MENDAPAT PENGOBATAN RISPERIDON DI RSU DR. PIRNGADI MEDAN
TESIS
Novita Linda Akbar NIM: 127106002
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I PSIKIATRI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2019
MENDAPAT PENGOBATAN RISPERIDON DI RSU DR. PIRNGADI MEDAN
TESIS
Diajukan untuk Melengkapi Persyaratan Memperoleh Gelar Spesialis Psikiatri
Novita Linda Akbar NIM: 127106002
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I PSIKIATRI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2019
Assessment Versi Indonesia (MoCA-Ina) pada laki-laki dengan skizofrenia yang mendapat pengobatan risperidon dengan penambahan donepezil dan yang hanya mendapat pengobatan risperidon di RSU Dr. Pirngadi
Nama Mahasiswa : Novita Linda Akbar Nomor Induk Mahasiswa : 127106002
Program Studi : Psikiatri
Menyetujui
Komisi Pembimbing :
Komisi Pembimbing I: Komisi Pembimbing II:
Dr.dr. Elmeida Effendy, M.Ked., Sp. K. J. (K) dr. Vita Camellia, M. Ked, SpK.J.
NIP : 19720501 1999032004 NIP : 19780404 200501 2 002
Mengetahui/Mengesahkan:
Ketua Departemen/ Plt. Ketua Program Studi Psikiatri
Dr. dr. Elmeida Effendy, M.Ked., Sp.KJ (K) NIP. 19720501 199903 2 004
tesis ini dapat diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi persyaratan menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan dan jauh dari sempurna. Namun demikian besar harapan penulis kiranya tulisan ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
“PERBEDAAN SKOR MONTREAL COGNITIVE ASSESSMENT VERSI INDONESIA (MoCA-Ina) PADA LAKI-LAKI DENGAN SKIZOFRENIA
YANG MENDAPAT PENGOBATAN RISPERIDON DENGAN PENAMBAHAN DONEPEZIL DAN YANG HANYA
MENDAPAT PENGOBATAN RISPERIDON DI RSU DR. PIRNGADI MEDAN”
Segala puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena atas berkah limpahkan rahmat dan kasih sayang-Nya maka tesis ini dapat diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi persyaratan menyelesaikan pendidikan dokter Spesialis Psikiatri di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Pada kesempatan ini, penulis ingin mengucapkan terima kasih yang sebesar- besarnya kepada semua pihak yang telah membantu penulis selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Psikiatri. Dengan selesainya tesis ini, perkenankanlah penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis-I Psikiatri di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
kesempatan luas dan memberi masukan-masukan yang berharga kepada penulis selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
3. dr. Mustafa Mahmud Amin, M. Ked., M.Sc, Sp. K.J. (K), selaku guru penulis yang dengan penuh kesabaran dan perhatian telah membimbing, memberikan pengarahan, mengkoreksi, dan memberikan buku-buku bacaan yang berharga selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
4. dr. Vita Camellia, M. Ked., Sp. K.J, selaku guru yang telah banyak memberikan bimbingan, pengarahan, pengetahuan, dorongan, dukungan dan memberi masukan-masukan berharga kepada penulis selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
5. dr. Muhammad Surya Husada, M. Ked., Sp. K. J, selaku Sekretaris Program Studi PPDS-I Ilmu Kedokteran Jiwa, sebagai guru yang telah banyak memberikan bimbingan, pengarahan, pengetahuan, dorongan, dukungan dan buku-buku bacaan yang berharga selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
6. Prof. dr. Bahagia Loebis, Sp. K. J. (K), selaku guru penulis, yang penuh kesabaran dan perhatian telah banyak memberikan bimbingan, pengetahuan, dorongan serta pengarahan yang berharga kepada penulis selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
7. dr. H. Harun Thaher Parinduri, Sp. K. J. (K), selaku guru penulis yang telah banyak memberikan bimbingan, pengetahuan, dorongan serta pengarahan yang berharga kepada penulis selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
8. Prof. dr. H. M. Joesoef Simbolon, Sp. K. J. (K), selaku pembimbing dalam penulisan referat besar II ini dengan penuh kesabaran dan perhatian telah banyak memberikan bimbingan, pengetahuan, dan pengarahan yang berharga kepada penulis selama menjalani pendidikan spesialisasi.
10. dr. Dapot Parulian Gultom, Sp. K. J, M. Kes, sebagai Direktur Pelayanan Medik Badan Layanan Umum Daerah Rumah Sakit Jiwa Prof. Ildrem Medan Propinsi Sumatera Utara dan guru penulis, yang telah memberikan izin, kesempatan, fasilitas, dan pengarahan kepada penulis selama mengikuti pendidikan spesialisasi.
11. dr. Freddy Subastian, Sp. K. J, sebagai guru yang telah banyak memberikan bimbingan, pengetahuan, dorongan, serta literatur-literatur yang berharga selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
12. † dr. Herlina Ginting, Sp. K. J, sebagai guru yang telah banyak memberikan bimbingan dan pengetahuan serta dorongan selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
13. dr. Mawar Gloria Tarigan, Sp. K. J, sebagai guru yang telah banyak memberikan bimbingan dan pengetahuan serta dorongan selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
14. Direktur Badan Layanan Umum Daerah Rumah Sakit Jiwa Prof. Ildrem Medan, Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Direktur Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Pirngadi Medan, Direktur RS.
USU, Direktur RS. Polda Medan, Direktur RSUD H. Sahudin Kutacane, atas izin, kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk belajar dan bekerja selama penulis mengikuti pendidikan spesialisasi.
15. Rekan-rekan seangkatan peserta PPDS-I Psikiatri FK USU: dr. Novi Prasanty, M.Ked.K.J., dr. Deasy Hendriati, M.Ked.K.J., dr. Muhammad Affandi, M.Ked. K.J., dr. Manahap C.F. Pardosi, M.Ked.K.J., dr. Catherine, M.Ked.KJ, dr. Trisna Marni, M.Ked.KJ, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui diskusi-diskusi dalam berbagai pertemuan formal maupun informal, serta selalu memberikan dorongan-dorongan yang
pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Spesialis.
21. Orang tua yang sangat penulis hormati dan sayangi, Drs.H. Ali Akbar, M.M dan Hj. Roslina Perangin-Angin yang dengan penuh kesabaran, cinta serta kasih sayangnya telah membesarkan, memberikan perhatian, dorongan, dukungan dalam segala hal kepada penulis, serta doa restu sejak lahir hingga saat ini.
22. Untuk suami, Ramadhan Selian, SE, M.M dan anak-anakku tercinta Tuahte Al Kallista Selian, Ufaira Ramadhan Selian, terima kasih atas segala doa dan dukungan, kesabaran dan pengertian yang mendalam serta pengorbanan atas segala waktu dan kesempatan yang tidak dapat penulis habiskan bersama-sama dalam sukacita dan keriangan selama penulis menjalani Program Pendidikan Spesialis dan menyelesaikan tesis ini.
23. Seluruh saudara kandung saya, dr. Yetti Ferulina Akbar, M.Ked (Path Clin), Sp.PK, dr. Akita Rukmana Akbar, yang telah banyak memberikan bantuan lahir, batin dan doa kepada penulis selama menjalani Program Pendidikan.
24. Untuk mertua yang sangat penulis hormati dan sayangi, Drs.H. M.Dase Tale Selian (Alm) dan Hj. Siti Sawiyah Surbakti (Almh) yang telah memberikan pengertian, dorongan, dukungan dalam segala hal kepada penulis.
Akhirnya penulis hanya mampu berdoa dan memohon semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan rahmat-Nya kepada seluruh keluarga, sahabat, dan handai taolan yang tidak dapat penulis sebut satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung yang telah banyak memberikan bantuan, baik moril maupun materil, penulis ucapkan terima kasih.
Medan, April 2019
Novita Linda Akbar
PENAMBAHAN DONEPEZIL DAN YANG HANYA MENDAPAT PENGOBATAN RISPERIDON
DI RSUP DR. PIRNGADI MEDAN
Latar belakang: Skizofrenia merupakan salah satu penyakit kelumpuhan otak yang paling membingungkan, ditandai dengan manifestasi psikotik yang berat dan terus-menerus disertai dengan berbagai disfungsi kognitif dan penurunan psikososial. Penurunan fungsi kognitif pada pasien skizofrenia semakin meningkat sehingga diperlukan penambahan obat lain seperti donepezil selain pemberian antipsikotik (risperidon). Penilaian pada fungsi kognitif dilakukan menggunakan Montreal Cognitive Assesment Versi Indonesia (MoCA-Ina).
Tujuan : Untuk mengetahui perbedaan skor MoCA-Ina pada laki-laki dengan skizofrenia yang mendapat risperidon dengan penambahan donepezil dan yang hanya mendapat risperidon, pada saat awal, akhir minggu ke 6 dan akhir minggu ke 12.
