STUDI EFEK ETANOL DAN GLISERIN TERHADAP
PENETRASI INDOMETASIN MELALUI KULIT KELINCI DARI
BASIS GEL ALGINAT SECARA IN VITRO
SKRIPSI
OLEH:
DESMA SUSANTI SINAGA
NIM 111501030
PROGRAM SARJANA FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
STUDI EFEK ETANOL DAN GLISERIN TERHADAP
PENETRASI INDOMETASIN MELALUI KULIT KELINCI DARI
BASIS GEL ALGINAT SECARA IN VITRO
SKRIPSI
Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
DESMA SUSANTI SINAGA
NIM 111501030
PROGRAM SARJANA FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PENGESAHAN SKRIPSI
STUDI EFEK ETANOL DAN GLISERIN TERHADAP PENETRASI INDOMETASIN MELALUI KULIT KELINCI DARI BASIS GEL ALGINAT
SECARA IN VITRO
OLEH:
DESMA SUSANTI SINAGA NIM 111501030
Dipertahankan di Hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Pada Tanggal: 26 Januari 2016
Pembimbing I, Panitia Penguji,
Dr. Anayanti Arianto, M.Si., Apt. Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt.
NIP 195306251986012001 NIP 195504241983031003
Pembimbing II, Dr. Anayanti Arianto, M.Si., Apt.
NIP 195306251986012001
Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt. Dra. Lely Sari Lubis, M.Si., Apt.
NIP 195201171980031002 NIP 195404121987012001
Drs. Suryanto, M.Si., Apt. NIP 196106191991031001
Medan, 12 April 2016 Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara Pejabat Dekan,
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan
anugerah dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang
berjudul “Studi Efek Etanol dan Gliserin terhadap Penetrasi Indometasin melalui
Kulit Kelinci dari Basis Gel Alginat secara In Vitro”.Skripsi ini diajukan sebagai
salah satu syarat guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi dari Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara.
Pada kesempatan ini penulis hendak menyampaikan rasa hormat dan terima
kasih yang sebesar-besarnya kepada Ibu Dr. Anayanti Arianto, M.Si., Apt., dan
Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.,selaku dosen pembimbing yang telah banyak
memberikan bimbingan, arahan, dan bantuan selama masa penelitian dan penulisan
skripsi ini berlangsung, kepada Ibu Dr. Masfria, M. S. Apt., selaku Pejabat Dekan
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan fasilitas dan
masukan selama masa pendidikan dan penelitian. Penulis juga menyampaikan
ucapan terima kasih kepada Bapak Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt., Ibu
Dra. Lely Sari Lubis, M.Si., Apt., dan Bapak Drs. Suryanto, M.Si., Apt., selaku
dosen penguji yang telah memberikan masukan dalam penyusunan skripsi ini.
Penulis juga ingin menyampaikan rasa terima kasih serta penghargaan yang
tulus dan tak terhingga kepada orangtua tercinta Ayahanda J. Sinaga dan Ibunda L.
Sumbayak yang tiada hentinya mendoakan, memberikan semangat, dukungan dan
berkorban dengan tulus ikhlas bagi kesuksesan penulis, kepada Kakak tercinta Dewi,
Rina dan Friska, Abang Ipar Ramson, Andohar dan Junesko, Keponakan tersayang
v
dukungan bagi kesuksesan penulis, sahabat-sahabat terbaik saya Yohanna, Rany,
Ririn, Rika, Sucantyk, Martha, Nenny, Lina dan teman-teman di Laboratorium
Farmasi Fisik yang selalu memberikan dorongan dan motivasi selama penulis
melakukan penelitian.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan yang terdapat dalam
skripsi ini. Untuk itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun dari
semua pihak guna perbaikan skripsi ini. Akhir kata penulis berharap semoga skripsi
ini dapat bermanfaat bagi ilmu pengetahuan khususnya dalam bidang farmasi dan
berguna bagi alam semesta.
