commit to user
KORELASI EKSPRESI HEAT SHOCK PROTEIN 70 (HSP70)
DAN CASPASE-9 PADA KARSINOMA NASOFARING
WHO TIPE 3
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Spesialisasi I Program Studi Ilmu Kesehatan Telnga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher
Oleh :
Rony D E Hariwaluyo S. 920 808 004
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU KESEHATAN THT-KL-KL FK UNS
commit to user
commit to user
commit to user
PERNYATAAN
Yang bertanda tangan di bawah ini, peneliti :
Nama : Rony Dwi Eko Hariwaluyo
NIM : S.920 808 004
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis yang berjudul
“KORELASI EKSPRESI HEAT SHOCK PROTEIN 70 (HSP70) dan CASPASE-9 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3” adalah betul-betul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya, dalam tesis tersebut
diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya
bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya
peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, September 2014
Yang Membuat Pernyataan
commit to user
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
A. IDENTITAS
Nama : dr. Rony Dwi Eko Hariwaluyo
NIM : S. 920 808 004
Tempat/Tanggal Lahir : Semarang, 1 Januari 1978
Agama : Islam
Jenis Kelamin : Laki-laki
B. RIWAYAT PENDIDIKAN
1. TK Santo Joseph A – Pekalongan : Tahun 1982 - 1984
2. SD Pius – Pekalongan: Tahun 1984 - 1990
3. SMPN 2 – Pekalongan: Tahun 1990 - 1993
4. SMUN 1 – Pekalongan: Tahun 1993 - 1996
5. FK Universitas Trisakti – Jakarta: Tahun 1996 - 2003
6. Magister Hukum PascasarjanaUMS: Tahun 2004 - 2006
7. PPDS I IK THT-KL-KL FK UNS Surakarta: Juli 2008 - sekarang
8. Magister Kedokteran Keluarga Minat
Biomedik Pascasarjana UNS: Juli 2008 – sekarang
commit to user
C. RIWAYAT KELUARGA
Nama Orangtua : dr. H. Moch kudori, SpA
Hj. Siti Chotimah SH (N)
D. RIWAYAT PEKERJAAN
1. Dokter PNS Puskesmas Noyontaan Kota Pekalongan Tahun 2005-2007
commit to user
KATA PENGANTAR
Alhamdulillah puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan
rahmat, dan anugerah-Nya sehingga Penulis dapat menyelesaikan tesis ini,
sebagai salah satu persyaratan dalam memperoleh gelar Spesialis THT-KL-KL
dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan THT-KL-KL
Universitas Sebelas Maret / RSUD dr. Moewardi Surakarta.
Pada kesempatan ini Penulis mengucapkan terima kasih yang tidak
terhingga kepada Direktur RSUD Dr. Moewardi, drg. Basuki Soetardjo, MMR
dan Dekan FK UNS Prof. Dr. Zaenal Arifin Adnan, dr., SpPD KR-FINASIM,
atas kesempatan yang diberikan kepada Penulis untuk menjalankan tugas sebagai
residen THT-KL-KL FK UNS di RSUD Dr Moewardi.
Kepada dr. Made Setiamika, SpTHT-KL-KL (K), selaku pembimbing
utama dan Kepala Bagian/ SMF THT-KL-KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan
dr. Novi Primadewi, SpTHT-KL-KL, M.Kes selaku pembimbing pendamping
yang telah banyak memberi nasihat dan dukungan dan bimbingan pada
penyusunan tesis ini.
Kepada Dra.Dyah Ratna Budiani,MSi selaku penguji dan pembimbing
biomolekuler, yang telah memberikan banyak ide, nasihat, dukungan, dan
bimbingan selama penyusunan tesis ini.
Kepada Ari Natalia Probandari, dr, Ph.D selaku penguji, dan pembimbing
statistik, yang telah memberikan banyak nasihat, dukungan dan bimbingan pada
penyusunan tesis ini.
commit to user
Kepada Prof. EM. Dr. Muhardjo, dr., DHA, SpTHT-KL-KL(K), selaku
pembimbing akademik, Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya
kepada beliau atas kesabaran, bimbingan, dan dukungan pada Penulis selama
program studi ini.
Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga Penulis sampaikan
kepada dr. Sarwastuti Hendradewi, SpTHT-KL-KL, Msi.Med, selaku Ketua
Program Studi PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL-KL FK UNS, dr. Vicky Eko
Nurcahyo, SpTHT-KL-KL, M.Sc, selaku Sekretaris Program Studi PPDS I Ilmu
Kesehatan THT-KL-KL FK UNS, dan dr. Hadi Sudrajad, SpTHT-KL-KL, Msi.
Med, selaku Sekertaris Bagian/ SMF THT-KL-KL RSUD Dr. Moewardi
Surakarta yang telah banyak memberi nasihat dan bimbingan selama menjalani
program ini.
Kepada seluruh staf pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL-KL FK UNS yang
lain seperti: dr. Djoko SS. SpTHT-KL-KL(K), MBA, MARS, Msi, dr. Sutomo
Sudono, SpTHT-KL-KL(K), Almarhum dr. Chairul Hamzah, SpTHT-KL-KL(K),
dr. Sudargo, SpTHT-KL-KL, dr. Bambang Suratman, SpTHT-KL-KL(K), dr.
Sudarman, SpTHT-KL-KL(K), dr. Imam Prabowo, SpTHT-KL-KL, dr. Putu
Wijaya Kandhi, SpTHT-KL-KL, dr. Dewi Pratiwi, SpTHT-KL-KL, M.Kes.
Penulis ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas segala bimbingan dan
arahan selama proses studi dan penyelesaian penelitian ini.
Terima kasih kepada dr. Iwan Setiawanadji, SpTHT-KL-KL dan dr. Anton
Kristanto, SpTHT-KL-KL atas bimbingannya selama Penulis menjalankan stase
di Karang Anyar dan Boyolali.
commit to user
Terima kasih kepada dr Niken D,SpTHT-KL-KL, M.Kes atas dukungan
dan dorongannya selama mengikuti program studi ini.
Terima kasih kepada teman sejawat residen THT-KL-KL dan seluruh
paramedis, baik di poliklinik maupun di bangsal THT-KL-KL RSDM, bagian PA
RSDM, bagian PA UNS, dan semua pihak yang telah membantu baik secara
langsung maupun tidak langsung dalam penelitian tesis ini.
Kepada ayah dan ibu dr.H. Moch kudori, SpA, dan Hj. Siti Chotimah
SH(N) ,kakakku Rosik Budioro, adikku Riza Kurniawan, yang selalu mendoakan,
memberikan dukungan, baik semangat maupun biaya kepada Penulis, dengan
penuh rasa hormat, cinta dan kasih sayang Penulis persembahkan tesis ini.
Kepada Citra Hanwaringpuri, SPsikologi terima kasih atas segala doa,
harapan, keikhlasan, kesabaran, pengertian, dorongan semangat selama ini.
Dengan segala kerendahan hati disadari bahwa tanpa bimbingan semua
staf pendidik dan bantuan semua pihak yang terlibat, maka karya ilmiah ini tidak
akan bisa diselesaikan.
Pada kesempatan ini pula Penulis menyampaikan maaf yang
setulus-tulusnya atas semua kesalahan dan kekhilafan selama menempuh pendidikan
dokter spesialis.
Semoga Allah SWT memberkati kita semua, Amien.