Metode: Studi ini merupakan pre-post test design experimental dengan jenis non- probability berupa consecutive sampling. Sebanyak 48 subjek laki-laki dengan skizofrenia direkrut, subjek yang mendapatkan risperidon 4 mg ditambah donepezil 5 mg sampai minggu ke-6 dan penambahan donepezil 10 mg sampai minggu ke-12 (24 subjek) dan risperidon 4 mg sampai minggu ke-12 (24 subjek).
Pengambilan subjek dilakukan di Poliklinik Psikiatri RSUP Pirngadi Medan, Sumatera Utara, Indonesia, dalam rentang waktu 12 minggu. Diagnosis dilakukan dengan pedoman wawancara terstruktur Mini International Statistical Classification of Diseases-10 (Mini ICD-10). Uji yang dilakukan adalah uji Mann Whitney U, Friedman dan Wilcoxon, sedangkan analisis data menggunakan perangkat SPSS versi 21.
Hasil: Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa rerata skor MoCA-Ina kelompok laki-laki dengan skizofrenia mendapat risperidon dengan penambahan donepezil pada akhir minggu ke-12 rerata 22,60 ± 2,221 dan rerata skor MoCA-Ina pada kelompok laki-laki dengan skizofrenia yang hanya mendapat risperidon saja pada akhir minggu ke-12 adalah 20,70 ± 1,767 dan rerata selisih skor MoCA-Ina pada kelompok laki-laki dengan skizofrenia pada akhir minggu ke-12 adalah 2,20 ± 0,422 dan pada kelompok laki-laki dengan skizofrenia yang hanya mendapat risperidon saja adalah 1,80 ± 0,422.
Kesimpulan: Pengobatan risperidon dengan penambahan donepezil selama 12 minggu pada laki-laki dengan skizofrenia dapat meningkatkan fungsi kognitif dengan pengukuran skor MoCA-Ina.
Kata kunci : Skizofrenia, Donepezil, Fungsi kognitif, MoCA-Ina
IN RSUP DR. PIRNGADI MEDAN
Background: Schizophrenia is one of the most confusing cerebral palsy, characterized by severe and persistent psychotic manifestations accompanied by a variety of cognitive dysfunctions and psychosocial decline. Decreasing cognitive function in schizophrenic patients is increasing so that other drugs such as donepezil are needed in addition to giving antipsychotics (risperidone).
Assessment of cognitive function was carried out using the Indonesian Version of Montreal Cognitive Assessement (MoCA-Ina).
Objective: To determine differences in MoCA-Ina scores in men with schizophrenia who received risperidone with the addition of donepezil and who only received risperidone, at the beginning, at the end of week 6 and at the end of week 12.
Method: This study is an experimental pre-post test design with a type of non- probability in the form of consecutive sampling. A total of 48 male subjects with schizophrenia were recruited, subjects who received risperidon 4 mg added donepezil 5 mg to week 6 and added donepezil 10 mg to week 12 (24 subjects) and risperidone 4 mg to week 12 (24 subject). Subjects were taken at the Psychiatric Polyclinic of RSUP Pirngadi Medan, North Sumatra, Indonesia, in a span of 12 weeks. Diagnosis is done by Mini International Statistical Classification of Diseases-10 (Mini ICD-10) structured interview guidelines. The test carried out was the Mann Whitney U, Friedman and Wilcoxon tests, while the data analysis used SPSS version 21.
Results: The results of this study indicate that the average MoCA-Ina score of men with schizophrenia received risperidone with the addition of donepezil at the end of the 12th week average of 22.60 ± 2.221 and the average MoCA-Ina score in the group of men with schizophrenia who only alone getting risperidon at the end of the 12th week was 20.70 ± 1.767 and the average difference in MoCA-Ina score in the group of men with schizophrenia at the end of the 12th week was 2.20
± 0.422 and in the group of men with schizophrenia who only getting risperidone was 1.80 ± 0.422.
Conclusions: Treatment of risperidone with the addition of donepezil for 12 weeks in men with schizophrenia can improve cognitive function by measuring MoCA-Ina scores.
Keywords: Schizophrenia, Donepezil, Cognitive function, MoCA-Ina
ABSTRAK ... vi
DAFTAR ISI ... viii
DAFTAR TABEL ... x
DAFTAR GAMBAR ... ix
DAFTAR LAMPIRAN ... x
DAFTAR SINGKATAN ... xiii
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang ... 1
1.2. Rumusan Masalah ... 7
1.3. Hipotesis ... 7
1.4. Tujuan Penelitian... 7
1.4.1. Tujuan Umum ... 7
1.4.2. Tujuan Khusus ... 8
1.5. Manfaat Penelitian... 8
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 9
2.1. Skizofrenia ... 9
2.2. Donepezil ... 17
2.3 Hubungan donepezil dan skizofrenia ...22
2.4 Risperidon .………...27
2.5 Kognitif pada skizofrenia ……….. 29
2.6 Montreal Cognitive Assessment (MoCA) .……….35
2.7 Kerangka teori ………36
2.8 Kerangka Konsep ………...37
BAB 3 METODE PENELITIAN ... 39
3.1. Desain Penelitian... 38
3.2. Tempat dan Waktu ... 38
3.3. Populasi penelitian ... 38
3.4. Sampel dan Cara Pengambilan sampel ... 39
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi... 39
3.6. Estimasi Besar Sampel ... 40
3.7. Informed Consent ... 52
3.8. Etika Penelitian ... 52
3.9. Cara Kerja ... 52
3.10. Kerangka Operasional ... 56
3.11. Identifikasi Variabel ... 57
3.12. Definisi Operasional ………...57
3.13. Rencana Managemen dan Analisis ……… 60
BAB 4 HASIL PENELITIAN ... 62
BAB 5 PEMBAHASAN ... 73
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN ... 82
6.1. Kesimpulan... 82
Tabel 3.2 Pengukuran skor MoCA-Ina pada kelompok laki-laki dengan skizofrenia yang mendapat risperidon ... 41 Tabel 4.1. Karakteristik Demografik subjek penelitian berdasarkan
perbedaan karakteristik demografik ... 63 Tabel 4.2. Perbedaan skor MoCA-Ina laki-laki dengan skizofrenia yang
mendapat pengobatan risperidon dengan penambahan donepezil pada minggu 0 sebelum penambahan donepezil, akhir minggu ke-6 dan akhir minggu ke-12 ... 66 Tabel 4.3. Perbedaan Skor MoCA-Ina laki-laki dengan skizofrenia yang
hanya mendapat risperidon pada minggu 0, akhir minggu ke-6 dan akhir minggu ke-12 ... 67 Tabel 4.4. Perbedaan Skor MoCA-Ina laki-laki dengan skizofrenia yang
hanya mendapat risperidon dengan penambahan donepezil dan yang hanya mendapat risperidon pada akhir minggu ke-6 dan akhir minggu ke-12 ... 68
(Central Nervous System) ……….. 20 Gambar 2 Kerja Donepezil pada : Peripheral ……….. 20
Gambar 3 Donepezil hidroklorida ……….. 21
Gambar 4 Pengamatan rerata skor MoCA-Ina
kedua kelompok setiap minggu ……….. 70 Gambar 5 Pengamatan rerata skor PANSS
kedua kelompok setiap minggu ……….. 71
Lampiran 2 Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan (Inform Concent) ... 89
Lampiran 3 Data Sampel Penelitian ... 90
Lampiran 4 Riwayat Hidup Peneliti...91
Lampiran 5 PANSS ……….92
Lampiran 6 Montreal Cognitive Assessment Versi Indonesia (MoCA-Ina) ..93
Lampiran 7 Uji Normalitas ……….94
Lampiran 8 Kelompok yang mendapat risperidon dengan penambahan donepezil………107
Lampiran 9 Kelompok yang hanya mendapat risperidon ……….109
Lampiran 10 Follow up Skor MoCA-Ina dan Skor setiap minggu pada kelompok pengobatan risperidon degan penambahan donepezil ………..111
Lampiran 11 Follow up Skor MoCA-Ina dan Skor setiap minggu pada kelompok yang hanya mendapat risperidon ……….113
ALS Amyotrophic Lateral Sclerosis BuChE Butyrylcholinesterase
CATIE Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness CDSS Calgary Depression Syndrome Scale
CGI-S Clinical Global Impression-Severity ChEI Cholinesterase Inhibitor
CNS Central Nervous System
COMT Catechol – O – Metil – Transferase COWAT Controlled Oral Word Association Test CPT Computerized Continuous Performance Test CVLT California Verbal Learning Test
DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder Fourth Edition
DSM 5 Diagnostic and Statistical Manual 5 FDA Food And Drug Association
GI Gastrointestinal
GLM General Linear Model
HIV Human Immunodeficiency Virus
HVLT Hopkins Verbal Learning Test
ICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision
IMT Indeks Massa Tubuh
MATRICS Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia
MMSE Mini Mental State Examination MoCA Montreal Cognitive Assessment
MoCA-Ina Montreal Cognitive Assessment Versi Indonesia
RCT Randomised Controlled Trial
RSU Rumah Sakit Umum
Sg Standar Deviasi gabungan
SMA Sekolah Menengah Atas
SMP Sekolah Menengah Pertama
SSP Susunan Saraf Pusat
TMT-A Trail Making Test – A
VWMT Visuospatial Working Memory Test WAIS-R Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised WCST64 Computerized Wisconsin Card Sorting Test
WISC-III Wechsler Intelligence Scale for Children-Third Edition WMS-III SST Wechler Memory Scale-III Spatial Span Test
Catechol – O – Metil - Transferase
DSM-5 TR Diagnostic and Statistical Manual V Text Revised NMDA N- Methyl – D- Aspartate – Receptor
5-HT 5-Hydroxy Tryptamine
1.1. Latar Belakang
Skizofrenia merupakan salah satu penyakit kelumpuhan otak yang paling membingungkan, ditandai dengan manifestasi psikotik yang berat dan terus- menerus disertai dengan berbagai disfungsi kognitif dan penurunan psikososial.
