BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi Gastritis
Gastritis adalah proses inflamasi pada mukosa dan submukosa lambung sebagai respon terhadap jejas (injury) yang dapat bersifat akut maupun kronik 1
.
Gastritis adalah inflamasi mikroskopis yang merupakan diagnosis histologis, bukan klinis. Sejak tahun 1761, Morgagni menggunakan istilah erosi untuk mendeskripsikan gastritis. Gastritis (erosi gaster) didefinikan adanya kerusakan mukosa yang tidak menembus mukosa muskularis. Perbedaan antara gastritis dan ulkus gaster berdasarkan kedalaman rusaknya mukosa, sementara ulkus gaster menembus sampai mukosa muskularis. Dari endoskopi, kedalaman rusaknya mukosa hanya bisa diperkirakan. Durasi gastritis bisa akut, kronik, maupun rekuren. Gastritis sering ditemukan pada 3-12% subjek penelitian yang asimtomatik dan 4-49% pada pasien klinis 14.
Gambar 2. Struktur potong lintang dinding gaster (Toljamo K, 2012).
Pada sebagian besar kasus inflamasi mukosa gaster tidak berkorelasi dengan keluhan dan gejala klinis pasien. Sebaliknya keluhan dan gejala klinis pasien berkorelasi dengan komplikasi gastritis 15.
2.2 Epidemiologi Gastritis
Gastritis merupakan salah satu masalah kesehatan yang umum terjadi, hampir 10% dari orang-orang yang dirawat dibagian unit gawat darurat rumah sakit datang dengan kasus gastritis. Berdasarkan penelitian WHO ( Word Health Organitation ) dilaporkan prevalensi gastritis dibeberapa negara sebagai berikut: Inggris 22%, China 31%, Kanada 3%, dan Perancis 29,5%. Sekitar 1,8-2,1 juta penduduk mengalami gastritis setiap tahunnya 16.
Angka kejadian gastritis menurut WHO adalah 40,8%, dan merupakan salah satu dari sepuluh penyakit terbanyak pada passien rawat inap di rumah sakit 16
.
2.3. Klasifikasi Gastritis
Sampai saat ini tidak didapati sebuah klasifikasi gastritis yang diterima secara luas. Salah satu klasifikasi yang digunakan oleh banyak ahli adalah The Sydney System yang diperbaharui. Seperti terlihat pada table dibawah ini:
Gastritis dibagi menjadi dua kelompok besar yaitu berdasarkan ada tidaknya atropi dan distribusi topografi dari atrofi seperti terlihat pada gambar berikut:
Terdapat beberapa klasifikasi dari gastritis antara lain klasifikasi berdasarkan infiltrat inflamasi yang membagi menjadi akut dan kronik; klasifikasi secara makroskopis yang membagi menjadi gastritis erosiva dan non erosiva; klasifikasi berdasarkan endoskopi yang membagi menjadi gastritis komplit, inkomplit, dan erosif hemoragik; serta klasifikasi menurut ICD-10.
2.3.1 Klasifikasi Berdasarkan Infiltrat Inflamasi
Tabel 2 Klasifikasi berdasarkan Infiltrat Inflamasi
2.3.2 Klasifikasi secara Makroskopis
Klasifikasi ini membagi gastritis menjadi gastritis erosiva dan gastritis non erosiva. Gastritis erosiva merupakan erosi mukosa gaster disebabkan kerusakan/ defek pertahanan mukosa. Umumnya bersifat akut, bisa dengan perdarahan, namun bisa bersifat subakut atau kronik dengan sedikit gejala atau asimtomatis. Paling sering disebabkan oleh NSAID, alkohol, stres. Penyebab lain yang jarang seperti radiasi, infeksi virus, injuri vaskular, dan Klasifikasi Tipe Subtipe
Kronik H.pylori related
Pernicious anemia
Collagenous gastritis (same question: acute or chronic?)
Bacterial (eg Helicobacter heilmanni, Enterococcus, Syphilis, and Typhoid), viral, tubercular, fungal
trauma langsung. Erosi superfisial dan lesi mukosa punktata bisa terjadi. Erosi dalam, ulkus, bahkan perforasi terjadi pada kasus berat atau yang tidak ditangani. Lesi khas muncul di korpus, tetapi antrum juga bisa terlibat. Ciri khas dari gastritis erosiva adalah lesi mukosa tidak menembus lapisan mukosa muskularis. Sementara gastritis non-erosiva mengacu pada kelainan histologis yang terutama akibat infeksi H.pylori. Kebanyakan pasien gastritis non-erosiva asimtomatis 17.
Gambar 3 .Gastritis erosiva (Szoke D, 2009)17
2.3.3 Klasifikasi Gastritis Berdasarkan Endoskopi
Klasifikasi ini membagi gastritis menjadi gastritis komplit dengan tipe matur dan imatur, gastritis inkomplit, serta gastritis erosif hemoragik.
