Farmakologi Anti Ansietas Dan Mood

(1)

Farmakologi Anti Ansietas dan

Mood Stabilizer

ANTI ANSIETAS

Ansietas merupakan kondisi jiwa di mana terjadi kecemasan, ketakutan, atau kekhawatiran. Masalah ansietas dapat

menyebabkan gangguan tidur dan fungsi lainnya. Ansietas dapat terjadi tanpa

menyebabkan gangguan tidur dan fungsi lainnya. Ansietas dapat terjadi tanpa penyebab spesifik, atau berdasarkanpenyebab spesifik, atau berdasarkan

kepada realita tertentu namun diekspektasi secara berlebihan

kepada realita tertentu namun diekspektasi secara berlebihan sehingga menimbulkan kecemasan yang tidak sehingga menimbulkan kecemasan yang tidak

semestinya. Ansietas berat dapat berdampak serius pada kehidupan sehari-hari.

Pengobatan ansietas ialah menggunakan sedatif, atau obat-obat yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan

sedatif. Antiansietas yg terutama adalah

sedatif. Antiansietas yg terutama adalah golongan benzodiazepin.golongan benzodiazepin.

Benzodiazepin

Benzodiazepin. (Klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, lorazepam, klorazepat, prazepam, . (Klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, lorazepam, klorazepat, prazepam, alprazolam, halozepam).alprazolam, halozepam).

Farmakodinamik

Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA. Terdapat dua

Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA. Terdapat dua jenis reseptor GABA, yaitu GABAjenis reseptor GABA, yaitu GABAAAdan GABAdan GABABB..

Reseptor GABA

Reseptor GABAAA(reseptor kanal ion klorida kompleks) terdiri atas lima subunit yaitu α(reseptor kanal ion klorida kompleks) terdiri atas lima subunit yaitu α11, α, α22, β, β11, β, β22dan γdan γ22..

Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi

Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik subunit γspesifik subunit γ22sehingga pengikatan ini menyebabkan pembukaansehingga pengikatan ini menyebabkan pembukaan

kanal klorida, memungkinkan masuknya ion

kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida ke dalam sel klorida ke dalam sel menyebabkan peningkatan potensial elektrik menyebabkan peningkatan potensial elektrik

sepanjang membran sel dan

sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.menyebabkan sel sukar tereksitasi.

Efek yg ditimbulkan benzodiazepin merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP

Efek yg ditimbulkan benzodiazepin merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama:dengan efek utama: sedasi,sedasi,

hipnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan

hipnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan antikonvulsan.antikonvulsan.Sedangkan efek Sedangkan efek

perifernya:

perifernya:vasodilatasi koroner vasodilatasi koroner (pada pemberian IV) dan(pada pemberian IV) dan blokade neuromuskular blokade neuromuskular (pada pemberian dosis tinggi).(pada pemberian dosis tinggi).

Berbagai efek yang

Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepin:menyerupai benzodiazepin:



 Agonis penuh Agonis penuh, yaitu senyawa yang sepenuhnya serupa efek , yaitu senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepin misalnyabenzodiazepin misalnya: diazepam.: diazepam.



 Agonis parsial Agonis parsial, yaitu efek senyawa yang , yaitu efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang kurang kuat dibandingkanmenghasilkan efek maksimum yang kurang kuat dibandingkan

dibandingkan diazepam



 Inverse agonis Inverse agonis, yaitu senyawa yang menghasilkan kebalikan dari efek diazepam pada saat , yaitu senyawa yang menghasilkan kebalikan dari efek diazepam pada saat tidak adanyatidak adanya

senyawa yang mirip benzodiazepin



 Antagonis Antagonis, melalui persaingan ikatannya dengan , melalui persaingan ikatannya dengan reseptor benzodiazepin misalnya: flumazenilreseptor benzodiazepin misalnya: flumazenil

Farmakokinetik



 AbsorpsiAbsorpsi

Benzodiazepin diabsorpsi secara sempurna kecuali klorazepat (klorazepat baru

Benzodiazepin diabsorpsi secara sempurna kecuali klorazepat (klorazepat baru diabsorpsi sempurna setelahdiabsorpsi sempurna setelah

didekarboksilasi dalam cairan lambung

didekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil diazepam (nordazepam).menjadi N-desmetil diazepam (nordazepam).