Onset skizofrenia ini, setidaknya dijumpai manifestasi psikotik, terjadi pada waktu kehidupan di akhir masa remaja/ di awal masa dewasa.1
Penurunan fungsi kognitif yang berat dapat dialami pada pasien skizofrenia. Penurunan ini merupakan penilaian primer yang signifikan pada pasien skizofrenia untuk disabilitas pada pekerjaan, sosial, dan fungsi ekonomi dan merupakan target pengobatan yang penting. Gambaran dari penurunan tersebut pada pasien skizofrenia termasuk beberapa aspek penting terhadap kognisi pada manusia yaitu: atensi, memori, pemikiran, dan kecepatan proses pikir.2
Penurunan fungsi kognitif seringnya berat dan menyeluruh pada semua pasien dengan skizofrenia dan dijumpai gangguan fungsi psikososial. Penurunan ini biasanya terlihat pada saat sakit dan selanjutnya cenderung menjadi resisten dan relatif tidak bergantung terhadap fluktuasi gejala. Karena alasan ini, hendaya neurokognitif dinyatakan sebagai “inti” dari gangguan ini.3
Banyak target dan strategi pengembangan obat yang berbeda telah digunakan untuk peningkatan kognitif pada skizofrenia, namun relatif kurang berhasil sampai saat ini melihat kesulitan yang dihadapi. Intervensi farmakoterapi,
seperti pengobatan antipsikotik, telah dilaporkan efektif dalam mengobati gejala positif pada skizofrenia, meskipun studi ini telah memfokuskan pada efikasi antipsikotik pada defisit kognitif namun masih menunjukkan kesimpulan yang kontroversi. Kurangnya strategi pengobatan yang efektif ini telah mendorong penelitian terbaru untuk menyelidiki mekanisme neurobiologis yang mendasarinya yang terlibat dalam gangguan kognitif pada skizofrenia.
Selanjutnya, kebutuhan akan penelitian biologis ini telah menghasilkan MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) untuk mengidentifikasi tujuh domain kognitif yang harus ditangani sebagai target molekuler untuk mengobati kognisi pada skizofrenia.
Domain ini termasuk memori kerja, perhatian dan kewaspadaan, kecepatan pemrosesan, pembelajaran verbal dan memori, pembelajaran visual dan memori, reasoning dan pemecahan masalah, dan kognisi sosial.4,5
Molekuler ini merupakan target cholinesterase inhibitors (misalnya, rivastigmin, donepezil, galantamin), nikotinik dan muscarinic receptor agonists, glutamatergic targets (misalnya, glycine site agonists, glycine reuptake inhibitors, metabotropic receptor agonists), antipsikotik dengan afinitas untuk reseptor dopamin D4, psikostimulansia (misalnya, inhibitors of COMT), target serotonergik (misalnya, serotonin partial agonists) dan modafinil.5
Pada studi yang dilakukan oleh Zhu dan kawan-kawan di China pada tahun 2014, selama 12 minggu double-blind placebo-controlled trial menilai efek dari donepezil sebagai terapi adjuvan pada penggunaan antipsikotik atipikal (risperidon atau olanzapin) pada pasien skizofrenia kronik. Pada studi ini indikasi
donepezil cukup aman dan sangat ditoleransi, dan efektif sebagai tambahan pengobatan untuk memperbaiki fungsi kognitif pada pasien dalam studi ini.
Ketika dibandingkan dengan baseline, ditemukan hasil yang signifikan pada WMS-III SST (Wechler Memory Scale-III Spatial Span Test), TMT-A (Trail Making Test), Category Fluency Test-animal naming, dan Brief Visuospatial Memory Test-Revised total recall dan delayed recall pada kelompok donepezil (semua p ≤ 0,018). Kemudian, pada minggu ke-12, skor fungsi kognitif memperlihatkan perbedaan yang signifikan dengan pemeriksaan yang sama pada kedua kelompok (semua p ≤ 0,001). Pada studi ini berakhir dalam 12 minggu, kelompok pasien yang mendapat donepezil memperlihatkan hasil yang signifikan dengan alat ukur WMS-III SST (Wechler Memory Scale-III Spatial Span Test), Brief Visuospatial Memory Test total recall and delayed recall, TMT-A (Trail Making Test) dan Category Fluency Test-animal naming. Analisis studi ini menunjukkan Effect size bahwa grup donepezil memperlihatkan hasil yang meningkat pada memori kerja, kecepatan pemrosesan, dan pembelajaran visual dan memori. Menghambat kerja dari metabolik asetilkolin enzim acetylcholinesterase dan butyrylcholinesterase yang meningkatkan level asetilkolin, yang meningkatkan stimulasi kedua reseptor nikotinik dan muskarinik, dan keduanya aktif dalam aksi pro-kognitif. Beberapa studi telah menginvestigasi dampak dari acetylcholinesterase inhibitors pada kognisi terhadap skizofrenia.
Beberapa studi sebelumnya pada skizofrenia menilai spektrum gangguan telah dilaporkan signifikan pada pasien skizofrenia dengan kerusakan kognitif dengan menggunakan donepezil sebagai terapi adjuvan.6
Studi yang dilakukan Lee dan kawan-kawan di China pada tahun 2013 merekrut 24 pasien dengan skizofrenia dan pengambilan subjek secara random yang mendapatkan selective acetylcholinesterase inhibitor yaitu donepezil (5mg/hari) dalam satu grup dan membandingkan dengan grup plasebo dengan memperlihatkan hasil skor MMSE (Mini Mental State Examination) yang di nilai selama 12 minggu (p=0,56), menilai rekognisi verbal dan recall verbal memory dengan hasil yang signifikan (p<0,05).7
Studi yang dilakukan Keefe dan kawan-kawan di Amerika pada tahun 2008, merekrut pasien laki-laki dan perempuan usia antara 18 sampai 55 tahun dengan diagnosis utama skizofrenia dan skizoafektif yang di diagnosis menggunakan Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordres, Fourth Edition (DSM-IV) studi ini berlangsung 12 minggu, double-blind placebo- controlled secara acak, studi multicenter dengan dua kelompok paralel. Dengan merekrut 250 pasien psikiatri rawat jalan di Amerika Serikat. Pasien dibagi dalam 6 jadwal kunjungan selama 12 minggu, penilaian selama (hari ke 28-7), baseline (hari 1), minggu ke 3 (hari 21± 3), minggu ke-6 (hari 63 ± 3), dan minggu ke-12 (hari 84 ± 3 atau terminasi awal). Penilaian awal pada minggu pertama dikelola pada baseline, minggu ke-6 dan minggu ke-12 setelah inisiasi dari pengobatan.