Tabel 3. Klasifikasi gastritis berdasarkan endoskopi (Toljamo K, 2012)
2.4 Etiologi Gastritis
Berikut akan dijelaskan etiologi gastritis. 2Rugge M membagi etiologi gastritis berdasarkan agen yang ditransmisikan, kimiawi, fisik, faktor imun, dan idiopatik. Rugge M juga membagi etiologi gastritis berdasarkan 3 bentuk utama antara lain gastritis Helicobacter pylori, gastritis kimiawi, dan gastritis autoimun. Lalu 14Toljamo K mengelompokkan berbagai etiologi gastritis menjadi 3 kelompok yaitu agen kimiawi, penyakit, dan faktor fisik/ mekanik. Adapun 20
Adibi P menuliskan etiologi gastritis menjadi 2 bagian besar yaitu gastritis Helicobacter pylori dan gastritis non Helicobacter pylori.
hemoragik. Penyebab yang paling sering diantaranya non steroid anti inflammatory drug ( NSAID ), kortikosteroid, paparan zat kimia seperti alkohol, kondisi stress seperti luka bakar, miokard infark, lesi intra kranial dan periode post operatif, kemoterapi dan iskemia. Secara endoskopi berupa hyperemia, mukosa dengan erosi multiple, kecil dan erosi superficial dan dapat ditemukan juga ulkus. Secara mikroskopis dapat ditemukan epitel superficial injury dan nekrosis pada kelenjar superfisial.Perdarahan pada lamina propria dan ditemukan. Sel-sel inflamasi dijumpai dalam jumlah kecil meskipun netrofil ditemukan lebih dominan. Pada kasus ringan pasien biasanya asimtomatik atau hanya memiliki gejala dyspepsia ringan. Pada kasus sedang sampai berat, biasanya pasien dengan nyeri ulu hati, mual, muntah, hematemesis dan melena. Pada kasus berat biasanya pasien telah mengalami ulkus yang dalam dan komplikasi berupa perforasi.18
Sedangkan gastritis kronik didefenisikan secara histologi berupa peningkatan jumlah limfosit dan sel plasma pada mukosa lambung. Berdasarkan etiologi gastritis kronik dikelompokkan menjadi tipe A, yaitu berasal dari autoimun, tipe B yaitu berasal dari infeksi H. pylori dan beberapa kasus lain dengan etiologi yang belum jelas. Secara endoskopi mukos menunjukkan gambaran atropi. Sedangkan secara histology ditemukan infiltrasi sel limfosit-plasma pada daerah mukosa sel-sel parietal. Neutrofil jarang ditemukan. Mukosa dapat menunjukkan perubahan kea rah metaplasia intestinal. Pada stsdium akhir mukosa atropi dan sel-sel parietal tidak ditemukan namun H. pylori dapat ditemukan. Gejala gastritis kronik dapat asimtomatik, beberapa gejala yang dapat ditemukan berupa nyeri epigastrium ringan, mual, tidak nafsu makan. Pemeriksaan endoskopi perlu dilakukan oleh karena gastritis kronik beresiko terhadap terjadinya ca gaster. Pasien gastritis tipe A memiliki kelainan autoimun pada organ lain khususnya penyakit tiroid 18.
2.4.1 Etiologi Gastritis Berdasarkan Agen yang Ditransmisikan, Kimiawi, Fisik, Imun, dan Idiopatik
Tabel 4. Etiologi Gastritis Berdasarkan Agen yang Ditransmisikan, Kimiawi, Fisik, Imun, dan Idiopatik (Rugge M, et al, 2011)
2.4.2. Etiologi Utama menurut Adibi P
Adibi P menulis ada 2 etiologi utama dari gastritis yaitu gastritis H.pylori dan gastritis non H.pylori 20.
Berbagai macam penyebab terjadinya gastritis non H.pylori antara lain: 1. Gastritis kimiawi
i. Gastritis alkoholik
ii. Gastritis yang diinduksi obat
Obat yang berhubungan dengan gastritis antara lain acarbose, alkohol, antibiotik (eritromisin oral), bifosfonat, herbal (garlic, ginkgo, saw palmetto, feverfew, chaste tree berry, white willow), zat besi, metformin, miglitol, NSAID
(termasuk COX-2), opiat, orlistat, potasium klorida (KCl), teofilin (Loyd RA, et al, 2011).
iii. Gastritis refluks (empedu atau duodenal juice) iv. Gastritis kimiawi lainnya
2. Gastritis radiasi 3. Gastritis alergi 4. Gastritis autoimun
5. Bentuk khusus gastritis, gastritis NOS/ unspecified 6. Duodenitis
2.5 Gastritis H.pylori
H.pylori pertama kali ditemukan oleh Robin Warren dan Marshall
menghindari kontak dengan gastric juice yang bersifat asam melalui crossing lapisan tebal dari mukus dengan menggunakan flagelnya.21
Epidemiologi H.pylori sekitar 50% populasi di dunia. Di negara barat seperti USA, prevalensi H.pylori < 30% pada usia < 30 tahun dan > 75% pada usia > 60 tahun. Di Asia, prevalensi H.pylori sangat tinggi namun jika dihubungkan dengan munculnya ca gaster berbeda pada masing-masing daerahnya.21
Infeksi kronik dari H.pylori biasanya menyebabkan atrofi serta metaplasia dan juga diplasia serta ca gaster. H.pylori dapat menyebabkan ulkus peptikum (70%) dan ulkus duodeni (90%). Transmisi infeksi H.pylori melalui mulut ke mulut atau feses ke mulut.21
Gejala klinis pada gastritis kronik biasanya asimtomatik. Tetapi pada gastritis akut oleh karena H.pylori biasanya berupa nyeri perut, mual, muntah dan kembali pulih setelah beberapa hari. Gejala khas gastritis kronik oleh karena H.pylori biasanya nyeri epigastrium, disertai kram, mual dan muntah.22,23
2.6 Patofisiologi
2.6.1 Patofisiologi Gastritis secara Umum
Terjadinya gastritis secara umum karena ketidakseimbangan faktor agresif dan defensif, di mana faktor agresif lebih dominan daripada faktor defensif. Yang termasuk faktor agresif antara lain asam lambung, pepsin, refluks bilier, nikotin, alkohol, NSAID, kortikosteroid, H.pylori, dan adanya radikal bebas. Yang termasuk faktor defensif antara lain mikrosirkulasi mukosa, sel epitel permukaan, prostaglandin, fosfolipid, mukus, bikarbonat, dan motilitas saluran pencernaan 26.