 DistribusiDistribusi

Benzodiazepin dan metabolitnya terikat pada protein plasma (albumin) dengan kekuatan berkisar dari 70%

(alprazolam) hingga 99% (diazepam) bergantung dengan sifat lipofilikny

(alprazolam) hingga 99% (diazepam) bergantung dengan sifat lipofiliknya. Kadar pada a. Kadar pada CSF sama dengan kadar obatCSF sama dengan kadar obat

bebas dalam plasma. Vd (

bebas dalam plasma. Vd (volume of distributionvolume of distribution) benzodiazepin besar. Pada pemberian IV atau per ) benzodiazepin besar. Pada pemberian IV atau per oral, ambilanoral, ambilan

benzodiazepin ke otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya sangat cepat

benzodiazepin ke otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya sangat cepat dibandingkan pada organ dengan perfusidibandingkan pada organ dengan perfusi

rendah (seperti otot dan lemak). Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan

(2)

 Metabolisme

Metabolisme benzodiazepin di hati melalui kelompok enzim CYP3A4 dan CYP2C19. Yang menghambat CYP3A4 a.l. eritromisin, klaritromisin, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon dan sari buah grapefruit .

Benzodiazepin tertentu seperti oksazepam langsung dikonjugasi tanpa dimetabolisme sitokrom P. Secara garis besar, metabolisme benzodiazepin terbagi dalam tiga tahap: desalkilasi, hidroksilasi, dan konjugasi.

Metabolisme di hati menghasilkan metabolit aktif yang memiliki waktu paruh lebih panjang dibanding parent drug. Misalnya diazepam (t1/220-80 jam) setelah dimetabolisme menjadi N-desmetil dengan waktu paruh eliminasi 200

jam.

Golongan benzodizepin menurut lama kerjanya dibagi dalam 4 golongan:

- Senyawa yang bekerja sangat cepat

- Senyawa bekerja cepat, t1/2kurang dari 6 jam: triazolam, zolpidem, zolpiklon

- Senyawa yang bekerja sedang, t1/2antara 6-24 jam: estazolam, temazepam

- Senyawa yang bekerja dengan t1/2lebih dari 24 jam: flurazepam, diazepam, quazepam  Ekskresi

Ekskresi metabolit benzodiazepin bersifat larut air melalui ginjal

Efek samping

Pada dosis hipnotik kadar puncak menimbulkan efek samping a.l. kepala ringan, malas, tidak bermotivasi, lamban, inkoordinasi motorik, ataksia, gangguan fungsi mental dan psikomotor, gangguan koordinasi berfikir, bingung, disartria, amnesia anterogard. Interaksi dengan etanol (alkohol) menimbulkan efek depresi yang berat.

Efek samping lain yang lebih umum: lemas, sakit kepala, pandangan kabur, vertigo, mual/muntah, diare, nyeri epigastrik, nyeri sendi, nyeri d ada dan inkontinensia. Penggunaan kronik benzodiazepin memiliki risiko terjadinya ketergantungan dan penyalahgunaan. Untuk menghindari efek tsb disarankan pemberian obat tidak lebih dari 3 minggu. Gejala putus obat berupa insomnia dan ansietas. Pada penghentian penggunaan secara tiba-tiba, dapat timbul disforia, mudah tersinggung, berkeringat, mimpi buruk, tremor, anoreksi serta pusing kepala. Oleh karena itu penghentian penggunaan obat sebaiknya secara bertahap.

Buspiron

Farmakodinamik

Berbeda dengan benzodiazepin, buspiron tidak memperlihatkan aktivitas GABAergik dan antikonvulsan. Buspiron merupakan antagonis selektif reseptor serotonin postsinaps 5-HT1Adi hipokampus; potensi antagonis

dopaminergiknya rendah sehingga risiko menimbulkan efek samping ekstra piramidal pada dosis pengobatan ansietas kecil.