Penilaian pasien, perbandingan kelompok mendapat pengobatan (data demografik dan baseline variabel, riwayat kondisi medis, dan paparan pengobatan), dan penilaian keamanan menggunakan analisis deskriptif. Uji kognitif membandingkan skor dari CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) untuk neurokognitif. Uji kognitif tersebut membandingkan CATIE
battery termasuk: COWAT (Controlled Oral Word Association Test) letter fluency; Category Instances (semantic fluency); Wechsler, WISC-III (Intellegence Scale for Children-Third Edition); HVLT (Hopkins Verbal Learning Test);
WAIS-R (Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised) Digit Symbol Test; Letter- number test of auditory working memory; CPT (Computerized Continuous Performance Test); VWMT (Computerized Test of Visuospatial Working Memory Test); dan WCST64 (Computerized Wisconsin Card Sorting Test). Studi ini menyimpulkan hasil yang signifikan dengan nilai p < 0,05 untuk uji keduanya.8
Studi yang dilakukan oleh Friedman dan kawan-kawan di New York tahun 2002, selama 12 minggu studi double-blind dengan placebo-controlled trial dengan penambahan donepezil (5 mg dan 10mg) pada pengobatan risperidon yang dilakukan pada pasien skizofrenia sebanyak 36 pasien. Merekrut subjek dari kedua kelompok pasien rawat inap dan rawat jalan di Rumah Sakit Mount Sinai, Rumah Sakit Bronx Veteran, dan Rumah Sakit Montrose Veteran. Semua subjek telah didiagnosis skizofrenia sesuai kriteria dengan menggunakan DSM-IV dan wawancara terstruktur. Pasien yang diikutkan dalam studi ini sudah mendapatkan antipsikotik risperidon dengan dosis stabil minimal 4 minggu. Sebagai tambahan, subjek menunjukkan simtom stabil minimal 4 minggu, dinilai dari perubahan skor PANSS yang tidak lebih dari 20% secara berturut-turut. Hasil studi ini 36 subjek diacak untuk mengikuti studi intervensi obat (18 subjek mendapat plasebo, 18 subjek mendapat donepezil). Sebanyak 10 subjek diacak untuk mendapatkan donepezil 5mg/hari selama 12 minggu, sementara 8 subjek dengan mendapat peningkatan dosis donepezil 10mg/hari selama 8 minggu terakhir, tidak ada efek
samping signifikan yang terlihat selama dilakukan pengacakan subjek. Nilai minimum penurunan kognitif pada subjek dinilai dari learning trial 1-5 menggunakan California Verbal Learning Test (CVLT). Penilaian CVLT ini dipilih karena cutoff nya konsisten dengan tingkat rata-rata penurunan memori sekunder yang diamati pada penderita skizofrenia, dan jenis terapi tambahan ini dapat dibuktikan dengan pemberian pada pasien dengan penurunan fungsi kognitif.9
Secara paralel dengan pengobatan perilaku, semakin banyak literatur telah mengevaluasi penggunaan obat untuk meningkatkan fungsi kognitif yang diresepkan sebagai suplemen untuk farmakoterapi primer antipsikotik untuk mengubah fungsi sistem neurotransmiter yang mendasari defisit kognitif ini. Oleh karena itu, obat yang menargetkan beberapa sistem reseptor neurotransmiter tertentu meliputi paling banyak studi yang mempelajari sistem asetilkolinergik, glutamatergik dan sistem serotonergik. Saat ini, studi mengenai 3 acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmin, dan galantamin). Sesuai dengan studi yang dilakukan oleh Choi dan kawan-kawan di Jepang pada tahun 2013, dari hasil studi ini pada pengobatan untuk kognitif memberikan hasil peningkatan kognitif setelah pemberian terapi tambahan AChEIs (donepezil, galantamin, dan rivastigmin) menghasilkan respon yang baik dengan pengukuran yang signifikan pada verbal learning dan memori (d = 0,23, p = 0,06, 95% CI - 0,01 sampai 0,46).10
Berdasarkan latarbelakang tersebut dimana studi mengenai kemajuan pengobatan untuk fungsi kognitif skizofrenia masih terbatas, dan pasien
skizofrenia telah mendapatkan pengobatan yang cukup lama masih dijumpai gejala penurunan fungsi kognitif terutama untuk pasien skizofrenia yang ada di Indonesia, dimana aktivitas sehari-hari, fungsi sosial, dan kualitas hidup terganggu akibat penurunan fungsi kognitif, sehingga dengan pemberian obat adjuvan cholinesterase inhibitor (donepezil) diharapkan dapat meningkatkan fungsi kognitif pada pasien skizofrenia.
1.2. Rumusan Masalah
Apakah terdapat perbedaan skor MoCA-Ina pada laki-laki dengan skizofrenia yang mendapat risperidon dengan penambahan donepezil dan yang hanya mendapat risperidon pada akhir minggu ke-6 dan pada akhir minggu ke-12?
1.3. Hipotesis
Terdapat perbedaan skor MoCA-Ina pada laki-laki dengan skizofrenia yang mendapat risperidon dengan penambahan donepezil dan yang hanya mendapat risperidon pada akhir minggu ke-6 dan pada akhir minggu ke- 12.
1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui perbedaan skor MoCA Ina pada laki-laki dengan skizofrenia yang mendapat risperidon dengan penambahan donepezil dan yang hanya mendapat risperidon, pada akhir minggu ke-6 dan akhir minggu ke-12.
1.4.2. Tujuan khusus
1. Untuk mengetahui perbedaan karakteristik demografik subjek penelitian.
2. Untuk mengetahui perbedaan skor MoCA-Ina pada laki-laki dengan skizofrenia yang mendapat risperidon dengan penambahan donepezil, pada saat awal sebelum penambahan donepezil, pada akhir minggu ke-6 dan pada akhir minggu ke-12.
3. Untuk mengetahui perbedaan skor MoCA-Ina pada laki-laki dengan skizofrenia yang hanya mendapat risperidon, pada saat awal, pada akhir minggu ke-6 dan pada akhir minggu ke-12.
4. Untuk mengetahui perbedaan skor MoCA-Ina pada laki-laki dengan skizofrenia yang mendapat risperidon dengan penambahan donepezil dan yang hanya mendapat risperidon pada akhir minggu ke-6 dan pada akhir minggu ke-12.
1.5. Manfaat Penelitian
1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai pengaruh penambahan donepezil terhadap perbaikan fungsi kognitif pada pasien laki-laki dengan skizofrenia.
2. Hasil penelitian ini secara klinis diharapkan dapat menjadi terapi tambahan pada laki-laki dengan skizofrenia yang mengalami penurunan fungsi kognitif.
3. Hasil penelitian ini diharapkan dapat berlanjut untuk penelitian selanjutnya yang sejenis atau penelitian lain yang memakai penelitian ini sebagai bahan acuannya.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Skizofrenia
2.1.1. Sejarah
Benedict Morell pada tahun 1809 sampai 1873, seorang dokter Psikiatri dari Prancis menggunakan istilah demence prococe untuk pasien yang memburuk dimana penyakitnya dimulai pada masa remaja. Emil Kraepelin melatinkan istilah Morell menjadi demensia prekoks, suatu istilah yang menekankan suatu proses kognitif yang jelas (demensia) dan onset dini (prekoks) yang karakteristik untuk gangguan.11
Istilah skizofrenia diperkenalkan pertama kali pada awal abad ke 20 oleh Eugen Bleuler pada tahun 1857 sampai 1939 dan istilah tersebut menggantikan demensia prekoks di dalam literatur, istilah untuk menandakan adanya perpecahan antara pikiran, emosi dan perilaku pada pasien yang terkena. Bleuler menggambarkan gejala fundamental spesifik untuk skizofrenia, termasuk suatu gangguan yang ditandai dengan gangguan asosiasi khususnya kelonggaran asosiasi, gangguan afektif, autism dan ambivalensi. Bleuler menggambarkan gejala pelengkap yang termasuk waham dan halusinasi.11
2.1.2. Definisi
Skizofrenia pada umumnya ditandai oleh distorsi pikiran dan persepsi yang mendasar dan khas, dan oleh afek yang tidak wajar (inappropriate) atau tumpul (blunted). Kesadaran yang jernih dan kemampuan intelektual yang
biasanya tetap dipertahankan, walaupun defisit kognitif tertentu dapat berkembang kemudian. Gangguan ini melibatkan fungsi yang paling mendasar yang memberikan kepada orang normal suatu perasaan kepribadian (individuality), keunikan, dan pengarahan diri (self-direction). Pikiran, perasaan dan perbuatan yang paling intim/mendalam sering terasa diketahui oleh atau terbagi rasa dengan orang lain, dan waham-waham dapat timbul, yang menjelaskan bahwa kekuatan alami dan supernatural sedang bekerja mempengaruhi pikiran dan perbuatan penderita dengan cara-cara yang sering tidak masuk akal atau bizarre.12
2.1.3. Epidemiologi
Di Amerika Serikat, prevalensi skizofrenia seumur hidup dilaporkan sekitar 1%, ini berarti 1 dari 100 orang akan menderita skizofrenia selama kehidupannya. Prevalensi antara laki-laki dan perempuan sama, tetapi serangan pertama pada pria timbulnya lebih awal. Puncak serangan pada laki-laki antara usia 10-25 tahun dan 25-35 tahun pada perempuan. Sebanyak 90% pasien yang mendapat pengobatan skizofrenia berusia antara 15-55 tahun. Serangan dibawah 10 tahun atau diatas 60 tahun dilaporkan jarang. Secara umum, perempuan dengan skizofrenia mempunyai hasil (outcome) yang lebih baik dibanding laki-laki. Pada umumnya, perempuan dengan skizofrenia memiliki hasil yang lebih baik daripada laki-laki. Onset terjadi setelah usia 45 tahun, gangguan ditandai dengan onset yang lama pada skizofrenia. Beberapa studi menunjukkan bahwa laki-laki lebih cenderung mengalami simtom negatif dibandingkan perempuan dan bahwa