Gambar 6. Patofisiologi Gastritis 27
2.6.2 Patofisiologi Gastritis akibat NSAID
Beberapa sel di mukosa gaster berkontribusi terhadap produksi asam lambung. Sel G di antrum gaster melepaskan hormon gastrin. Hormon ini bekerja pada enterochromaffin-like cells (ECL) di korpus lambung menyebabkan pelepasan histamin. Histamin akan menstimulasi sel parietal untuk mensekresikan asam. Hormon gastrin juga menstimulasi secara langsung sel parietal dan meningkatkan kerja ECL serta sel parietal. Prostaglandin merupakan faktor pertahanan yang penting untuk melindungi mukosa gaster. Sintesis prostaglandin dipengaruhi aktivitas cyclooxygenase (COX) enzyme. Ada 2 bentuk COX yaitu COX-1 dan COX-2. COX-1 bertanggungjawab memproduksi prostaglandin, yang secara fisiologis akan menjaga integritas mukosa dan aliran darah mukosa. NSAID dapat menekan aktivitas COX-1, yang berakibat pada lesi mukosa gaster 28.
Aspirin, salah satu NSAID yang digunakan secara luas di klinis bisa menyebabkan stres ulcer dan mengeksaserbasi ulkus gaster sebelumnya. Interaksi NSAID dan stres dapat menyebabkan lesi pada gaster dengan salah satu mekanismenya adalah dengan meningkatkan sitokin inflamasi salah satunya TNF-α 29.
Penggunaan analgetik berhubungan dengan erosi gaster. Dilaporkan juga jumlah erosi gaster yang sama antara penggunaan COX-2 selektif dengan NSAID non selektif, yaitu celecoxib vs diklofenak 30. Banyak studi yang melaporkan ada hubungan signifikan terjadinya gastritis dengan penggunaan NSAID. Mekanisme NSAID menginduksi erosi antara lain dengan menghambat sintesis prostaglandin dan fosforilasi oksidatif, mengganggu mikrosirkulasi lokal, yang berdampak terjadinya nekrosis iskemik. Penggunaan NSAID jangka panjang pada pasien H.pylori secara signifikan menyebabkan erosi yang lebih berat dibandingkan pada pada pasien yang tidak terinfeksi H.pylori, namun hal ini masih kontroversi 14.
2.6.3 Patofisologi Gastritis Helicobacter pylori
Helicobacter pylori merupakan bakteri gram-negatif dengan
bentuk batang melengkung, panjang 3 mikrometer, dan memiliki flagella yang membantu lapisan mukosa lambung. Pertama kali diidentifikasikan tahun 1982 oleh ilmuwan Australia Barry Marshall dan Robin Warren, yang saat itu ditemukan pada pasien gastritis kronik dan ulkus gaster. Bakteri ini tinggal di lapisan mukus yang melapisi epitel gaster. H.pylori mensekresikan faktor-faktor, peptida, dan lipopolisakarida yang bersifat kemotaktik terhadap neutrofil dan monosit.32
Gambar 9. Helicobacter pylori 32
Berikut akan dijelaskan mengenai faktor virulesi utama dari H.pylori a. Cytotoxin-associated gene (cag) pathogenicity island (cagPaI)
adenokarsinoma gaster.Infeksi H.pylori di mukosa gaster menginduksi produksi sitokin-sitokin IL-1β, IL-6, IL-8 dan TNF-α. IL-1 atau TNF-α saja, maupun TNF-α bersinergis dengan IFN-γ menginduksi produksi IL-8 di sel gaster. Peningkatan produksi IL-8 bisa disebabkan infeksi H.pylori maupun sekunder dari peningkatan kadar IL-1 atau TNF-α. Produksi IL-8 oleh sel epitel gaster berkepanjangan dapat menyebabkan rekruitmen neutrofil dan limfosit ke jaringan yang terinfeksi17,33
b. Vacuolating cytotoxin A (VacA)
Vacuolating cytotoxin A (VacA)merupakan protein yang disekresikan oleh H. pylori. Protein ini toksin yang dapat menginduksi pembentukan vakuola secara masif pada sel epitel in vitro dan mengurangi proliferasi sel T. Inhibisi sel T menyebabkan H.pylori dapat menyebabkan infeksi kronik. Toksin dapat membentuk pori-pori pada sel epitel gaster yang mengangkut cairan interstisial bersama urea menuju ke bakteri. Dengan cara ini bakteri mendapatkan nutrisi, mempertahankan pH dengan mengubah urea menjadi amonia sehingga membantu H.pylori untuk tumbuh. VacA juga berperan melonggarkan tight junction antara sel-sel dan menyebabkan kerusakan epitel. 34,45
a. Duodenal ulcer promoting gene A (dupA)
Gen dupA terutama berhubungan dengan ulkus peptikum. Pada penelitian di China menunjukkan pasien ulkus duodenum memiliki prevalensi strain dupA positif dibandingkan pasien Ca gaster dan ulkus gaster (Zhang Z, et al, 2008). Penelitian Lu et al menemukan bahwa infeksi strain dupA+ berkaitan dengan peningkatan kadar IL-8 pada mukosa gaster dan infiltrasi neutrofil yang lebih berat.36
b. Outer inflammatory protein (oipA)
c. Protein membran luar lainnya
Banyak protein membran luar H.pylori memungkinkan perlekatan H.pylori terhadap sel epitel gaster, seperti BabA, SabA, HpaA, Omp18, AlpA, AlpB, dan HopZ. BabA (blood group antigen binding adhesion A), salah satu faktor yang paling banyak dipelajari, ditemukan pada sel
epitel dan memfasilitasi kolonisasi H.pylori dan meningkatkan respons IL-8, yang menyebabkan inflamasi mukosa.38
d. HP-NAP
Gambar 10. Perjalanan alamiah infeksi Helicobacter pylori32
H.pylori tinggal di lapisan mukus yang melapisi epitel gaster. H.pylori
Gambar 11. Imunopatogenesis Infeksi H.pylori 17
H.pylori menginduksi sitokin-sitokin proinflamasi melalui aktivasi
TNF-α, dll. Kondisi inflamasi ini diseimbangkan dengan IL-10 dari Treg untuk menyebabkan infeksi kronik dengan imunosupresi parsial5.