Medan, April 2016
Penulis,
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertandatangan dibawah ini :
Nama : Desma Susanti Sinaga
Nomor Induk Mahasiswa : 111501030
Program Studi : S-1 Reguler
Judul Skripsi : Studi Efek Etanol dan Gliserin terhadap Penetrasi
Indometasin Melalui Kulit Kelinci dari Basis Gel
Alginat secara In Vitro
Dengan ini menyatakan bahwa skripsi ini ditulis berdasarkan data dan hasil
pekerjaan yang saya lakukan sendiri, dan belum pernah diajukan orang lain untuk
memperoleh gelar kesarjanaan di perguruan tinggi lain, dan bukan plagiat karena
kutipan yang ditulis setelah disebutkan sumbernya didalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian hari ada pengaduan dari pihak lain karena di dalam skripsi ini
ditemukan plagiat karena kesalahan saya sendiri, maka saya bersedia menerima
sanksi apapun oleh Program Studi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera
Utara, dan bukan menjadi tanggung jawab pembimbing.
Demikian surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya untuk dapat
digunakan jika diperlukan sebagai mana mestinya.
Medan, 23 Maret 2016
Yang Membuat Pernyataan
vii
Studi Efek Etanol dan Gliserin terhadap Penetrasi Indometasin Melalui Kulit Kelinci dari Basis Gel Alginat secara In Vitro
Abstrak
Latar belakang: Indometasin adalah suatu obat antiinflamasi nonsteroid yang paling
efektif, tetapi pemberiannya secara oral dapat menyebabkan iritasi lambung. Oleh karena itu, penyampaiannya melalui kulit dapat menghindarkan efek samping lokal pada lambung yang ditimbulkannya.
Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh etanol,
gliserin dan kombinasi etanol dan gliserin terhadap penetrasi indometasin dari sediaan gel menggunakan kulit kelinci secara in vitro dan sebagai pembanding digunakan gel indometasin dari Jepang (Kowa, Jepang).
Metode: Sediaan gel yang mengandung indometasin 1% dibuat 12 formula
menggunakan basis gel alginat meliputi formula F1 tanpa mengandung enhancer. Formula F2, F3 dan F4 masing-masing mengandung etanol 3, 5 dan 7%. Formula F5, F6, F7 dan F8 masing-masing mengandung gliserin 45, 50, 55 dan 60%. Formula F9, F10, F11, dan F12 masing-masing mengandung campuran etanol 3% dengan gliserin 45%, etanol 5% dengan gliserin 45%, etanol 7% dengan gliserin 45% dan etanol 5% dengan gliserin 55%. Kemudian dibandingkan dengan gel indometasin dari Jepang. Uji pengaruh etanol, gliserin dan campuran etanol dengan gliserin terhadap penetrasi indometasin secara in vitro melalui kulit kelinci bebas bulu dari dasar gel alginat dilakukan dengan menggunakan sel difusi.Jumlah indometasin yang terpenetrasi ke dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 ditentukan dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 265,0 nm. Semua pengujian dilakukan selama 9 jam.
Hasil: Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan etanol sampai konsentrasi
5%, gliserin sampai konsentrasi 55% dan campuran etanol 5% dengan gliserin 55% meningkatkan penetrasi dari indometasin. Campuran etanol 5% dan gliserin 55% memberikan penetrasi yang paling tinggi. Jumlah indometasin yang terpenetrasi dari urutan yang paling tinggi ke rendah adalah campuran etanol dengan gliserin > etanol > gliserin.
Kesimpulan: Dari hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa campuran etanol dan
gliserin memberikan penetrasi indometasin yang paling tinggi.
The Study of Ethanol and Glycerine Effect
Against In VitroPenetration of Indomethacin Through Rabbit Skin From Alginate Gel Base
Abstract
Background: Indomethacin is a very effective nonsteroidal antiinflamatory drugs,
but it can cause gastric iritation if it is given orally. Therefore, the delivery system of indometachin through skin can avoid local side effect causedin gastric.