perempuan cenderung memiliki fungsi sosial yang lebih baik daripada laki-laki sebelum onset penyakit.11
2.1.4. Etiologi
Terdapat kontribusi faktor genetik, mungkin hampir semua, membentuk skizofrenia, dan jumlah yang tinggi proporsinya terhadap kemungkinan terjadi skizofrenia efek faktor genetik sebagai tambahan. Pada sebuah kasus kembar monozigot yang memiliki genetik identik, kemungkinan sekitar 50 persen berpengaruh terhadap rata-rata angka terjadinya skizofrenia.11
Pada akhir abad ke 20, meskipun, beberapa ilmuwan telah membuat langkah untuk mengungkapkan potensi neuropatologi terhadap skizofrenia, terutama sistem limbik dan basal ganglia, termasuk neuropatologi atau abnormalitas neurokimia di korteks serebral, thalamus, dan batang otak.11
2.1.5. Gejala Klinis
Skizofrenia adalah gangguan yang harus berlangsung selama 6 bulan atau lebih dan mencakup setidaknya 1 bulan terdapat gejala fase aktif (dua atau lebih) sebagai berikut : waham, halusinasi, bicara tidak teratur, perilaku kacau yang nyata, katatonik, simtom negatif. Beberapa penelitian membuat sub-kategorial dari gejala-gejala penyakit ini kedalam 5 bagian yaitu : simtom positif, simtom negatif, simtom kognitif, simtom agresif dan simtom afektif. Simtom positif yaitu waham, halusinasi, penyimpangan dan pernyataan yang berlebih-lebihan dalam berbahasa dan berkomunikasi, pembicaraan/perilaku yang tidak beraturan, perilaku katatonik dan agitasi. Simtom negatif yaitu afek tumpul, penarikan
emosi, rapport yang buruk, ketidakpedulian, menarik diri dari kehidupan sosial, gangguan berfikir abstrak, alogia, avolisi, anhedonia, gangguan pemusatan perhatian. Simtom kognitif pada skizofrenia yaitu gangguan perhatian, gangguan pengolahan informasi manifestasi sebagai gangguan kefasihan verbal (kemampuan untuk menghasilkan pembicaraan yang spontan), masalah dengan serial learning (dari sejumlah item atau urutan kejadian), dan gangguan dalam kewaspadaan untuk fungsi eksekutif (masalah dengan mempertahankan dan memfokuskan perhatian pada pemusatan perhatian, memprioritaskan dan memodulasi perilaku berdasarkan isyarat sosial). Simtom afektif yaitu mood depresif, khawatir, perasaan bersalah, ketegangan dan iritabilitas.13
2.1.6. Diagnosis
Terdapat banyak kriteria diagnosis untuk menegakkan diagnosis skizofrenia. Di Indonesia kita berpedoman pada PPDGJ III yang diterbitkan oleh Departemen Kesehatan RI tahun 1993. Diagnosis skizofrenia menurut PPDGJ III adalah sebagai berikut :12
Walaupun tidak ada gejala-gejala yang patognomonik khusus, dalam praktik ada manfaatnya untuk membagi gejala-gejala tersebut kedalam kelompok- kelompok yang penting untuk diagnosis dan yang sering terdapat secara bersama- sama, misalnya :12
a. Thought echo, thought insertion atau withdrawal dan thought broadcasting;
b. Waham dikendalikan (delusion of control), waham dipengaruhi (delusion of influence) atau passivity yang jelas merujuk pada pergerakan tubuh atau pergerakan anggota gerak atau fikiran, perbuatan atau perasaan (sensation) khusus; persepsi delusional;
c. Suara halusinasi yang berkomentar secara terus-menerus terhadap perilaku pasien, atau mendiskusikan perihal pasien di antara mereka sendiri, atau jenis suara halusinasi lain yang berasal dari salah satu bagian tubuh;
d. Waham-waham menetap jenis lain yang menurut budayanya dianggap tidak wajar serta sama sekali mustahil, seperti misalnya mengenai identitas keagamaan atau politik, atau kekuatan dan kemampuan “manusia super” (misalnya mampu mengendalikan cuaca, atau berkomunikasi dengan makhluk asing dari dunia luar);
e. Halusinasi yang menetap dalam setiap modalitas, apabila disertai oleh waham yang setengah berbentuk tanpa kandungan afektif yang jelas, ataupun ide-ide berlebihan (over-valued ideas) yang menetap, atau apabila terjadi setiap hari selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan terus- menerus.
f. Arus pikiran yang terputus atau yang mengalami sisipan (interpolasi) yang berakibat inkoherensi atau pembicaraan yang tidak relevan atau neologisme;
g. Perilaku katatonik, seperti keadaan gaduh gelisah (excitement), sikap tubuh tertentu (posturing), atau fleksibilitas serea, negativisme, mutisme dan stupor;
h. Gejala-gejala “negatif” seperti sikap sangat masa bodoh (apatis), pembicaraan yang terhenti, respon emosional yang menumpul atau tidak wajar, biasanya yang mengakibatkan penarikan diri dari pergaulan sosial dan menurunnya kinerja sosial, tetapi harus jelas bahwa semua hal tersebut tidak disebabkan oleh depresi atau medikasi neuroleptika;
i. Suatu perubahan yang konsisten dan bermakna dalam mutu keseluruhan dari beberapa aspek perilaku perorangan, bermanifestasi sebagai hilangnya minat, tak bertujuan, sikap malas, sikap berdiam diri (self- absorbed attitude) dan penarikan diri secara sosial.12
Pedoman Diagnostik
Persyaratan yang normal untuk diagnostik skizofrenia ialah harus ada sedikitnya satu simtom tersebut di atas yang amat jelas (dan biasanya dua simtom atau lebih apabila simtom-simtom itu kurang tajam atau kurang jelas) dari simtom yang termasuk salah satu kelompok simtom (a) sampai (d) tersebut di atas, atau paling sedikit dua simtom dari kelompok (e) sampai (h), yang harus selalu ada secara jelas selama kurun waktu satu bulan atau lebih.12
2.1.7. Perjalanan Penyakit
1. Fase pre psikotik atau prodromal
Pada fase ini di mana subjek memiliki simtom non spesifik sebelum fase akut atau memiliki latar belakang keluarga dengan risiko skizofrenia. tujuan terapi pada fase ini adalah untuk menghindari, menunda, atau meminimalkan risiko transisi ke psikosis. Intervensi akan ditujukan untuk mengobati simtom yang ada
dan mengurangi risiko keparahan. Pengobatan farmakologi dapat digunakan pemakaian antipsikotik dosis rendah. Intervensi psikoterapi bertujuan meningkatkan pemahaman tentang penyakit, mempromosikan adaptasi pasien, meningkatkan harga diri, strategi bertahan dan fungsi adaptif, mengurangi perubahan emosional dan komorbiditas gangguan lain, mengontrol stres yang terkait dengan adanya simtom positif dan untuk mencegah kekambuhan.14
2. Fase akut
Pada fase ini dimana penyakit jelas, simtom positif muncul dan pasien umumnya memiliki kontak pertama dengan layanan kesehatan mental menerima pengobatan farmakologis pertama kali. Simtom pada fase ini meliputi simtom positif seperti waham, halusinasi, bicara tidak teratur dan adanya tingkat keparahan dalam perilaku. Tujuan intervensi pada fase ini adalah perekrutan pasien dan kepatuhan terapi farmakologi, analisis dari proses adaptasi penyakit, evaluasi klinis penyakit dan alternatif pengobatan yang berbeda serta intervensi pada simtom afektif dan suasana hati. Rekomendasi pengobatan pada fase ini adalah menggunakan antipsikotik atipikal pada dosis optimum, dengan tujuan tambahan mengurangi efek samping dari obat. Tujuan tambahan lainnya adalah identifikasi awal dari simtom prodromal dan manajemen dalam mengurangi penggunaan bahan acuan atau jenis lain dari perilaku adiktif, seperti mengajarkan kebiasaan hidup sehat.14
3. Fase Critical Period
Fase ini adalah periode berikutnya dengan perkiraan durasi 3 sampai 5 tahun. Simtom pada fase ini seperti simtom positif sedang sampai berat, kerusakan fungsi kognitif, isolasi sosial dan perilaku menganggu mungkin muncul. Simtom negatif seperti, defisit fungsi kognitif dan sosial yang mencegah pasien untuk mencapai tingkat pada tahap premorbid, juga dapat muncul. Tiga tahun pertama pada fase ini dianggap penting untuk prognosis pasien. Tujuan terapi terkait dengan kepatuhan pengobatan farmakologi dalam rangka mencapai stabilitas simtom dan adaptasi yang kembali progresif untuk bekerja. Pada fase ini, pasien dapat meningkat ataupun tetap bertahan dari penyakitnya bahkan mengalami remisi, atau berkembang menjadi bentuk kronis dari penyakit.14
4. Fase sub kronik
Fase ini ditandai dengan pasien banyak mengalami kekambuhan disebabkan tidak patuh pada pengobatan sehingga pasien kembali dirawat di rumah sakit. Fase ini menunjukkan kemunduran dalam perjalanan penyakit.