Tabel 5. Faktor-faktor pejamu yang diregulasi oleh aktivasi NF-κB sebagai respons terhadap infeksi H.pylori 21
2.7 Pemeriksaan Diagnostik Gastritis Helicobacter pylori
Tabel 6. Pemeriksaan diagnostik untuk Helicobacter pylori (Lew W, 2009)
2.7.1 Pemeriksaan invasif
1. Histologi. Meskipun H.pylori dapat dikenali dari bagian yang diwarnai dengan hematoksilin dan eosin saja, dibutuhkan pengecatan tambahan (seperti Giemsa, Genta, Gimenez, perak Warthin-Starry, violet Creosyl) untuk mendeteksi infeksi dalam kadar rendah dan untuk menunjukkan karakteristik morfologi H.pylori. Keuntungan pemeriksaan secara histologi selain dapat disimpan, irisan dari biopsi dapat diperiksa kapanpun; dan adanya gastritis, atrofi, ataupun metaplasia intestinal dapat pula diperiksa. Spesimen biopsi dari bagian lain lambung dapat disimpan dalam formalin untuk diproses hanya jika histologi antrum tidak dapat disimpulkan.25
endoskopi. Meskipun hanya sedikit pusat kesehatan yang secara rutin menawarkan isolasi mikrobiologis H.pylori, prevalensi strain multiresisten membuat metode kultur dan uji sensitivitas terhadap antibiotik menjadi persyaratan bagi pasien dengan infeksi persisten dengan kegagalan terapi.25
3. Uji urease. Metode ini bersifat cepat dan sederhana untuk deteksi infeksi H.pylori namun hanya menunjukkan ada atau tidaknya infeksi. Pemeriksaan
CLO dan pemeriksaan urease yang lebih murah ternyata memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang serupa. Namun, sensitivitas pemeriksaan urease seringkali lebih tinggi dibanding metode berbasis biopsi karena seluruh spesimen biopsi ditempatkan di dalam media sehingga dapat menghindari sampel tambahan ataupun kesalahan proses terkait histologi maupun kultur. Sensitivitas pemeriksaan urease biopsi terlihat jauh lebih rendah (sekitar 60%) pada pasien dengan perdarahan saluran cerna atas. Namun kondisi tersebut dapat diperbaiki dengan menempatkan beberapa sampel biopsi di dalam satu vial untuk pemeriksaan. 25
2.7.2 Pemeriksaan non-invasif
lama, gastritis atrofi dikaitkan dengan hasil negatif palsu. Konsumsi obat anti-inflamasi non-steroid juga dilaporkan mempengaruhi akurasi ELISA. Titer antibodi turun secara perlahan pasca-keberhasilan eradikasi sehingga serologi tidak dapat digunakan untuk menentukan eradikasi H.pylori ataupun untuk menentukan tingkat reinfeksi. Meskipun titer antibodi IgM terhadap H.pylori menurun seiring bertambahnya usia, tidak ada assay yang menunjukkan akuisisi baru. Karena infeksi ini biasanya asimtomatik, sulit untuk mengidentifikasi dan menegakkan jalur transmisi. Keuntungan metode serologi adalah perkembangan uji finger prick yang menggunakan assay fase solid terfiksir untuk mendeteksi adanya imunoglobulin H.pylori.