Studi klinik menunjukkan buspiron merupakan antiansietas efektif yang e fek sedatifnya relatif ringan. Risiko timbulnya toleransi dan ketergantungan kecil. Obat ini tidak efektif pada panic disorder . Efek antiansietas baru

(3)

timbul pada penggunaan 10-15 hari (bukan untuk p enggunaan akut). Tidak ada toleransi silang dengan benzodiazepin sehingga kedua obat tidak dapat saling menggantikan.

Farmakokinetik

Buspiron diabsorpsi secara cepat pada pemberian peroral namun mengalami metabolisme lintas pertama secara ekstensif, yaitu melalui proses hidroksilasi dan dealkilasi. Bioavailabilitas 5% dan ikatan protein 95%. Waktu paruh eliminasi buspiron adalah 2-4 jam, dan disfungsi hati dapat memperlambatnya. Rifampin (penginduksi sitokrom P450) menurunkan waktu paruh buspiron, sedangkan inhibitor CYP3A4 meningkatkan kadar plasmanya. Buspiron diekskresikan melalui urine dan feces.

Efek samping

Buspiron hanya menyebabkan sedikit gangguan psikomotor dibanding benzodiazepin. Efek samping a.l. takikardi, palpitasi, nervousness, keluhan gastrointestinal, parastesia dan miosis. Pada pasien yang menerima MAO inhibitor dapat terjadi peningkatan tekanan darah.

Indikasi dan pemilihan untuk tatalaksana ansietas

Pemilihan antiansietas didasarkan pada pengalaman klinik, berat ringannya penyakit serta tujuan khusus

pengobatan. Sebaiknya dimulai dengan obat paling efektif dengan sedikit efek samping. Dosis harus disesuaikan dengan kebutuhan pasien dan diberikan sebagai regimen terputus. Seringkali sindrom ansietas diikuti gejalan depresi, pada generalized anxiety disorder antiansietas kerap digunakan bersama antidepresan golongan SSRI. Sebagai antiansietas benzodiazepin dapat digunakan untuk menimbulkan sedasi, menghilangkan cemas dan keadaan psikosomatis. Klordiazepoksid dapat diberikan secara oral atau suntikan diulan 2 -4 jam dengan dosis 25-100

mg.hari dalam 2-4 pemberian. Dosis diazepam 2-20 mg/hari; pemberian suntikan diulang 3-4 jam. Klorazepat diberikan secara oral 30 mg/hari dalam dosis terbagi.

Sedangkan buspiron dapat diberikan 15 mg/hari dibagi dalam dua kali pe mberian. Untuk meningkatkan efektivitas, penambahan dosis hingga 5 mg/hari dapat dilakukan dengan selang interval 2 -3 hari.

Selain terapi antiansietas secara farmakologis, angka kesembuhan akan lebih ditingkatkan dengan terapi kognitif perilaku dan terapi relaksasi.

MOOD STABILIZER

Mood stabilizer merupakan agen yang digunakan untuk menangani bipolar disorder . Ini merupakan suatu kelainan di mana munculnya episode peningkatan mood (mania/hipomania), fungsi kognitif dan enerjik dengan atau tanpa suatu atau lebih episode depresi. Antara episode mania dan depresi dapat diselingi mood normal, walau pada keadaan tertentu antara mania dan depresi dapat berubah-ubah ( alternating) dengan cepat.

Litium

Litium karbonat dikenal sebagai antimania atau sebagai mood stabilizer karena mencegah naik-turunnya mood pada pasien bipolar disorder (manik-depresif).

(4)

Mekanisme kerja pasti dari litium masih dalam penelitian, tetapi diperkirakan bekerja atas dasar:

 Efek pada elektrolit dan transpor ion. Litium dapat mengganti natrium dalam membantu suatu potensial

aksi neuron. Tetapi litium bukan substrat adekuat untuk pompa Na.

 Efek pada neurotransmiter. Litium menurunkan pengeluaran norepinefrin dan dopa min, menghambat

supersensitivitas dopamin, meningkatkan sintesis asetilkolin

 Efek pada second messenger . Litium menghambat konversi IP2 menjadi IP1, konversi IP menjadi inositol.