Atenuasi simtom positif dan moderat residual atau simtom negatif yang muncul.
Adanya kerusakan klinis yang progresif dan dampak dari penyakit ini jelas, baik secara fisik dan psikologis. Tujuan terapi pada tahap ini adalah stabilisasi jangka panjang dan adaptasi sosial progresif dengan menggunakan sumber daya psikososial yang tersedia. Untuk pengobatan menggunakan pedoman praktek klinis dengan merekomendasikan penerapan program pengobatan multimodal.14
5. Fase kronik
Fase dimana pasien telah mengalami penyakit lebih dari lima tahun sejak awal perjalanan penyakitnya. Gejalanya berupa simtom negatif dan gejala sisa yang berat, dengan kemiskinan dari ekspresi emosi dan perasaan, keterbatasan dalam berfikir dan berbicara, kekurangan energi, kesulitan untuk mengalami ketertarikan atau kesenangan untuk semua hal-hal yang sebelumnya mereka sukai atau kegiatan yang biasanya dianggap menyenangkan, ketidakmampuan untuk menciptakan hubungan yang erat sesuai untuk usia mereka, jenis kelamin dan kondisi keluarga dan adanya gangguan konsentrasi dan perhatian yang dimanifestasikan dalam semua konteks sosial. Tujuan terapi berfokus pada peningkatan kualitas hidup pasien. Penggunaan antipsikotik seperti clozapin dianjurkan untuk mengurangi gejala ekstrapiramidal dan memfasilitasi pemenuhan terapi.14
2. 2. Donepezil
2.2.1. Definisi
Donepezil hidroklorida adalah inhibitor reversibel dari enzim asetilkolinesterase, yang dikenal secara kimiawi sebagai (±) - 2,3 -dihydro-5, 6 - dimethoxy – 2 - [[1- (phenylmethyl) - piperidinyl] - 1H – inden - 1-one hydrochloride. Donepezil hidroklorida didalam literatur farmakologi sering disebut sebagai E2020. Dengan rumus empiris C24H29NO3HCl dan berat molekulernya 415.96. Donepezil hidroklorida adalah serbuk kristal putih dan bebas larut dalam kloroform, larut dalam air dan asam asetat glasial, sedikit larut
dalam etanol dan asetonitril dan praktis tidak larut dalam etil asetat dan n- heksana. Donepezil hidroklorida dipostulasikan untuk menggunakan efek terapeutiknya dengan meningkatkan fungsi kolinergik. Hal ini dilakukan dengan meningkatkan konsentrasi asetilkolin melalui penghambatan reversibel hidrolisisnya dengan asetilkolinesterase.15
Donepezil diserap dengan baik dengan biovailabilitas oral relatif 100%
dan mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 3 sampai 4 jam. Farmakokinetik linier di atas kisaran dosis 1-10mg diberikan sekali sehari. Waktuparuh eliminasi donepezil sekitar 70 jam dan rata-rata jarak plasma jelas (CI/F) adalah 0,13 L/jam/kg. Setelah pemberian beberapa dosis, donepezil terakumulasi dalam plasma sebesar 4-7 kali lipat dan pada steady state dicapai dalam waktu 15 hari.
Distribusi volume pada steady state adalah 12L/kg. Donepezil sekitar 96% terikat pada protein plasma manusia, terutama untuk albumin (sekitar 75%) dan alpha1 – acid glycoprotein (sekitar 21%) konsentrasi di atas kisaran 2-1000 ng/mL.15
Donepezil keduanya diekskresikan dalam urin utuh dan dimetabolisme secara ekstensif pada empat metabolit utama, dua di antaranya diketahui aktif, dan sejumlah metabolit minor, yang tidak semuanya diidentifikasi. Donepezil dimetabolisme oleh CYP 450 isoenzim 2D6 dan 3A4 dan mengalami glukuronidasi. Mengikuti penyusunan 14C-labeled donepezil, radioaktivitas plasma, dinyatakan sebagai persentase dosis yang diberikan, terutama sebagai donepezil utuh (53%) dan sebagai 6-O-desmethyl donepezil (11%), yang telah dilaporkan menghambat AChE sampai tingkat yang sama dengan donepezil in vitro dan ditemukan dalam plasma pada konsentrasi sama dengan sekitar 20% dari
donepezil. Sekitar 57% dan 15% dari total radioaktif ditemukan dalam urin dan feces, masing-masing, selama 10 hari, sementara 28% tetap tidak dapat pulih, dengan sekitar 17% dosis donepezil recovered dalam urin sebagai obat yang tidak berubah.15
2.2.2. Kimiawi donepezil hidroklorida
Donepezil bersifat reversibel, jangka panjang, merupakan selective inhibitor of acetylcholinesterase (AChE) tanpa menghambat butyrylcholinesterase (BuChE). Donepezil menghambat AChE pada neuron kolinergik pre dan post synaptic, dan di daerah lain di SSP di luar neuron kolinergik dimana enzim ini tersebar luas. Aksi SSP meningkatkan ketersediaan ACh di tempat-tempat yang tersisa yang biasanya diinervasi oleh neuron kolinergik, namun saat ini mengalami defisiensi ACh saat neuron kolinergik mati. Donepezil juga menghambat AChE di pinggiran, di mana tindakannya di saluran pencernaan (GI) dapat menghasilkan efek samping GI. Donepezil mudah dosisnya dan sebagian besar menyebabkan efek samping pada lambung, yang sebagian besar bersifat sementara.16
Gambar 1. Kerja donepezil pada: CNS (Central Nervous System)
Gambar 2. Kerja donepezil pada: Peripheral
Dikutip dari: Dementia and its treatment. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basic and Practical Applications. 4th ed.
Cambridge University Press.2013.16
Kerja donepezil. Donepezil menghambat enzim acetylcholinesterase (AChE) yang ada pada kedua sistem saraf pusat (SSP) dan peripheral. (A). Central cholinergic neuron penting untuk respon terhadap memori; jadi di SSP, dorongan asetilkolin yang disebabkan oleh blokade AChE berkontribusi pada peningkatan fungsi kognitif (B). Peripheral cholinergic neurons di usus terlibat dalam efek gastrointestinal; sehingga dorongan asetilkolin perifer yang disebabkan oleh blok AChE dapat menyebabkan efek samping gastrointestinal.16
2.2.3. Penemuan Donepezil
Donepezil hidroklorida (E2020, donepezil) adalah obat kedua yang disetujui oleh FDA Amerika Serikat untuk pengobatan penyakit Alzheimer ringan sampai sedang. Donepezil adalah kelas baru untuk inhibitor ChE yang memiliki N-benzylpiperidine dan bagian indanone yang memperlihatkan kerja yang lebih lama dan lebih selektif. Sekarang dipasarkan di Amerika Serikat dan di beberapa negara Eropa dan Asia dengan nama dagang Aricept®.17
Gambar 3. Donepezil hidroklorida (E2020, Aricept®)
Dikutip dari: Research and Development of Donepezil Hydrochloride, a New Type of Acetylcholinesterase Inhibitor. Jpn. J. Pharmacol. 89, 7-20 (2002).17
2.3. Hubungan donepezil dan skizofrenia
Skizofrenia tetap ada, meskipun kemajuan pengobatan semakin berkembang saat ini, salah satunya yang paling banyak untuk gangguan mental ditandai dengan berbagai gangguan emosional, ideasional dan penurunan kognitif.