Near patient test (NPT) dapat dilakukan di pusat kesehatan primer dan lebih
sederhana dibanding C-urea breath test yang merupakan satu-satunya NPT yang digunakan saat ini. Namun akurasi NPT serologis lebih rendah dibanding yang dilaporkan untuk pemeriksaan ELISA standar menggunakan preparat antigen yang sama. Pemeriksaan ini sering digunakan untuk menenangkan pasien, namun saat ini belum ada studi yang membandingkan akurasi, efektivitas biaya, dan nilai jaminan dari C-urea breath test dengan NPT serologis di pusat kesehatan primer.,27,41
2. Urea breath test (UBT). Deteksi non-invasif terhadap H. pylori melalui uji C-urea breath test memiliki prinsip dasar yaitu larutan yang dilabel urea
dengan karbon-13 akan dihidrolisasi secara cepat di sepanjang mukosa lambung dan melalui sirkulasi sistemik, diekskresikan sebagai CO2 dalam udara ekspirasi. Pemeriksaan ini mendeteksi infeksi saat ini dan tidak bersifat radioaktif, dapat digunakan sebagai uji skrining untuk H.pylori, menilai eradikasi, dan mendeteksi infeksi pada anak. Pemeriksaan C-urea breath test mirip denganC-urea breath test namun bersifat radioaktif dan
tidak dapat dilakukan di pusat kesehatan primer. 27,41
terbungkus feses. Studi melaporkan sensitivitas dan spesifisitas yang mirip dengan C-urea breath test (>90%), dan teknik ini berpotensi untuk dikembangkan sebagai NPT. Keutungan utama dari pemeriksaan ini adalah dalam studi epidemiologi berskala besar terhadap akuisisi H. pylori pada anak. 25,41
2.8 Hubungan Sitokin Inflamasi dengan Gastritis 2.8.1 Sitokin Inflamasi terhadap Gastritis non H.pylori
Kadar serum sitokin seperti IL-6, TNF-α, IL-1β, dan IFN-γ pada pasien yang mengalami inflamasi lebih tinggi daripada individu normal. Penurunan kadar IL-6 dan TNF-α merupakan petunjuk terjadinya perbaikan inflamasi. IL-6 disekresikan oleh sel T dan makrofag untuk menstimulasi respons imun terutama selama ada kerusakan jaringan yang menyebabkan terjadinya inflamasi. IL-6 juga berperan dalam melawan infeksi. TNF-α merupakan sitokin yang terlibat dalam inflamasi sistemik dan termasuk kelompok sitokin yang menstimulasi reaksi akut. TNF-α menginduksi apoptosis dan inflamasi. IL-6 dan TNF-α berperan dalam lesi di lambung 42.
Injuri gaster akibat kimiawi seperti NSAID bisa menyebabkan peningkatan ekspresi mediator inflamasi seperti TNF-α, IL-1β, maupun IL-8. Penelitian Lee et al pada tikus menemukan pemberian indometasin secara signifikan meningkatkan ekspresi TNF-α, IL-1β, IL-8 pada sel epitel gaster. Hal ini mengkorfirmasi mediator inflamasi berperan dalam kerusakan sel epitel gaster akibat indometasin. Menurut Tanigawa T, et al pemberian PPI bisa menurunkan produksi TNF-α dan IL-1β. Jadi PPI memiliki efek anti inflamasi dengan menekan secara langsung induksi TNF-α dan IL-1β melalui inhibisi NF-κB dan aktivasi ERK pada sel-sel inflamasi. Penelitian Tanigawa T, et al dan Lee HJ, et al mengkonfirmasi bahwa pada erosi gaster terjadi peningkatan sitokin-sitokin inflamasi 43,44
proinflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-γ dan infiltrasi sel-sel inflamasi di lamina propria yang menyebabkan penurunan aliran darah mukosa, hipoksia, dan penurunan pertahanan mukosa 45
Pada percobaan terhadap model tikus yang terkena gastritis akibat diinduksi oleh HCl/etanol, terjadi peningkatan kadar serum dari IL-6 dan TNF-α. Adanya penurunan sitokin proinflamasi ini setelah mendapatkan gastroprotektor 42
Penelitian Eamlamnam K, et al pada lesi gaster akut yang diinduksi asam asetat terjadi peningkatan leukosit, TNF-α, dan penurunan IL-10. Sehingga saat terjadi proses penyembuhan terjadi penurunan TNF-α dan leukosit serta peningkatan kadar IL-10. Pada inflamasi gaster kronik terjadi peningkatan IL-10 yang secara simultan mengurangi inflamasi jaringan gaster. Peningkatan IL-10 sebagai sitokin antiinflamasi guna menekan inflamasi di gaster 46.
Naito Y, et al dan Jainu M, et al melaporkan bahwa inflamasi gaster mukosa akibat aspirin akibat peningkatan produksi TNF-α dan IL-1 yang berdampak pada akumulasi neutrofil 47,48
Iskemia pun menginduksi lesi gaster, kemungkinan akibat banyak pembentukan radikal bebas, tetapi peranan sitokin proinflamasi seperti IL-1β dan TNF-α dalam proses penyembuhan lesi ini belum dipelajari mendalam. Konturek PC, et al melakukan percobaan pada tikus menemukan bahwa lesi gaster dimediasi oleh pembentukan radikal bebas, menyebabkan supresi mikrosirkulasi gaster dan aktivitas sekresi dari gaster. Serta terjadi peningkatan superoksida dismutase dan pelepasan IL-1β dan TNF-α bisa mengaktivasi ekspresi ICAM-1 dan infiltrasi neutrofil, yang berperan penting dalam progresivitas iskemia yang menginduksi erosi gaster akut menjadi ulkus kronis 49
2.8.2 Sitokin Inflamasi terhadap Gastritis H.pylori
H. pylori yang menginfeksi kurang lebih 50% penduduk di seluruh
Inflamasi kronis tersebut melibatkan netrofil, limfosit (sel T dan B), sel plasma, dan makrofag, sesuai dengan tingkat degenerasi dan kerusakan selnya 51
. Mekanisme inflamasi lainnya melalui kontak langsung dengan sel epitel lambung dan merangsang pembentukan serta pelepasan sitokin inflamasi. Adanya inflamasi karena H pylori dapat ditunjukkan dengan peningkatan IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 dan TNF-α51
Inflamasi lambung ditemukan bervariasi pada pasien yang terinfeksi dengan H pylori tergantung dari respon imun pejamu terhadap organisme. Mekanisme inflamasi terhadap infeksi H pylori melibatkan respon imun spesifik dan imun non spesifik, seperti terlihat pada gambar di bawah ini. Proses tersebut juga akan menimbulkan keluarnya mediator sitokin, pada gastritis karena H pylori, seperti pada tabel di bawah 52.
