BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Pada tahun 2012, diperkirakan terdapat 56 juta orang yang meninggal dunia dan sebanyak 68% kematian disebabkan oleh penyakit tidak menular. Kanker menempati posisi kedua setelah penyakit kardiovaskular sebagai penyebab kematian terbanyak akibat penyakit tidak menular (WHO, 2012).
Kanker dideskripsikan sebagai pertumbuhan sel tidak terkendali akibat dari malfungsi gen, terutama gen yang berperan dalam regulasi siklus sel, pemacuan apoptosis, dan DNA repair (Foster, 2008). Dewasa ini, angka kejadian kanker semakin meningkat, diperkirakan terdapat 14,1 juta kasus baru kanker di dunia. Di Indonesia terdapat hampir 300 ribu kasus baru kanker per tahunnya (Cancer Research UK, 2012).
Kanker payudara merupakan keganasan yang paling sering dijumpai dengan laju mortalitas tertinggi pada wanita di dunia (IARC Globocan, 2012). Di Indonesia, kanker payudara menduduki peringkat pertama kasus kanker terbanyak di Indonesia dengan persentase 16,4%
dari jumlah total kanker (Cancer Research UK, 2012).
Tren peningkatan insidensi kanker payudara pada wanita di Asia dalam beberapa dekade terakhir dikaitkan dengan menarche dini, kehamilan dalam usia tua, dan menopause yang terlambat (Ng et al., 2011). Dalam dekade terakhir insidensi kanker payudara pada wanita dengan usia di bawah 40 tahun terus meningkat (Oerniati et al., 2011).
Namun sebagian besar (60-70%) pasien kanker mencari pengobatan medis saat sudah terlambat yaitu dalam keadaan stadium yang sudah lanjut (Tjindarbumi dan Mangunkusumo, 2002).
Tatalaksana kanker yang sering dilakukan adalah dengan pembedahan, terapi radiasi dan kemoterapi (Klauber-DeMore et al., 2001). Kemoterapi dilakukan menggunakan agen kemoterapi yang dapat menginduksi apoptosis dan menghambat pertumbuhan sel. Pada beberapa keganasan seperti leukemia pada anak, kemoterapi dapat meningkatkan survival rate. Akan tetapi terdapat berbagai faktor yang dapat mempengaruhi proses kemoterapi. Pada beberapa pasien kanker dewasa, termasuk kanker payudara, kemoterapi dapat menimbulkan beberapa masalah yang menyebabkan kegagalan terapi seperti efek samping serius dan resistensi terhadap terapi (Makin dan Dive, 2001). Dewasa ini banyak dikembangkan penemuan alternatif terapi antikanker yang
mendukung proses kemoterapi dengan efek samping dan kemungkinan resistensi yang lebih kecil.
Strategi penemuan dan pengembangan terapi antikanker yang sudah banyak dilakukan yaitu dengan sintesis organik murni, penelitian metabolisme spesifik sel kanker, dan eksplorasi senyawa alam (Hoffman, 1999;
Gibbs, 2000). Selain itu, ditemukan agen-agen kemopreventif yang digunakan untuk orang dengan risiko tinggi terkena kanker (Gibbs, 2000).
Mekanisme kemopreventif atau sitotoksik suatu senyawa dikaji dengan melihat aktivitasnya terhadap ekspresi gen atau protein yang berperan dalam regulasi siklus sel (Hurd et al., 1995). Gen yang sering diteliti antara lain adalah gen p53 yang merupakan tumor suppressor gene. Protein P21 dan GADD 45 juga banyak dikaji karena perannya dalam mekanisme DNA repair terkait dengan kerja p53 (Weinberg, 1996).
Kanker juga dihubungkan dengan proses inflamasi kronis. Inflamasi kronis merupakan salah satu faktor risiko terjadinya kanker. Pada jaringan yang normal, respon inflamasi akut merupakan respon sementara yang berfungsi untuk melindungi jaringan dari kerusakan.
Adanya peningkatan sitokin pro inflamasi akan memacu pengeluaran sitokin anti inflamasi (Pal et al., 2014).
Agar tercapai kondisi homeostasis dalam jaringan, harus terdapat keseimbangan antara kematian dan proliferasi sel melalui regenerasi sel (DeNardo dan Coussens, 2007). Seiring dengan proses penyembuhan, respon inflamasi akut akan berkurang hingga menghilang (Pal et al., 2014). Pada inflamasi kronis, siklus proliferasi dan kematian sel yang lama pada lingkungan sel yang kaya produk bioaktif inflamasi dapat meningkatkan risiko terjadinya neoplasma (DeNardo dan Coussens, 2007). Dilaporkan bahwa enzim cyclooxygenase-2 (COX-2) berkontribusi dalam perkembangan kanker dengan menstimulasi mitogenesis dan mengaktivasi metabolik prokarsinogen (Manimaran et al., 2015). Oleh karena itu, COX-2 juga digunakan sebagai penanda untuk target pencarian senyawa antikanker (Bakhle, 2001).