Mengenai gangguan kognitif, penurunan ini diamati dalam pemrosesan informasi yang terkendali dan aktif, misalnya percepatan proses fikir, atensi/kewaspadaan, memori kerja, pembelajaran verbal dan memori, pembelajaran visual dan memori, penalaran dan pemecahan masalah, dan pemahaman verbal. Sebagian besar evidence base menunjukkan adanya disfungsi kognitif untuk perubahan kombinasi neurokimia dan neuropatologis. Meskipun dopamin secara konvensional telah dianggap sebagai neurotransmiter utama yang terlibat dalam patogenesis gejala skizofrenia, beberapa studi telah dilakukan ditetapkan bahwa sistem neurotransmiter kolinergik, yang melibatkan reseptor nikotinik dan muskarinik pun penting untuk neuromodulasi proses kognitif pada skizofrenia.18
Sudah diketahui bahwa perubahan sistem kolinergik yang dapat berkontribusi pada neuropsikiatrik. Tidak seperti penyakit Alzheimer, di mana disregulasi kolinergik dikaitkan dengan degenerasi neuron kolinergik, disregulasi kolinergik pada skizofrenia diperkirakan akibat dari perubahan ekspresi dan fungsi reseptor nikotinik dan muskarinik. Sedangkan aktivitas asetilkolin transferase, merupakan penanda aktivitas kolinergik, merupakan hal normal didapati pada otak orang dengan skizofrenia, kadar asetilkolinesterase berkorelasi dengan kinerja kognitif, menunjukkan bahwa, pada otak orang dengan skizofrenia yang dinilai, peningkatan transmisi kolinergik dapat memperbaiki kognisi. Studi
mengenai transmisi kolinergik dan obat-obatan yang bekerja melalui mekanisme kolinergik dipersulit oleh tingginya tingkat merokok dan dengan pengobatan dengan menggunakan antikolinergik pada pasien skizofrenia.4,18,19
Asetilkolin (ACh) bertindak pada banyak fungsi kognitif, seperti modulasi kortikal pemrosesan informasi sensorik, atensi, memori dan pembelajaran.
Hubungan antara ACh dan kognisi ini telah relatif baik pada hewan dan orang sehat dan penyakit Alzheimer. Pada hewan pengerat, monyet dan manusia, pemberian zat antimuskarinik (misalnya, skopolamin dan atropin) dan antagonis nikotinik-kolinergik (misalnya, mecamylamine) telah menyebabkan penurunan fungsi kognitif. Pada penyakit Alzheimer, secara luas diakui bahwa disfungsi kognitif telah berkorelasi dengan defisiensi kolinergik, dan agonis kolinergik telah menunjukkan manfaat klinis sederhana pada gejala kognitif.18
Pada skizofrenia, beberapa studi juga melaporkan adanya anomali pada jalur kolinergik. Meskipun degenerasi neuron kolinergik di basal forebrain dan hilangnya neurotransmisi kolinergik serebral seperti yang terlihat pada penyakit Alzheimer tidak ada dalam skizofrenia, pada post mortem dan studi in vivo telah menunjukkan perubahan pada sistem kolinergik sentral, seperti berkurangnya jumlah reseptor muskarinik (terutama M1) dan nikotinik (misalnya α-7 reseptor nikotinik) di korteks dan hipokampus, yang mungkin terlibat dalam penurunan fungsi kognitif pada skizofrenia. Lebih dari itu, dari studi hewan, telah dihipotesiskan bahwa manfaat bagi perbaikan kognitif, walaupun sederhana, dari beberapa obat antipsikotik atipikal untuk fungsi kognitif, dibandingkan dengan
obat antipsikotik tipikal, kedua karena kemampuan mereka untuk meningkatkan pelepasan ACh di korteks prefrontal medial.18
Sedangkan mekanisme fisiopatologis disfungsi kolinergik pada skizofrenia tetap sulit dipahami, sebagian besar penulis setuju bahwa proyeksi kolinergik ke korteks dan forebrain basal memainkan peran penting dalam mengkompromikan kognitif dalam skizofrenia. Oleh karena itu, obat-obatan yang bekerja pada jalur kolinergik dapat memperbaiki disfungsi kognitif pada skizofrenia. Kemungkinan adanya defisit kolinergik pada skizofrenia memberikan alasan untuk mengetahui keefektifan terapi penghambat cholinesterase inhibitor (ChEI) untuk pengobatan disfungsi kognitif pada pasien dengan skizofrenia.18
Diketahui bahwa Acetylcholine (ACh) memainkan peran penting dalam defisit kognitif pasien dengan skizofrenia.Tujuh belas subunit reseptor ACh yang berbeda (AChR) dan lima subtipe yang berbeda dari muskarinik (M) AChR telah dikloning, dan sebagian besar diketahui diekspresikan di otak. Acetylcholine (ACh) efeknya terjadi melalui dua kelas reseptor: reseptor nikotinik terkait dengan ligand-gated ion channel dan reseptor muskarinik merupakan pasangan dengan G-protein. Subtipe reseptor spesifik dalam setiap kelas memediasi fungsi kognitif di otak. Penghambatan kolinesterase menyebabkan peningkatan ACh ekstraselular.19
Bukti klinis substansial yang mendukung peran mendasar sistem kolinergik dalam defisit kognitif yang dialami oleh pasien skizofrenia adalah: i).
defisit neurotransmisi kolinergik mungkin sama terhadap pengaruhnya dan secara
klinis berpotensi tidak dapat dibedakan dari kelebihan transmisi dopaminergik di striatum (Ach memiliki efek modulasi transmisi dopamin di striatum), ii).
Penurunan kadar choline asetiltransferase di otak, iii). Penurunan densitas atau availabilitas reseptor kolinergik muskarinik atau nikotinik, iv). Tingginya tingkat merokok, v). Efek clozapin yang menguntungkan, yang bertindak sebagai agonis pada reseptor muskarinik , vi). Efek neurokognitif yang berbeda pada antipsikotik atipikal yang memiliki afinitas berbeda untuk AChR dibandingkan dengan antipsikotik tipikal, dan vii). Memperburuk psikosis melalui antagonisme kolinergik. Oleh karena itu, kita dapat mengasumsikan bahwa agen kolinergik dengan aktivitas agonistik pada sinap dapat memperbaiki penurunan fungsi kognitif pada pasien dengan skizofrenia.19
2.3.1. Cholinesterase inhibitors pada pengobatan penurunan fungsi kognitif pada skizofrenia
Sudah diketahui bahwa perubahan dalam sistem kolinergik dapat berkontribusi pada manifestasi neuropsikiatri skizofrenia. Meskipun, pasien dengan skizofrenia tidak menunjukkan defisit kolinergik neuronal, dan kerusakan kognitif mereka berkorelasi negatif dengan aktivitas choline acetyltransferase, indikasi bahwa peningkatan transmisi kolinergik dapat memperbaiki kognisi yang terganggu pada skizofrenia. Faktanya, perbaikan pada defisit kognitif dan gejala perilaku neuropsikiatri ditemukan sangat mendalam pada pengobatan pasien dengan penyakit Alzheimer dengan cholinesterase inhibitor (ChEIs). Efek manfaat ChEI terhadap emosi dan perilaku mempengaruhi pada daerah limbik dan paralimbik otak, yang juga merupakan daerah target utama untuk berbagai
pengobatan antipsikotik. Lebih jauh lagi, beberapa antipsikotik atipikal (misalnya, quetiapine) secara signifikan meningkatkan pelepasan ACh di korteks prefrontal, namun tidak berada di nucleus accumbens, melalui modulasi reseptor serotonin (5-HT) -1A.19
Memang, sejumlah studi mengenai cholinesterase inhibitor masih berupa open-label dan randomized placebo-controlled clinical trials (RCTs) telah secara khusus memeriksa potensi ChEIs pada pengobatan skizofrenia. Khususnya dengan menilai penurunan kognitif. Studi yang paling banyak mempelajari ChEIs termasuk donepezil, galantamin, dan rivastigmin. Donepezil adalah ChEI terpusat yang mengarah pada peningkatan ACh korteks. Paling banyak ChEIs pada studi fungsi RCTs sebagai pengobatan augmentasi ketika pemberian secara bersamaan dengan antipsikotik tipikal dan/atau atipikal untuk pengobatan penurunan kognitif pada pasien skizofrenia. Diantara ChEIs, yang paling banyak studi mengenai donepezil.19
Keefe dan kawan-kawan melakukan studi RCT selama 12 minggu untuk menilai donepezil sebagai pengobatan augmentasi untuk penurunan kognitif ringan sampai sedang pada pasien skizofrenia dan gangguan skizoafektif. Hasil utama didapat dari pengukurun skor Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness untuk neurokognitif. Kelompok plasebo menunjukkan peningkatan yang jauh lebih besar atau kecenderungan peningkatan yang lebih besar dibandingkan kelompok donepezil pada minggu ke-12 dalam analisis lengkap dan pengamatan terakhir yang terus berlanjut. Menariknya, peningkatan kognitif dengan donepezil sebanding dengan plasebo pada minggu ke-6; Namun, efek
donepezil sama setelah 6 minggu, sedangkan kelompok pengobatan dengan plasebo berlanjut hingga 12 minggu.8,19
Selain itu studi Keefe dan kawan-kawan ini jugamenilai bahwa pasien yang perokok dan eks-perokok, dan rata-rata durasi mengalami skizofrenia sudah lama (18 tahun) dalam studi ini. Bukti untuk pengaruh merokok pada penurunan kognitif pada pasien skizofrenia merupakan campuran. Beberapa studi menunjukkan bahwa nikotin meningkatkan penurunan kognitif, tetapi studi lainnya telah menunjukkan bahwa sedikit pengaruh merokok atau tidak ada sama sekali pengaruh merokok dan penurunan kognitif pada skizofrenia. Merokok dapat menurunkan kepekaan reseptor nikotin pada pasien dengan skizofrenia, yang tidak menunjukkan peningkatan regulasi normal setelah penggunaan nikotin yang lama.6
Komponen psikoaktif dari tembakau adalah nikotin, yang mempengaruhi sistem saraf pusat (SSP) dengan bertindak sebagai agonis subtipe nikotinik pada reseptor acetylcholine. Sekitar 25 persen dari nikotin yang dihirup selama merokok mencapai aliran darah, dimana nikotin mencapai otak dalam waktu 15 detik. Waktu paruh nikotin sekitar 2 jam. Nikotin dipercaya menghasilkan sifat adiktif dengan mengaktifkan jalur dopaminergik yang memproyeksikannya dari area ventral tegmental ke korteks serebral dan sistem limbik.30
2.4. Risperidon
Risperidon sintesis menjadi fokus produksi perusahaan obat sejak tahun 1984 karena risperidon bersifat antagonis yang kuat reseptor D2 dan 5-HT2.