Tabel 7. Sitokin yang dihasilkan sebagai implikasi dari gastritis H
pylori52
TNF-α berperan untuk meningkatkan reaksi inflamasi dan diyakini berperan penting dalam kerusakan mukosa gaster akibat H.pylori. TNF-α menyebabkan kaskade inflamasi terhadap infeksi, respons inflamasi berlebihan di mukosa gaster yang berhubungan dengan inhibisi sekresi asam lambung dan kerentanan yang lebih tinggi terhadap Ca gaster 53
Infeksi H.pylori berkontribusi terhadap rekrutmen neutrofil dan limfosit yang menyebabkan kerusakan epitel melalui pelepasan sitokin, salah satunya TNF-α. Bodger K, et al melaporkan bahwa ada hubungan signifikan antara IL-6, IL-8, TNF-α pada pasien yang terinfeksi H.pylori. Sitokin ini berkorelasi dengan derajat inflamasi dan aktivitas neutrofil, di mana makin tinggi kadar sitokin sebanding dengan peningkatan derajat inflamasi dan aktivitas neutrofil 52
inflamasi dan mendukung kolonisasi H.pylori yang lebih lama pada mukosa gaster55,56,21
1.1.1 2.9 Matrix metalloproteinase pada Gastritis H. pylori
Matriks metalloproteinase pertama kali diidentifikasi pada vertebra oleh Jerome Gross dan Charles M. Lapiere pada tahun 1962 yang meneliti degradasi kolagen triple-helical selama metamorfosis kecebong.57 Matriks metalloproteinase (MMP), cysteine proteinases, aspartic proteinases dan serine proteinase merupakan enzim proteolisis yang terlibat dalam degradasi
matriks ekstraseluler.58
Proteinase adalah satu kelas enzim yang mampu menghidrolisa ikatan peptida. Biokatalis ini secara garis besar dibagi menjadi dua kelompok utama: eksopeptidase dan endopeptidase. Mereka dibagi lagi menjadi protease serin, protease Treonin, protease Sistein, protease Aspartat, metalloprotease, protease asam glutamat berdasarkan sifat katalitik mereka. Sumber protease dibatasi terutama untuk perut, pankreas dan usus kecil, dimana mereka dimanfaatkan untuk pencernaan protein. Matrix metalloprotein (MMPs) adalah Zn yang membutuhkan endopeptidases, pemain penting untuk remodeling jaringan ECM. Bakteri virulen yang mendiami usus kadang-kadang mengeluarkan protease yang dapat langsung mengaktifkan MMPs tuan rumah, sehingga meningkatkan efisiensi biokimia mereka untuk mendegradasi ECM penjamu MMP merupakan famili zinc dependent endopeptidase, kumpulan besar enzim yang bertanggung jawab terhadap
remodelling jaringan dan degradasi berbagai komponen dari matriks
ekstraseluler, termasuk kolagen, elastin, gelatin, matriks glikoprotein dan proteoglikan.59,60
interaksi dengan substrat dan enzim spesifik; 5) regio hinge yang berhubungan dengan katalitik dan domain hemopexin.59
MMP secara garis besar terbagi menurut spesifisitas substrat, persamaan rangkaian dan organisasi domain, dibagi menjadi enam grup, yaitu : Kolagenase, Gelatinase, Stromelysin, Matrilysin, Membrane-type MMPs Transmembrane, MMP lainnya.60
Sesuai dengan preferensi substrat, MMPs dapat dibagi menjadi enam kelompok: kolagenase (MMP-1, -8, -13), gelatinase (MMP-2-9), stromelysin (MMP-3,-10, 11,-19), matrilysin (MMP-7,-26), MTMMPs (MMP-14,-15,-16,-17,-23,-24,-25), dan kelompok heterogen (MMP-12,-20,-21,-27,-28) 61
Antara kondisi fisiologis dan patologis, ekspresi MMP akan cepat terangsang ketika remodeling jaringan diperlukan.62 MMP mempunyai peranan pada embriogenesis dan kondisi fisiologis lainnya seperti proliferasi, motilitas sel, remodeling, penyembuhan luka dan proses reproduksi seperti ovulasi, implantasi embrio, proliferasi endometrium, involusi uterus, payudara serta prostat.60
transkripsi gen oleh aktivasi proenzim dan inhibitor spesifik dan non spesifik. Kebanyakan MMP disekresi sebagai proenzim laten (inactive zymogen) yang mengalami pemecahan proteolisis di amino-terminal domain saat aktivasi.60,63
Ekspresi MMP yang tidak terkontrol mempunyai keterkaitan dengan patogenesis rheumatoid arthritis, invasi tumor dan metastasis. MMP berperan pada beberapa proses patofisiologi yang kompleks, antara lain : 58
- Destruksi jaringan, misalnya pada invasi dan metastasis kanker, reumatoid artritis, osteoartritis, ulkus dekubitus, ulser gastrikus,ulserasi kornea, penyakit periodontal, kerusakan otak dan penyakit neuroinflamasi.