Purpose : The purpose of this research is to know the effect of ethanol, glycerine
and mixture of ethanol and glycerine to the penetration of indomethacin from gel preparations in vitro by using the skin of rabbit and using indometasin gel from Japan (Kowa, Japan) as the comparison.
Methods: This study was made 12 gel formula containing indomethacin 1% with
alginat gel base include formula F1 without contained enhancer. Formula F2, F3 and F4 with the concentration of ethanol 3, 5 and 7%. Formula F5, F6, F7, and F8 with the concentration of glycerine 45, 50, 55 and 60%. Formula F9, F10, F11, and F12 with the concentration of mixture of ethanol 3% with glycerine 45%, ethanol 5% with glycerine 45%, ethanol 7% and glycerine 45% and ethanol 5% and glycerine 55% and then compared with the indomethacin gel from Japan. Indomethacin penetration in vitro test were done through fur free rabbit skin from the alginate gel base by using diffusion cell. The amount of indomethacin penetrate in phosphate buffer solution pH 7.4 was determined by UV spectrophotometer on 265.0 nm wavelength. The experiments were done for 9 hours.
Results: The results showed that the addition of ethanol 5%, glycerine 55% and
mixture of ethanol 5% with glycerine 55% increased the penetration of indomethacin. Mixture of ethanol 5% and glycerine 55% provides the highest penetration. The effect of the addition of ethanol, glycerine and mixture of ethanol and glycerine indicate the number of indomethacin which penetrated from the order of the most high to low is mixture of ethanol and glycerine > ethanol > glycerine.
Conclusions: From the results of this study concluded that mixture of ethanol and
glycerine provides the highest penetration of indomethacin.
ix
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
HALAMAN JUDUL ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
SURAT PERNYATAAN ... vi
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Kerangka Pikir Penelitian ... 5
1.3 Perumusan Masalah ... 5
1.4 Hipotesis Penelitian ... 6
1.5 Tujuan Penelitian ... 6
1.6 Manfaat Penelitian ... 6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 8
2.1 Kulit ... 8
2.1.1.1 Lapisan epidermis... 9
2.1.1.2 Lapisan dermis... 10
2.1.1.3 Lapisan subkutan... 11
2.1.2 Fungsi kulit ... 11
2.2 Prinsip Dasar Difusi Melalui Membran ... 12
2.3 Hukum Fick pertama ... 13
2.4 Sistem Penyampaian Obat Melalui Kulit ... 14
2.4.1 Keuntungan sistem penyampaian obat melalui kulit ... 14
2.4.2 Kerugian sistem penyampaian obat melalui kulit ... 15
2.4.3 Rute penyampaian obat melalui kulit ... 15
2.5 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Pelepasan Obat Secara Transdermal ... 16
2.5.1 Faktor fisikokimia obat ... 16
2.5.2 Karakteristik formulasi ... 18
2.5.3 Kondisi fisiologis dan patologis kulit ... 18
2.5.4 Karakteristik molekul obat yang cocok untuk diformulasi menjadi sediaan transdermal ... 20
2.6 Peningkat Penetrasi (Enhancer)... 20
2.6.1 Peningkat penetrasi secara kimia... 21
2.6.2 Mekanisme kerja enhancer kimia... 21
2.6.3 Jenis-jenis enhancer kimia... 22
2.6.4 Lipid bilayer... 22
2.7 Indometasin ... 24
2.7.1 Uraian bahan ... 24
xi
2.8 Etanol ... 25
2.8.1 Uraian bahan... 25
2.8.2 Efek etanol terhadap penetrasi obat melalui kulit... 25
2.9 Gliserin ... 26
2.9.1 Uraian bahan... 26
2.9.2 Efek gliserin terhadap penetrasi obat melalui kulit... 27
2.10 Gel Alginat... 27
3.2.1.1 Pembuatan akuades bebas karbon dioksida ... 30
3.2.1.2 Pembuatan larutan natrium hidroksida 0,2 N ... 30
3.2.1.3 Pembuatan medium dapar fosfat (pH 7,4) ... 30
3.2.1.4 Pembuatan larutan natrium klorida 0,9% ... 30
3.2.2 Pembuatan kurva serapan dan kurva kalibrasi larutan indometasin dalam medium dapar fosfat (pH 7,4) ... 30
3.2.2.1 Pembuatan larutan induk baku indometasin .... 30
3.2.2.2 Pembuatan blanko dan penentuan baseline ... 31
3.2.2.3 Pembuatan kurva serapan indometasin ... 31
3.2.2.4 Pembuatan kurva kalibrasi indometasin ... 31
3.2.3 Penyiapan membran biologis ... 31
3.2.5 Pembuatan gel indometasin ... 32
3.2.6 Uji penetrasi indometasin dalam sediaan gel secarain vitro ... 33
