BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 HIV/AIDS, dan Terapi Anti Retroviral
Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) dapat diartikan sebagai kumpulan gejala atau penyakit yang disebabkan oleh menurunnya kekebalan tubuh akibat infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). AIDS merupakan tahap akhir dari infeksi HIV. 1,2
Virus penyebab AIDS diidentifikasi oleh Lue Montagnier pada tahun 1983 yang pada waktu itu diberi nama Lymphadenopathy virus (LAV), sedangkan Robert Gallo menemukan virus penyebab AIDS pada 1984 yang dinamakan HTLV-III. Namun, tes untuk memeriksa antibodi terhadap HIV dengan cara ELISA baru tersedia pada tahun 1985.2
Sejak ditemukannya virus HIV telah dilakukan berbagai upaya untuk menghambat atau menyembuhkan penyakit ini. Berbagai terapi baru AIDS dapat segera diaplikasikan pada pasien, mengingat sifat penyakit ini yang memiliki morbiditas dan mortalitas tinggi. Misalnya penggunaan zidovudine yang diketahui memiliki efek antiretroviral, hanya dalam waktu 2 tahun telah diizinkan oleh Food and Drug Adminstration (FDA) untuk dipakai secara klinis pada tahun 1987. Setelah itu ditemukan obat golongan Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI) yang mampu memperbaiki masa hidup penderita AIDS, namun belum mampu mengeradikasi virus secara total. Setelah digunakannya obat golongan Protease Inhibitor (PI) dikombinasi dengan NRTI yang dikenal sebagai Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) maka penyakit AIDS tidak lagi fatal selama pengobatan dilakukan secara jangka panjang dan teratur.1,2,4
2.1.1 Epidemiologi
Di Indonesia, sejak tahun 1999 telah terjadi peningkatan jumlah ODHA di beberapa provinsi seperti DKI Jakarta, Riau, Bali, Jawa Barat dan Jawa Timur sehingga provinsi tersebut tergolong sebagai daerah dengan tingkat epidemi terkonsentrasi. Tanah papua sudah memasuki tingkat epidemi meluas. Dengan total populasi 240 juta, kita memiliki prevalensi HIV 0,24 persen dengan estimasi ODHA 186.000 pada tahun 2009 dengan HIV positip. 1,2
Dari Laporan Situasi Perkembangan HIV & AIDS di Indonesia sampai dengan September 2011 tercatat jumlah ODHA yang mendapatkan terapi ARV sebanyak 22.843 dari 33 provinsi dan 300 kab/kota, dengan rasio laki-laki dan perempuan 3 : 1, dan persentase tertinggi pada kelompok usia 20-29 tahun.1 Data dari Dinas Kesehatan Propinsi Sumatera Utara (2013), dari tahun 2003 s/d akhir maret 2013 terdapat 6.824 kasus HIV terdiri dari 4.920 laki-laki dan 1.748 perempuan. 3
2.1.2 Siklus Hidup HIV16
HIV memulai siklus hidupnya ketika berikatan dengan reseptor CD4 dan satu atau dua ko-reseptor pada permukaan CD4+ limfosit T. Virus kemudian bersatu dengan sel host. Setelah menyatu, virus melepaskan RNA ke sel host.
Enzim HIV dinamakan reverse transcriptase mengubah HIV-RNA untaian tunggal (single-stranded RNA) menjadi HIV-DNA untaian ganda (double-stranded DNA).
Bentuk baru dari HIV-DNA berintegrasi ke dalam genom sel host. Genom sel host untaian ganda membentuk kompleks dengan sel host disertai terpadunya berbagai protein virus yang berhasil ditranspor ke dalam inti. HIV-DNA yang terintegrasi disebut provirus. Provirus dapat tetap inaktif dalam beberapa tahun, menghasilkan beberapa kopi HIV.
Enzim HIV yang disebut protease memotong rantai panjang protein HIV menjadi protein-protein yang lebih kecil. Ketika protein HIV yang lebih kecil bersatu dengan kopi dari gen HIV RNA, partikel virus baru terbentuk.