- Fibrosis, misalnya pada sirosis hepatis, fibrosis paru, otosklerosis, aterosklerosis, dan multiple sclerosis.
- Kelemahan matriks, misalnya pada kardiomiopati dilatasi, aneurisma aorta dan epidermiolisis bulosa4
.
Kebanyakan MMPs tidak dinyatakan dalam kondisi normal, tapi transkripsi mereka biasanya diinduksi dalam sel-sel tumor dan host oleh berbagai macam faktor terlarut. Faktor-faktor terlarut yang merangsang ekspresi MMP meliputi faktor pertumbuhan, dan sitokin seperti interleukin, faktor pertumbuhan epidermal (EGF), faktor pertumbuhan saraf (NGF), faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), Transformasi faktor pertumbuhan-b (TGF-b), nuklir faktor-kB (NF-kB), dan matriks ekstraseluler metalloproteinase inducer (EMMPRIN). Selain faktor larut, perubahan dalam bentuk sel, mekanik dan stres oksidatif juga dapat mengakibatkan induksi MMP 61
2.9.1 Matrix metalloproteinase pada Gastritis non H pylori
Sel endotel dari pembuluh darah merupakan target utama berbagai faktor seperti etanol, NSAID, iskemia-reperfusi, dan radikal bebas. Mukosa gaster terpapar aspirin, indometasin, NSAID lain, asam empedu, alkohol, iskemia, bahan korosif menyebabkan perubahan morfologi, ultrastruktur, dan fungsional yang mencerminkan terjadinya injuri. Kerusakan endotel mikrovaskular menyebabkan stasis mikrovaskular, berhentinya suplai oksigen, dan transport nutrisi. Kerusakan mikrovaskular terjadi sejak awal injuri mukosa, menyebabkan nekrosis sel kelenjar, dan menambah daerah yang mengalami iskemia. Adanya faktor agresif yang meningkat bisa menyebabkan pembentukan trombus dan stasis mikrovaskular, yang menyebabkan iskemia dan hipoksia, sehingga terjadi nekrosis lokal dan erosi.65
Matriks ekstraseluler memainkan peranan penting dalam penyembuhan ulkus yang di sebabkan oleh NSAID. Ekspresi MMP -9
diinduksi oleh sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-6. NSAID seperti indometasin meningkatkan MMP-9 dan menurunkan MMP-2 dalam jaringan ulkus lambung, hal ini dimediasi oleh jalur prostaglandin independen 66
2.9.2 Matrix metalloprotein 9 (MMP-9)
MMP-9, juga disebut gelatinase, memiliki aktivitas untuk mendegradasi matrixekstraseluler terutama kolagen tipe IV 12
Ekspresi MMP-9 dapat ditingkatkan oleh beberapa mediator seperti PMA, TNF α dan produk – produk bakteri seperti LPS dan CpG –ODN 13
MMP-9 berhubungan dengan disrupsi membran basal pembuluh darah dan memicu metastasis melalui kelenjar limfatik12 .
diinduksi oksida nitrat (iNOS), regulator siklus sel , matrix metalloproteinase (MMP) -2, MMP-7, MMP-9 dan molekul adhesi 40
2.10 TNF- α
TNF-α merupakan sitokin utama pada respons inflamasi akut. Infeksi yang berat dapat memicu produksi TNF dalam jumlah besar yang menimbulkan reaksi sistemik. TNF disebut TNF-α atas dasar historis dan untuk membedakannya dari TNF-β atau limfotoksin 35.
TNF-α diproduksi oleh neutrofil, limfosit yang diaktifkan, makrofag sel NK, dan beberapa sel non limfoid seperti astrosit, sel endotel dan sel otot polos, sementara TNF-β nampaknya hanya diproduksi oleh sel T 67.