3.2.7 Analisa statistik ... 34
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 35
4.1 Pengaruh Konsentrasi Etanol Terhadap Penetrasi Indometasin Melalui Kulit Kelinci Secara In Vitro ... 35
4.2 Pengaruh Konsentrasi Gliserin Terhadap PenetrasiIndometasinMelalui Kulit Kelinci Secara In Vitro .... 38
4.3 Pengaruh Konsentrasi Campuran Etanol dengan Gliserin Terhadap PenetrasiIndometasin Melalui Kulit Kelinci Secara In Vitro ... 41
4.4 Perbandingan Peningkat Penetrasi Indometasin dari Enhancer Etanol 5%, Gliserin 55%, dan Campuran Etanol 5% dengan Gliserin 55% dari Sediaan Gel Dengan Gel Indometasin (Jepang) Melalui Kulit Kelinci Secara In Vitro ... 44
4.5 Laju Pelepasan Gel Indometasin Masing-Masing Enhancer.... 46
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN... 51
5.1 Kesimpulan ... 51
5.2 Saran ... 52
DAFTAR PUSTAKA ... 53
xiii
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
3.1 Komposisi formula gel indometasin dengan atau tanpa peningkat penetrasi ... 33
4.1 Nilai AUC dari gel yang mengandung enhancer etanol dan tanpa enhancer ... 35
4.1 Nilai AUC dari gel yang mengandung enhancer gliserin dan tanpa enhancer ... 38
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1.1 Kerangka pikir penelitian ... 5
2.1 Struktur kulit... 9
2.2 Jalur penetrasi obat melalui stratum korneum... 15
2.3 Jalur hidrofilik dan lipofilik dari penetrasi obat dan mekanisme aksi peningkat penetrasi (Enhancer) ... 23
2.4 Rumus bangun indometasin ... 24
2.5 Rumus bangun Etanol ... 25
2.6 Rumus bangun gliserin ... 26
3.1 Skema uji penetrasi gel indometasin melalui kulit kelinci secara in vitro ... 34
4.1 Pengaruh konsentrasi etanol terhadap penetrasiindometasin melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dafar fosfat pH 7,4 pada suhu 370C secara in vitro ... 35
4.2 Pengaruh konsentrasi etanol terhadap penetrasiindometasin melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dafar fosfat pH 7,4 pada suhu 370C secara in vitro pada menit ke-270 ... ... 37
4.3 Pengaruh konsentrasi gliserin terhadap penetrasiindometasin melalui kulit dari gel alginat dalam medium dafar fosfat pH 7,4 pada suhu 370C kelinci secara invitro ... 38
4.4 Pengaruh konsentrasi gliserin terhadap penetrasiindometasin melalui kulit kelincidari gel alginat dalam medium dafar fosfat pH 7,4 pada suhu 370C secara in vitro pada menit ke-270 ... ... 40
4.5 Pengaruh campuran etanol dengan gliserin dengan variasi konsentrasi etanol terhadap penetrasi indometasin melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dafar fosfat pH 7,4 pada suhu 370C secara in vitro ... ... 42
xv
4.7 Perbandingan peningkat penetrasi indometasin dari enhancer etanol 5%, gliserin 55% dan campuran etanol 5% dengan gliserin 55% melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dapar fosfat pH 7,4 pada suhu 370C secara in vitro ... ... 45
4.8 Perbandingan peningkat penetrasi indometasin dari enhancer campuran etanol dengan gliserin dari sediaan gel dengan gel indometasin (Jepang) melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam
medium dapar fosfat pH 7,4 pada suhu 370C secara in vitro ... 45
4.9 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancer etanol pada konsentrasi 3% ... 46
4.10 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhanceretanol pada konsentrasi 5% ... 47
4.11 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhanceretanol pada konsentrasi 7% ... 47
4.12 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancergliserin pada konsentrasi 45% ... 47
4.13 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancergliserin pada konsentrasi 50% ... 48
4.14 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancergliserin pada konsentrasi 55% ... 48
4.15 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancer gliserin 60% ... 48
4.16 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancercampuran etanol 3% dan gliserin 45% ... 49
4.17 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancerkombinasi etanol 5% dan gliserin 45% ... 49
4.18 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancer kombinasi etanol 7% dan gliserin 45% ... 49