Kemudian beberapa studi telah menunjukkan keamanan dan efikasi risperidon sehingga risperidon telah mendapat persetujuan sebagai obat antipsikotik di Amerika Serikat pada tahun 1994. Risperidon merupakan obat antipsikotik generasi kedua yang telah disetujui dalam pengobatan setelah clozapin. Dimana clozapin diberikan pada pasien dengan respon yang buruk terhadap pengobatan dengan antipsikotik, risperidon merupakan antipsikotik lini pertama yang diberikan secara luas pada pasien dengan gangguan psikotik.20
Risperidon merupakan turunan dari benzisoxazole. Formulasi molekulnya adalah C23H27FN4O2 dan berat molekulnya 410.49. Risperidon mempunyai bioavailabilitas 70%, dan studi menunjukkan bahwa semua bentuk oral risperidon adalah bioekuivalen. Risperidon dimetabolisme di hati menjadi 9-hydroxy risperidone (paliperidone), dimana secara umum mempunyai profil farmakologis yang sama dengan senyawa utama. Setelah dikonsumsi, kadar plasma puncak senyawa utama terjadi dalam 1 jam dan dalam waktu 3 jam menjadi 9-OH- risperidone. Steady state diharapkan akan dicapai dengan 5 hari. Makanan tidak mempengaruhi nilainya atau diabsorbsi secara luas diusus.20
Secara khusus risperidon memiliki keseimbangan yang unik dari serotonin dan dopamin antagonis yaitu bahwa afinitasnya terhadap serotonin 5-HT2A reseptor secara signifikan lebih besar daripada afinitasnya terhadap D2 reseptor.
Risperidon telah terbukti memiliki efek terhadap simtom positif dan simtom negatif dari skizofrenia. Risperidon telah digunakan pada banyak penelitian untuk menilai keamanan, keefektifan, toleransi dan kepuasan pasien dan mendapat hasil yang positif. Risperidon secara luas digunakan baik untuk pengobatan fase akut
maupun rumatan. Pada pengobatan simtom positif negatif risperidon memiliki hasil yang lebih baik dibanding dengan antipsikotik generasi pertama. Risperidon memiliki risiko terjadinya hiperprolaktinemia lebih tinggi dibandingkan dengan antipsikotik generasi pertama, tetapi memiliki efek samping metabolik yang lebih rendah dibandingkan dengan obat antipsikotik generasi kedua lainnya. Gejala ekstrapiramidal tergantung dosis risperidon selanjutnya biasanya ringan dan reversibel pada pengurangan dosis dan/atau pemberian obat anti-parkinson, jika diperlukan.21
2. 5. Kognitif pada skizofrenia
Gangguan kognitif sering terjadi pada skizofrenia, yang mempengaruhi hingga 75% pasien dan hanya 27% dari pasien dengan skizofrenia yang diklasifikasikan sebagai neuropsychophatologically “normal”. Hal ini menunjukkan bahwa penurunan kognitif pada pasien skizofrenik secara signifikan adalah normal. Gangguan kognitif sering terjadi sebelum timbulnya diagnosis skizofrenia. Onset dini penyakit skizofrenia dan insight yang rendah juga terkait dengan gangguan kognitif. Berbagai fungsi kognitif yang terpengaruh terutama memori, atensi, keterampilan motorik, fungsi eksekutif dan kecerdasan.
Penurunan nilai kognitif juga mempengaruhi fungsi sosial dan hasil fungsional.3,22
Banyak faktor biologi dan psikososial menjadi faktor risiko penurunan fungsi kognitif pada skizofrenia yang telah diidentifikasi, yang mana dipengaruhi selama periode prenatal, masa kecil atau dewasa muda. Faktor risiko mungkin memiliki dampak yang lebih tinggi pada orang yang memiliki faktor genetik yang tinggi untuk skizofrenia dibandingkan pada orang yang memiliki genetik rendah.
Faktor risiko psikososial yang sering dilaporkan termasuk lingkungan urban, kesulitan masa kecil (misalnya, penganiayaan, bullying) dan migrasi. Faktor biologis termasuk jenis kelamin laki-laki, usia ayah yang lebih tua, penggunaan kanabis, trauma pada otak, dan kehamilan dengan komplikasi, misalnya infeksi pada ibu hamil, defisiensi nutrisi dan hipoksia. Perbedaan jenis kelamin yang paling konsisten dilaporkan dalam skizofrenia adalah usia awal onset penyakit dan gejala negatif yang lebih parah pada pria dengan skizofrenia dibandingkan pada wanita dengan skizofrenia. Perbedaan jenis kelamin secara umum pada kemampuan kognitif dapat diabaikan. Pada populasi umum, perempuan lebih tinggi dari laki-laki pada beberapa kemampuan verbal, misalnya kelancaran verbal, membaca dan memori verbal, yang mana laki-laki lebih tinggi pada kemampuan spasial, kemampuan matematika dan waktu reaksi.3
Pada skizofrenia, studi mengenai perbedaan jenis kelamin pada fungsi kognitif sudah memenuhi variabel yang diinginkan. Beberapa studi sering memiliki kesimpulan bahwa penurunan fungsi kognitif eksaserbasi pada laki-laki dengan skizofrenia, yang juga sesuai dengan penelitian yang menemukan usia awal onset dan gejala negatif yang lebih parah pada pria dengan skizofrenia, serta dengan hipotesis laki-laki lebih rentan terhadap kemunduran perkembangan saraf daripada perempuan.3
Korteks prefrontal memainkan peran yang dominan dalam kehidupan psikis manusia, karena mengintegrasikan informasi yang datang langsung dari daerah limbik, neokorteks, batang otak serta hipotalamus dan secara tidak langsung melalui thalamus dari hampir semua daerah otak, sehingga disfungsional
pada bagian tertentu dari struktural dan/ atau perubahan fungsional dalam hal ini bagian dari Central Nervus System (CNS) mempengaruhi kuantitatif dan kualitatif gangguan penglihatan, konsentrasi, berbicara, emosi dan afek.22
2. 5. 1. Domain Fungsi Kognitif Pada Penderita Skizofrenia
1. Atensi/Kewaspadaan
Kewaspadaan mengacu pada kemampuan untuk mempertahankan perhatian dari waktu ke waktu. Gangguan di kewaspadaan dapat mengakibatkan kesulitan mengikuti percakapan sosial dan ketidakmampuan untuk mengikuti petunjuk penting mengenai fungsi pengobatan, terapi, atau bekerja. Kegiatan sederhana seperti membaca atau menonton televisi dapat menjadi berat atau tidak memungkinkan. Ulasan literatur telah menyarankan bahwa defisit kewaspadaan pada pasien dengan skizofrenia terkait dengan berbagai aspek outcome, termasuk defisit sosial, fungsi komunitas, dan keterampilan akuisisi.23
2. Pembelajaran verbal dan memori
Fungsi memori verbal tidak terbatas pada kemampuan berhubungan dengan mempelajari informasi baru, mempertahankan informasi yang baru dipelajari dari waktu ke waktu, dan mengenali materi yang disampaikan sebelumnya. Pasien dengan skizofrenia tidak hanya terganggu pada kemampuan mereka mengingat materi verbal, dibandingkan dengan kontrol mereka juga terganggu pada kemampuan mereka belajar dari waktu ke waktu. Pasien juga mengalami gangguan dalam mengingat materi yang secara verbal lebih menarik, seperti cerita. Bukti empiris