Surakarta, Oktober 2014
Penulis
dr. Rony Dwi Eko Hariwaluyo
commit to user DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN i
LEMBAR PERNYATAAN
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
KATA PENGANTAR
v
vi
viii
DAFTAR ISI x
DAFTAR GAMBAR xiii
DAFTAR TABEL DAFTAR LAMPIRAN DAFTAR SINGKATAN ABSTRAK xiv xv xvi xviii
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar Belakang masalah 1
B. Masalah Penelitian 4
C. Tujuan Penelitian 4
D. Manfaat Penelitian 4
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Anatomi Nasofaring 5
B. Karsinoma Nasofaring
commit to user
3. Etiologi
4. Gejala Klinis
5. Histopatologi 6. Diagnosis 7. Terapi 7 9 10 11 13
C. Heat Shock Protein 70( HSP70) 15
D. Cystein Aspartate Protease-9 (Caspase-9)
E. Kerangka Teori
F. Kerangka Konsep
G. Hipotesis
28
32
33
34
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN
A. Tempat Penelitian 35
B. Waktu Penelitian 35
C. Jenis dan Desain Penelitian
D. Populasi dan Sampel
35
35
E. Besar Sampel
F. Variabel Penelitian
36
37
G. Definisi Operasional 37
H. Bahan dan Alat Penelitian 38
I. Cara Kerja 39
J. Tehnik Analisa Data
K. Alur Penelitian
44
45
BAB IV. HASIL PENELITIAN
commit to user
A. Deskripsi Data Penelitian 46
B. Hasil Analisis 48
BAB V. PEMBAHASAN 49
BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN
DAFTAR PUSTAKA
LAMPIRAN
54
commit to user
DAFTAR GAMBAR
2.1 Anatomi Nasofaring
5
2.2 Perubahan morfologi selama Apoptosis 17
2.3 Peran HSP70 di Apoptosis 24
2.4 Pola ekspresi yang berbeda dari Hsp70 pada jaringan KNF 28
2.5 Peran Caspase pada Apoptosis 31
2.6
2.7
Kerangka Teori
Kerangka Konsep
32
33
3.1 Alur Penelitian 45
4.1 Ekspresi HSP 70 pada sampel penelitian 48
4.2 Ekspresi Caspase-9 pada sam,pel penelitian 48
commit to user
DAFTAR TABEL
2.1 Pemicu peningkatan ekspresi HSP 70
19
3.1
3.2
Nilai P
Penilaian intensitas warna
42
43
4.1 Distribusi frekuensi jenis kelamin responden 46
4.2
4.3
4.4
4.5.
4.6
Karakteristik responden berdasarkan umur
Skor Histologi HSP70 dan Caspase-9
Frekuensi Ekspresi HSP 70
Uji Normalitas Data HSP 70 dan Caspase-9.
Uji korelasi Spearmen’s rank HSP70 dan Caspase-9.
47
47
47
48
49
commit to user
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Ethical Clearance
Lampiran2. Formulir Persetujuan Partisipasi Dalam Penelitian dan
Status Penelitian
Lampiran 3. Hasil Analisis Data
Lampiran 4. Dokumentasi Selama Penelitian
commit to user
DAFTAR SINGKATAN
ACTH : Adrenocorticotropin Hormon
ADP : Adenosine Di Phosphat
AIF : Apoptosis Inducing Factor
APC : Antigen presenting cells
AP-1 : Activator Protein-1
ATP : Adenosine Tri Phosphat
Bcl-2 : B-Cell Lymphoma-2
cAMP : cyclic Adenosine Monophosphat
Caspase-9 : Cystein Aspartate Specific Proteases-9
CT Scan : Computed Tomografi Scaning
DFF45 : DNA fragmentation factor 45 kDa.
DNA : Deoxyribonucleic Acid
DFF45 : DNA fragmentation factor 45 kDa
EBV : Epstein Barr Virus.
FNAB : Fine Neddle Aspiration Biopsi
HLA : human leukocyte antigen.
HPA : Hypothalamic-pituitary-adrenal axis
HSF : Heat Shock Transcription Factor
HSP70 : Heat Shock Protein 70
IAP : Inhibitor of Apoptosis Protein .
IgG : Immunoglobulin G
IHC : Imunohistokimia
IL : Interleukin
JAK : jalur kinase
JNK : Jun kinase
KNF : Karsinoma nasofaring
MHC : Major histocompatibility complex
commit to user
MRI : Magnetic Resonance Imaging
mRNA : Massanger ribonucleiacid
NER : Nuclear Excission Repair.
NF-κB : nuclear factor-kappa B
NK : Natural Killer
PARP : Poly-ADP-ribose polymerase
PTP : Permeability transition pore
RNA : Ribonucleiacid
ROS : Reactive Oxygen Species
Sel Th : Sel T helper
UICC : Union Internationale Centre Cancer
WHO : World Health Organitation
commit to user
ABSTRAK
KORELASI EKSPRESI HEAT SHOCK PROTEIN 70 (HSP70) DAN CASPASE-9 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3.
Rony Hariwaluyo, Made Setiamika, Novi Primadewi
Departemen Ilmu Kesehatan THT-KL-KL Fakultas Kedokteran UNS, Surakarta.