4.19 Grafik laju pelepasan indometasin dengan enhancer kombinasi etanol 5% dan gliserin 55% ... 50
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1 Kurva serapan larutan indometasin dalam medium dapar
fosfatpH 7,4... 58
2 Kurva kalibrasi larutan indometasin dalam medium dapar fosfat
pH 7,4 pada panjang gelombang 265,0 nm... 59
3 Perhitungan persen kumulatif indometasin yang
berpenetrasimelalui kulit kelinci secara in vitro ... 60
4 Data difusi indometasin dari gel formula 1 ... 61
5 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel
formula 1 ... 64
6 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 1
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 65
7 Data difusi indometasin dari gel formula 2 ... 66
8 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel
formula 2 ... 69
9 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 2
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 70
10 Data difusi indometasin dari gel formula 3 ... 71
11 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 3 ... 74
12 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 3
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 75
13 Data difusi indometasin dari gel formula 4 ... 76
14 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 4 ... 79
15 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 4
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 80
xvii
17 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 5 ... 84
18 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 5
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 85
19 Data difusi indometasin dari gel formula 6 ... 86
20 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 6 ... 89
21 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 6
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 90
22 Data difusi indometasin dari gel formula 7 ... 91
23 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 7 ... 94
24 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 7
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 95
25 Data difusi indometasin dari gel formula 8 ... 96
26 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 8 ... 99
27 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 8
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 100
28 Data difusi indometasin dari gel formula 9 ... 101
29 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 9 ... 104
30 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 9
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 105
31 Data difusi indometasin dari gel formula 10 ... 106
32 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 10 ... 109
33 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 10
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 110
35 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 11 ... 114
36 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 11
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 115
37 Data difusi indometasin dari gel formula 12 ... 116
38 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel formula 12 ... 119
39 Data AUC uji difusi indometasin dari gel formula 12
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 120
40 Data difusi indometasin dari gel Indometasin (Jepang) ... 121
41 Jumlah rata-rata difusi indometasin yang berpenetrasi dari gel Indometasin (Jepang) ... 124
42 Data AUC uji difusi indometasin dari gel Indometasin (Jepang)
dalammedium dapar fosfat pH 7,4 suhu 37oC ... 125
43 Laju pelepasan indometasin dengan enhancer etanol ... 126
44 Laju pelepasan indometasin dengan enhancer gliserin ... 127
45 Laju pelepasan indometasin dengan enhancer kombinasi etanol dan gliserin ... 128
46 Laju pelepasan indometasin dari gel Jepang ... 129
47 Data uji statistik pengaruh etanol terhadap penetrasi indometasin melalui kulit kelinci secara in vitro ... 130
48 Data uji statistik pengaruh gliserin terhadap penetrasi indometasin melalui kulit kelinci secara in vitro ... 132
49 Data uji statistik pengaruh kombinasi etanol dan gliserin terhadap penetrasi indometasin melalui kulit kelinci secara in
vitro ... 135