Tanaman obat merupakan salah satu sumber senyawa baru antikanker dan agen kemopreventif. Beberapa antikanker yang ada saat ini didapatkan dari tanaman obat, seperti vinkristin dari tanaman Vinca rosea, taxol dari tanaman Taxus brevifolia Nutt (Kingston, 2007). Senyawa flavonoid beserta turunannya juga dikembangkan sebagai bahan antikanker karena memiliki aktivitas anti-inflamasi (Yamamoto dan Gaynor, 2001).
Flavonoid merupakan senyawa derivat fenol yang banyak ditemukan pada berbagai macam tanaman. Pada beberapa penelitian, senyawa alami flavonoid dilaporkan berperan sebagai agen penghambat invasi dan metastasis sel kanker (Weng dan Yen, 2012). Flavonoid juga dilaporkan memiliki aktivitas anti inflamasi dengan menghambat biosintesis eicosanoid, seperti prostaglandin (Nijveltd et al., 2001). Isoflavon merupakan subkelas flavonoid yang banyak dikaji perannya dalam prevensi penyakit-penyakit kronis, termasuk kanker. Kedelai dan olahannya merupakan sumber makanan dengan jumlah isoflavon yang tinggi. Isoflavon utama yang terdapat pada kacang kedelai adalah daidzein, genistein, dan glycitein (Steiner et al., 2008). Studi yang telah dilakukan menunjukkan bahwa daidzein, genistein dan glycitein menghambat metastasis sel kanker payudara manusia MDA-MB-231 dan mensupresi sekresi uPA dan ekspresi NF-kB dan AP-1 (Weng dan Yen, 2012). Daidzein dan biochanin A pada konsentrasi tinggi juga dilaporkan mampu menghambat pertumbuhan sel kanker payudara manusia dengan mempengaruhi kerja protein p53 dalam siklus sel (Ying et al., 2002).
Senyawa-senyawa turunan flavonoid tersebut sangat potensial dikembangkan menjadi terapi antikanker karena
berperan aktif pada banyak jenis kanker seperti kanker payudara, prostat, kolon, gaster, hepar, ovarium, tiroid, fibrosarkoma, dan melanoma (Weng dan Yen, 2012). Namun yang menjadi kendala adalah ketersedian senyawa yang terbatas dan diperlukan biaya yang mahal untuk isolasi senyawa tersebut. Untuk mengembangkan dan menghasilkan senyawa isoflavon dengan biaya yang relatif murah diperlukan strategi lain yaitu dengan memanfaatkan bahan yang banyak terdapat di lingkungan sekitar.
Alimuddin et al. (2011) telah berhasil melakukan sintesis senyawa turunan isoflavon dari eugenol yang berasal dari minyak daun cengkeh (Syzygium aromaticum).
Sebelas senyawa turunan isoflavon yang berbeda dengan genistein dan daidzein berhasil disintesis. Aktivitas sitotoksisitas senyawa 1,2-epoksi-3[3(3,4-dimetoksi- fenil)-4H-1-benzopiran-4-on]propana (EPI) pada cell line T47D dan MCF-7 memiliki konsentrasi inhibisi (IC50) yang hampir sama dengan doksorubisin (Herwiyanti, 2014).
Senyawa 1,2-epoksi-3[3(3,4-dimetoksifenil)-4H-1- benzopiran-4-on]propana (EPI) merupakan senyawa baru yang belum pernah diuji aktivitasnya pada proses inflamasi khususnya pada kanker payudara, sehingga
diperlukan suatu kajian lebih lanjut terkait aktivitas senyawa tersebut pada model kanker payudara tikus.
Model kanker payudara dapat menggunakan tikus Sprague Dawley yang diinduksi DMBA. Tikus Sprague Dawley memiliki beberapa kemiripan dengan payudara manusia yaitu pada karsinoma duktal, sensitivitas terhadap hormon dan adanya mutasi gen Ras pada keduanya (Costa et al., 2002). Senyawa dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) merupakan prototipe senyawa polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) yang sering digunakan untuk menginduksi kanker payudara pada hewan coba (Lynch, 1981; Currier et al., 2005). DMBA dapat menginduksi terjadinya kanker payudara karena memiliki struktur yang hampir sama dengan estradiol sehingga mampu berikatan dengan reseptor estrogen (Pasqualini et al., 1988).
B. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah dipaparkan, diajukan perumusan masalah sebagai berikut:
Apakah pemberian senyawa turunan isoflavon 1,2- epoksi-3[3(3,4-dimetoksifenil)-4H-1-benzopiran-4-
on]propana berpengaruh terhadap ekspresi COX-2 pada model kanker payudara tikus Sprague Dawley yang diinduksi DMBA?
C. Keaslian Penelitian
Penelitian yang bertujuan untuk menemukan suatu terapi kanker yang aman dan efektif terus dilakukan.
Beberapa penelitian terdahulu yang telah dilakukan untuk menguji potensi senyawa-senyawa aktif dari tumbuh-tumbuhan disarikan pada Tabel 1.
Tabel 1. Daftar penelitian yang telah dilakukan Peneliti Tahun Penelitian Rahmawati,
E. D. N. 2008 Efek antiinflamasi fraksi etanol buah labu siam (Sechium edule) terhadap volume edema dan ekspresi COX-2 pada limfosit dan netrofil tikus yang diinduksi karagenin
Ginting, C.
Y.
2012 Efek ekstrak etanol daun sirih merah (Piper crocatum) terhadap ekspresi COX-2 pada sel kanker payudara T47D secara in vitro
Nurani, L.
H. 2012 Mekanisme molekuler kemopreventif dan antikanker senyawa aktif akar pasak bumi (Eurycoma longifolia Jack)
Alimuddin, A. H.
2012 Sintesis senyawa isoflavon dari minyak daun cengkeh dan uji aktivitas antikanker secara in vitro
Herwiyanti, S.
2014 Potensi senyawa 1,2-epoksi- 3[3-[3,4- dimetoksifenil]-4h-1-benzopiran-4- on]propana sebagai anti kanker:
kajian in vitro aktivitas molekuler sel kanker payudara T47D dan MCF-7 serta aktivitas molekuler in vivo pada hewan model yang diinduksi 7,12- dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)
Dewi, E. A. 2014 Pengaruh pemberian senyawa turunan isoflavon 1,2-epoksi- 3[3-[3,4- dimetoksifenil]-4h-1-benzopiran-4- on]propana terhadap proliferasi sel alveolus paru pada tikus putih (Sprague Dawley) model kanker yang diinduksi DMBA
Purwasetya, S.
2014 Pengaruh pemberian senyawa turunan isoflavon 1,2-epoksi- 3[3-[3,4- dimetoksifenil]-4h-1-benzopiran-4- on]propana terhadap gambaran histologis hepar tikus putih (Rattus norvegicus) galur Sprague Dawley yang diinduksi DMBA
Inrajab, F.
D.
2014 Ekspresi COX-2 pada hepar tikus putih (Sprague Dawley) yang diinduksi DMBA dan paparan senyawa 1,2-epoksi- 3[3- [3,4-dimetoksifenil]-4h-1-benzopiran- 4-on]propana
Namun, pengaruh senyawa turunan isoflavon 1,2- epoksi-3[3(3,4-dimetoksifenil)-4H-1-benzopiran-4-
on]propana terhadap inflamasi yang dilihat dengan parameter ekspresi COX-2 pada sel kanker payudara tikus model yang diinduksi DMBA belum pernah diteliti.
D. Manfaat Penelitian
Manfaat yang diharapkan secara teoritis untuk mengkaji aktivitas senyawa turunan isoflavon hasil sintesis dari eugenol minyak daun cengkeh dalam menghambat perkembangan kanker yang dilihat melalui ekspresi protein COX-2. Manfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi untuk menambah khazanah ilmu pengetahuan terkait dengan pengembangan obat antikanker. Penelitian ini diharapkan dapat dijadikan sebagai acuan bagi penelitian untuk pengembangan terapi antikanker khususnya kanker payudara.
E. Tujuan Penelitian 1. Tujuan umum
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengkaji aktivitas senyawa turunan isoflavon 1,2-epoksi-3[3(3,4- dimetoksifenil)-4H-1-benzopiran-4-on]propana sebagai senyawa antikanker pada model kanker payudara tikus Sprague Dawley yang diinduksi DMBA.
2. Tujuan khusus
Tujuan khusus penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian senyawa turunan isoflavon 1,2-epoksi-3[3(3,4-dimetoksifenil)-4H-1-benzopiran-4- on]propana terhadap ekspresi COX-2 pada model kanker payudara tikus Sprague Dawley yang diinduksi DMBA.