Farmakokinetik

Absorpsi lengkap dalam 6-8 jam, kadar plasma dicapai dalam 30 menit-2 jam. Vd 0,5L/kg, ekskresi terutama lewat urin dengan waktu paruh eliminasi 20 jam.

Efek samping

Efek samping pada sistem saraf yaitu tremor, koreatosis, hiperaktivitas motorik, ataksia, disartria, afasia.

Asam Valproat Farmakodinamik

Asam valproat selain sebagai antiepilepsi juga menunjukkan efek antimania. Efikasinya pada minggu pertama pengobatan seperti litium, tetapi asam valproat ternyata efektif untuk pasien yang gagal dengan terapi litium. Valproat menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat membran neuron akibat peningkatan daya konduksi membran untuk kalium.

Farmakokinetik

Pemberian valproat peroral cepat diabsorpsi dan kadar maksimal serum tercapai setelah 1-3 jam. B ersifat asam dan diikat protein sebesar 90%. Vd 10,5L/70 kg .Masa paruh 8-10 jam, kadar darah stabil setelah 48 jam terapi.

Keceptana klirens 0,5-2,1 L/jam, kira-kira 70% dari do sis valproat diekskresi di urin dalam 24 jam.

Efek samping

Efek samping tersering adalah: mual. Efek pada SSP berupa kantuk, ataksia, tremor. Toksisitas valproat berupa ganggan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit, dan alopesia.

Karbamazepin Farmakodinamik

Karbamazepin selain sebagai antiepilepsi juga menunjukkan efek nyata pada perbaikan psikis yaitu perbaikan kewaspadaan dan perasaan, sehingga dipakai juga untuk mengobati kelainan psikiatri seperti mania/bipolar. Karbamazepin diduga bekerja dengan menstabilisasi kanal sodium pada neuron sehingga menjadi kurang dapat tereksitasi. Karbamazepin juga mempotensiasi reseptor GABA pada subunit α1, β2dan γ2.

Farmakokinetik

Karbamazepin memiliki bioavailabilitas 80% dengan ikatan protein 76%. Karbamazepin dimetabolisme oleh enzim CYP3A4 hati menghasilkan metabolit aktif epoxide (karbamazepine 10,11 epoxide). Waktu paruh 25 -65 jam dan ekskresi melalui urine. Karbamazepin menurunkan kadar asam valproat, fenobarbital, dan fenitoin.

(5)

Efek samping

Pusing, vertigo, ataksia, diplopia dan penglihatan kabur. Efek samping lainnya berupa mual, muntah, anemia aplastik, agranulositosis, dan reaksi alergi berupa dermatitis, eosinofilia, limfadenopati, dan splenomegali. Gejala intoksikasi akut dapat berupa stupor/koma, iritabel, kejang dan depresi napas.

Indikasi dan pemilihan untuk mood stabilizer

Sampai saat ini prototip obat untuk gangguan bipoar terutama pada fase manik dan penunjang adalah litium. Pengobatan jangka panjang terbukti menurunkan risiko bunuh diri. Belakangan sering dikombinasikan dengan valproat karena mula kerja yang lama dari litium sehingga membutuhkan kombinasi dengan obat lain. Biasanya setelah keadaan manik terkontrol, antipsikosis bisa perlahan dihentikan dilanjutkan dengan litium sebagai terapi pemeliharaan.

Litium diberikan dalam dosis terbagi untuk mencapai kadar aman (0,8-1,25 mEq/liter). Pemberian 900-1500 mg/hari pada pasien berobat jalan dan 1200 -2400 mg/hari untuk pasien dirawat.

Pada fase depresif gangguan bipolar, litium sering dikombinasikan dengan antidepresan.

Referensi

1. Katzung B, Masters S, Trevor A. Basic and Clinical Pharmacology. 10th ed. USA: The McGraw -Hill Companies; 2006.

2. Syarif A et.al. Farmakologi dan Terapi. 5th_{ed. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas}

Kedokteran Universitas Indonesia; 2007.

3. Granger, P. et al. Modulation of the gamma-aminobutyric acid type A receptor by the antiepileptic drugs carbamazepine and phenytoin. Mol. Pharmacol. 47, 1189 – 1196 (1995).