Latar Belakang Tubuh memiliki mekanisme kematian sel secara terprogram (Apoptosis), tetapi pada faktanya seperti pada karsinoma nasofaring (KNF) tumor tetap berkembang Penelitian terdahulu membuktikan 70-80% pasien datang ke dokter berhubungan dengan stress, seperti halnya pada kanker. Semua organisme akan merespon stress dengan mensintesis sekelompok protein spesifik yang disebut Heat Shock Protein ( HSP ). Diantara HSP, HSP70 memediasi perlindungan sel-sel tumor dari kerusakan mematikan oleh stress dengan mengganggu jalur Apoptosis. Caspase merupakan pemegang peran penting Apoptosis. Apoptosis yang dipicu oleh sinyal dari dalam sel, biasanya melalui aktivasi Caspase-9.
Bahan dan Cara : Rancangan penelitian observasional analitik dengan desain
penelitian cross sectional, untuk mengetahui hubungan ekspresi HSP70 dengan
Caspase-9 pada karsinoma nasofaring (KNF) WHO tipe 3 dari hasil pewarnaan imunohistokimia di Departemen THT-KL-KL FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi
Surakarta. Sampel diambil secara consecutive sampling mulai April sampai
September 2014. Penderita KNF WHO tipe 3 yang memenuhi kriteria penelitian.
Analisis statistik menggunakan uji chi square .
Hasil : Dari 24 subjek penelitian, jenis kelamin laki-laki 18 orang (75%), jenis kelamin perempuan sebanyak 6 orang (25%), didapatkan umur responden minimum 33 tahun, maksimum 67 tahun dan nilai rerata 52,83±9,951. hasil uji korelasi
Spearmen’s rank hubungan ekspresi HSP70 dengan Caspase-9 pada KNF WHO tipe
3, didapat nilai koefisien korelasi antara HSP70 sebesar -0.609 dengan P=0.002 < 0.05, yang berarti ada hubungan yang bermakna antara HSP70 dengan Caspase9.
Kesimpulan : Terdapat Hubungan yang bermakna antara HSP70 dengan Caspase-9 pada karsinoma nasofaring WHO tipe 3.
Kata Kunci : KNF WHO tipe 3, HSP70, Caspase-9, Imunohistokimia, Apoptosis
commit to user
ABSTRACT
CORRELATION OF HEAT SHOCK PROTEIN EXPRESSION 70 ( HSP70 ) AND CASPASE - 9 IN NASOPHARYNGEAL CARCINOMA WHO TYPE 3.
RonyHariwaluyo, Made Setiamika, Novi Primadewi ENT- Head Neck DepartmentFacultyof Medicine, UNS,Surakarta
Background: The body has a mechanism of programmed cell death (Apoptosis), but in fact as in nasopharyngeal carcinoma (NPC) tumor is still growing. Earlier studies proved, 70-80% of patients came to the doctor dealing with stress, as well as in cancer. All organisms will respond to stress by synthesizing a group of specific proteins called Heat Shock Protein (HSP). Among HSP, HSP70 mediates protection of tumor cells from lethal damaged by stress by interfering with apoptotic pathways. Caspase is an important role holder for Apoptosis. Apoptosis is triggered by signals from within the cell, usually through activation of Caspase-9.
Materials and Methods: This study used an observational analytic study with cross-sectional research design, to determine the relationship of HSP70 expression with Caspase-9 in nasopharyngeal carcinoma (NPC) WHO type 3 from the results of immunohistochemical staining in the Department of Otolaryngology-KL FK UNS / Dr. Moewardi Hospital Surakarta. Samples were taken by consecutive sampling from April to September 2014. Patients with NPC WHO type 3 that met the study
criteria. Statistical analysis was using chi square test.
Results:24 study subjects, male gender 18 people (75%), female gender as many as 6 people (25%), respondents aged obtained minimum 33 years, maximum 67 years and a mean value of 52.83 ± 9.951. Results Spearmen's rank correlation test relationships HSP70 expression with Caspase-9 in NPC WHO type 3, the correlation coefficient between the values obtained at -0609 HSP70 with P = 0.002 <0.05, which means that there was a significant correlation between HSP70 with Caspase-9.
Conclusion: There is a significant relationship between HSP70 with Caspase-9 in nasopharyngeal carcinoma WHO type 3.
Keywords: NPC WHO type 3, HSP70, Caspase-9, Immunohistochemistry,
Apoptotic
