dalam hal ini difusi mengikuti hukum Fick.
dt dq
= Kp . S . (C1 – C2) ... (2)
dt dq
= jumlah senyawa yang diserap setiap satuan waktu difusi
seimbang
Waktu Waktu laten
Jumla
h
terd
ifu
Kp = tetapan permeabilitas
S = satuan permukaan membrane
C1–C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua sistem membrane
Persamaan 2 dapat ditulis menurut Higuchi:
dt dq
= ( )
e S D Km
2 1 C
C −
⋅ ⋅
... (3)
Km = koefisien partisi senyawa terhadap kulit pembawa. Dengan demikian tetapan permeabilitas menjadi:
Kp = e
D Km⋅
... (4)
Tetapan permeabilitas Kp mencerminkan kemampuan menembus suatu senyawa melintasi suatu membran tertentu. Semakin tinggi nilai tetapan tersebut, maka kemampuannya semakin nyata, tetapan permeabilitas suatu senyawa yang berdifusi ke dalam semua lapisan kulit merupakan tetapan permeabilitas molekul dalam lapisan tanduk, epidermis malfigi dan dermis (Aiache, 1993).
4. Pentagamavunon-0 (PGV-0)
PGV-0 dikenal dengan nama kimia 2,5-bis-(4’-hidroksi-3’-metoksibenzilidin) siklopentanon. PGV-0 merupakan salah satu modifikasi struktur senyawa kurkumin pada rantai tengah yaitu modifikasi gugus
Dalam p dan stabi sedangka
H antifungi antiinflam dengan siklooksi dibandin dengan a
spektrofo
pelarut DMS il, sehingga an dalam air
Gamb
Hasil modifi i, antibakt masi (Sardj cara pen igenase pada ng dengan k
aspirin (Nurr Metode otometri UV il asetat (Ku
mpleks siklo
Pembentukan a yang suk angi penyera ks inklusi
SO (Dimetil untuk keper r sangat suka
bar 5. Strukt fikasi ini tel teri, peng jiman, 1993 nghambatan
a konsentras kurkumin, w rochmad, 19 analisis ku V-Vis mengg urniawati, 19
dekstrin
n kompleks kar larut, d apan dengan dengan si
Sulfoksida) rluan analisis ar larut (Kurn
tur Pentagam lah diteliti m ghambatan
3). Aktivita biosintesis si yang sama walaupun po
97).
kuantitatif P gunakan pel 999)
s dapat men dapat digun n perubahan
klodekstrin
) PGV-0 dap s dapat digu niawati, 199
mavunon-0 ( mempunyai siklooksige as PGV-0 s prostagla a (0,6 µM) a otensi ini ma
PGV-0 dap larut antara
ningkatkan nakan untuk
kelarutan z merupakan
pat Larut de unakan pelaru 99)
(Sardjiman, aktivitas an enase dan
sebagai an andin mela aksi PGV-0 l
asih rendah
pat dilakuk lain etanol,
laju penye k meningka zat aktif. Pem
n salah sa
engan baik ut tersebut,
1993). ntioksidan, n sebagai ntiinflamasi
alui jalur lebih tinggi
dibanding
kan secara NaOH 0,1
peningkatan kelarutan bahan obat (Aiache, 1993). Siklodekstrin merupakan polimer makrosiklik yang terdiri dari molekul-molekul glucose berbentuk kerucut terpotong yang berikatan secara α 1,4. Bagian luar senyawa ini bersifat hidrofil dan bagian dalam rongganya bersifat hidrofob (Isadiartuti dan Martodiharjo, 2000).
Kompleks inklusi terbentuk karena salah satu komponen senyawa terperangkap dalam struktur kristal terbuka atau menyerupai sangkar untuk komponen lain. Persyaratan minimal yang harus dipenuhi oleh bahan obat agar terbentuk kompleks inklusi adalah ukuran dan bentuk molekul obat tepat masuk atau sebagian masuk ke dalam rongga siklodekstrin dan kompleks inklusi yang terbentuk distabilkan oleh gaya-gaya antar mokelul, seperti gaya van der Waals, ikatan hydrogen, interaksi hidrofob dan pelepasan air energi tinggi (Isadiartuti dan Martodiharjo, 2000).
Senyawa yang dapat membentuk kompleks dengan siklodekstrin sangat tergantung dari kompatibilitas ukuran senyawa dengan dimensi rongga siklodekstrin. Stabilitas pembentukan kompleks juga tergantung oleh sifat molekul tamu antara lain polaritas dan muatan. Stabilitas pembentukan kompleks akan meningkat sebanding dengan sifat hidrofobisitas substituen (Tong, 2000).
P kelarutan lebih bai (HPBCD mempun dan Mar fenobarb meningk semakin PGV-0 d apabila k berpenet
P dapat me meningk
Gam
Pentagamavu n kecil dalam ik adalah di D). HPBCD nyai kelaruta
rtodihardjo bital dengan katkan kelaru
meningkat dengan HPB kelarutan PG trasi melalui
Pembentukan eningkatkan katkan penetr
bar 6. Struk E. L
unon-0 (PGV m air. Salah ibuat komple D merupak an besar dal tahun 2000 n Hidroxypr utan fenoba
pula kelaru BCD dihara GV-0 dalam kulit juga m
F
n kompleks kelarutan P rasi perkutan
ktur HPBCD Landasan Te
V-0) merupa satu upaya u eks dengan kan senyaw
lam air. Pen 0, diketahui ropil Beta arbital, sema utan fenobarb
apkan dapat m basis gel m
meningkat. F. Hipotesis
PGV-0 den PGV-0 dalam
n.
D (Kibbe , 20 eori
akan senyaw untuk menda Hidroksipro wa turunan
nelitian yang i pembentuk Cyclodextr akin mening bital. Pembe
meningkatk meningkat m
s
ngan pengom m basis gel H
004).
wa obat yang apatkan kela opil Beta Sik n siklodeks
g dilakukan kan komple rin (HPBCD gkatnya kada entukan disp kan kelaruta maka jumlah
mpleks HPBC HPMC sehin
g memiliki arutan yang klodekstrin strin yang
Isadiartuti eks inklusi D) mampu ar HPBCD persi padat an PGV-0, obat yang