LPS merupakan rangsangan poten untuk mensekresi TNF. IFN-γ yang diproduksi oleh sel T dan sel NK juga merangsang makrofag antara lain meningkatkan sintesis TNF. TNF memiliki efek biologik antara lain pengerahan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi serta mengaktifkan sel-sel tersebut untuk menyingkirkan mikroba, memacu ekspresi molekul adesi sel endotel vaskular terhadap leukosit, merangsang makrofag mensekresi kemokin dan menginduksi kemotaksis dan pengerahan leukosit, merangsang fagosit mononuklear, merangsang hipotalamus yang menginduksi demam dan oleh karena itu disebut pirogen endogen 68
TNF-α adalah sitokin proinflamasi yang berperan penting dalam respon baik akut maupun kronis pada infeksi virus, bakteri, dan parasit. Bioaktivitas TNF-α terjadi melalui terikatnya TNF-α pada reseptor seluler spesifik TNF-R, TNF-R1 (p55) dan TNF-R2 (p75), yang berbeda berat molekul, lokasi, dan fungsinya. TNF-R1 tersebar di banyak tempat, sementara TNF-R2 lebih terbatas distribusinya, yaitu pada sel-sel asal hematopoietin. TNF-R1 memperantarai kebanyakan respon seluler yang diinduksi TNF-α, termasuk aktivasi faktor traskripsi seperti NF-κB dan apoptosis 69
1.1.2 2.11 TNF-α pada gastritis yang disebabkan H. pylori
Mekanisme inflamasi lainnya melalui kontak langsung dengan sel epitel lambung dan merangsang pembentukan serta pelepasan sitokin inflamasi. Adanya inflamasi karena H pylori dapat ditunjukkan dengan peningkatan IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 dan TNF-α. 51
Inflamasi lambung ditemukan bervariasi pada pasien yang terinfeksi dengan H pylori tergantung dari respon imun pejamu terhadap organisme. Mekanisme inflamasi terhadap infeksi H pylori melibatkan respon imun spesifik dan imun non spesifik. Proses tersebut juga akan menimbulkan keluarnya mediator sitokin, pada gastritis karena H pylori.52
TNF-α berperan untuk meningkatkan reaksi inflamasi dan diyakini berperan penting dalam kerusakan mukosa gaster akibat H.pylori. TNF-α menyebabkan kaskade inflamasi terhadap infeksi, respons inflamasi
berlebihan di mukosa gaster yang berhubungan dengan inhibisi sekresi asam lambung dan kerentanan yang lebih tinggi terhadap Ca gaster.53
2.12Hubungan TNF α dan MMP - 9
Pada gastritis terjadi peningkatan pada faktor pro-inflamasi seperti tumour necrosis factor α (TNF- α), interleukin 1 (IL-1), IL-6, and IL-8). Infeksi H.pylori meningkatkan faktor proinflamasi pada mukus lambung Pada gastritis kronis terjadi inflamasi pada mukosa lambung selama >2 minggu sehingga terjadi peningkatan sitokin pada darah. TNF α merupakan mediator inflamasi yang dapat menginduksi ekspresi MMP-1,MMP-3 dan MMP-9 di sel endotel,sel keratinosit dan fibroblast. MMPs disekresikan oleh sel endotel yang memainkan peran dalam proses remodelling matriks dan migrasi sel endotel selama angiogenesis.71
lainnya seperti TNF-α. TNF-α tidak hanya diproduksi oleh makrofag , tetapi juga oleh neutrofil, sel epitel seperti keratinosit dan sel endotel71 • Makrofag yang teraktivasi akan menstimulasi terjadinya inflamasi melalui
sekresi sitokin (terutama TNF-α dan IL1-β), kemokin dan short-lived lipid mediator (platelet activating factor /PAF, prostaglandin, leukotrien). Kerja kolektif dari macrophage-derived cytokine dan lipid mediator adalah menginduksi inflamasi lokal yang banyak mengandung neutrofil yang akan memfagositosis dan menghancurkan patogen. Selain itu , makrofag yang teraktivasi (bersama neutrofil) memfagositosis jaringan yang mati dan memfasilitasi perbaikan jaringan akibat infeksi 71
• Ekspresi MMP-9 diinduksi oleh pemicu yang adekuat. Diketahui monosit, neutrofil, sel dendritik, limfosit, sel endothelial, sel epitel dan osteoblast dapat memproduksi gelatinase B. 72
• Adanya respon inflamasi tersebut akan meningkatkan beberapa sitokin yang terkait termasuk TNF-α dan IL1-β. Dimana dengan peningkatan tersebut akan mengaktifkan ekspresi dari enzim MMP terutama MMP-9.71 • Salah satu enzim proteolitik yang dihasilkan oleh sel-sel inflamatori
2.13Kerangka Teori
Gambar 14. Kerangka Teori
Pasien Abdominal Discomfort
Wawancara PADYQ : kuesioner dengan 11 pertanyaan yang mengevaluasi gejala nyeri epigastrium, mual, muntah, perut kembung, dan early satiation. Gejala nyeri
epigastrium, mual, perut kembung bagian atas dinilai intensitas, durasi, dan frekuensi; sementara muntah dan early satiationdinilai frekuensi. Skor > 6 : dispepsia
Endoskopi : mukosa mengalami edema, eritema (spotted, patchy, linear) /eksudat/ perdarahan/ erosif.
CLO test :
- gel tetap kuning (negatif) - gel berubah warna menjadi merah (positif).
Biopsi
peradangan pada lapisan
lambung yang disebabkan oleh
bakteri Gram negatif khususnya
H.pylori.
TNF α
↑
Dispepsia PADIQ score
Suatu kondisi medis yang ditandai dengan peradangan pada lapisan lambung. (El-Zimaity HMT, 2007). Menggambarkan keluhan atau kumpulan
gejala yang terdiri dari nyeri atau rasa tidak nyaman di epigastrium, mual, muntah, kembung, cepat kenyang, rasa perut penuh, sendawa, regurgitasi dan rasa
panas yang menjalar di dada (Djojoningrat D, 2006).
Non-H.pylori : Infeksi lambung
disebabkan oleh pajanan aspirin,
indometasin, NSAID lain, asam
empedu, alkohol, iskemia, bahan
korosif (Adibi 2014).
TNF α adalah sitokin yang
penting dalam proses nflamasi.
Pada oroses inflamasi sitokin
dihasilkan oleh sel makrofag
MMP-9 diekskresikan oleh bermacam
connective tissue dan sel pro-inflamasi
dan mempunyai peranan proliferasi,
motilitas sel, remodeling, penyembuhan