Virus yang baru terbentuk dikeluarkan dari sel host. Selama pengeluaran, virus baru mencuri bagian dari lapisan luar amplop sel. Amplop ini, yang bertugas untuk melapisi, mengandung kombinasi protein/gula disebut glikoprotein HIV. Glikoprotein HIV penting bagi virus untuk mengikat CD4 dan ko-reseptor. Kopi baru dari HIV kemudian sudah dapat pindah dan menginfeksi sel lainnya (Gambar 2.1).16
Gambar 2.1. Siklus hidup HIV 16
2.1.3 Kriteria Diagnosis
Tabel. 2.1 Gejala dan tanda klinis yang patut diduga infeksi HIV1 Keadaan Umum
Kehilangan berat badan > 10% dari berat badan dasar
Demam (terus menerus atau intermiten, temperatur oral >37,5 oC) yang lebih dari satu bulan
Diare (terus menerus atau intermiten) yang lebih dari satu bulan
Limfadenopati meluas
Kulit
Papular Pruritic Eruptions (PPE) dan kulit kering yang luas merupakan dugaan
kuat infeksi HIV. Beberapa kelainan seperti kutil genital (genital warts), folikulitis dan psoriasis sering terjadi pada ODHA tapi tidak selalu terkait dengan HIV
Infeksi
Infeksi Jamur Kandidosis oral *
Dermatitis seboroik
Batuk lebih dari satu bulan
Sesak napas
TB
Pneumonia kambuhan
Sinusitis kronis atau berulang
Gejala neurologis Nyeri kepala yang semakin parah (terus menerus dan tidak jelas penyebabnya)
Kejang demam
Menurunnya fungsi kognitif
*Keadaan tersebut merupakan dugaan kuat terhadap infeksi HIV
Terdapat beberapa jenis pemeriksaan laboratorium untuk memastikan diagnosis infeksi HIV. Secara garis besar dibagi menjadi pemeriksaan serologik untuk mendeteksi adanya antibodi terhadap antibodi yaitu Rapid test, Western Blot, Enzyme linked immuno sorbent assay (ELISA) 3 metode, Polymerase Chain Reactions (PCR) dan pemeriksaan untuk mendeteksi keberadaan virus HIV yaitu isolasi dan biakan virus, deteksi antigen dan deteksi materi genetik dalam darah pasien. Pemeriksaan yang lebih mudah dilaksanakan adalah pemeriksaan terhadap antibodi HIV.
yang meliputi penilaian stadium klinis (tabel 2.2), imunologis (jumlah CD4) dan pemeriksaan laboratorium sebelum memulai terapi.
Tabel.2.2 Penilaian Stadium Klinis 1 Stadium 1
Stadium 2
perkiraan berat badan atau berat badan sebelumnya)
usitis, tonsillitis, otitis media, faringitis)
Papular pruritic eruption)
Stadium 3
berat badan bersifat berat yang tidak diketahui penyebabnya (lebih dari 10% dari perkiraan berat badan atau berat badan sebelumnya)
a
infeksi tulang atau sendi, bakteraemia, penyakit inflamasi panggul yang berat) omatitis nekrotikans ulserative akut, gingivitis atau periodontitis
9
/l) dan/atau trombositopeni kronis (<50 x 109/l)
Stadium 4
veci
berulang
(orolabial, genital, atau anorektal selama lebih dari 1 bulan atau viseral di bagian manapun)
kandidiasis trakea, bronkus atau paru) is ekstra paru
atau infeksi organ lain, tidak termasuk hati, limpa dan kelenjar getah bening)
termasuk meningitis
yang menyebar
coccidiomycosis)
k Salmonella non-tifoid)
-Hodgkin)
2.1.4 Penatalaksanaan
Secara umum penatalaksanaan ODHA terdiri atas pemberian profilaksis kotrimoksazole, pemberian anti retroviral (ARV), pengobatan infeksi oportunistik, dukungan nutrisi, dukungan psikososial. 1,2,4
Terapi Antiretroviral (ARV)
Pemberian ARV telah menyebabkan kondisi kesehatan penderita HIV/AIDS menjadi jauh lebih baik. Infeksi kriptosporodiasis yang sebelumnya sukar diobati, menjadi lebih mudah ditangani. Infeksi penyakit oportunistik lain yang berat, seperti infeksi virus sitomegalo dan infeksi mikobakterium atipikal, dapat disembuhkan. Pneumonia Pneumocystis carinii yang hilang timbul pada penderita HIV/AIDS, dengan meminum obat ARV teratur, banyak yang tidak memerlukan minum obat profilaksis terhadap pneumonia.
Lebih dari 20 obat ARV yang telah disetujui dalam 6 kelas dan tersedia untuk regimen kombinasi. 6 kelas ini termasuk nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), protease inhibitor (PI), fusion inhibitor (FI), co-receptor antagonist, dan integrase strand transfer inhibitor (INSTI). Tidak semua ARV yang ada telah tersedia di Indonesia. 2,4
Berdasarkan Pedoman Nasional Tatalaksana HIV 2011 di Indonesia, pemerintah menganjurkan pengobatan antiretroviral lini pertama adalah 2NRTI + 1NNRTI, dengan salah satu dari paduan dibawah ini (Tabel 2.3) :
Tabel 2.3. Panduan ARV lini pertama1
AZT + 3TC + NVP (Zidovudine + Lamivudine +
Nevirapine)
ATAU
AZT + 3TC + EFV (Zidovudine + Lamivudine +
Efavirenz)
ATAU
TDF + 3TC (atau FTC) + NVP (Tenofovir + Lamivudine (atau
Emtricitabine) + Nevirapine)
ATAU
TDF + 3TC (atau FTC) + EFV (Tenofovir + Lamivudine (atau
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI). Target kerja dari golongan obat ini adalah enzim reverse transcriptase HIV. Bekerja sebagai alternatif substrat, bekerja melawan nukleosida fisiologikal, yang berbeda hanya modifikasi minor pada molekul ribosa. Penggabungan analog nukleosida menyebabkan gugurnya sintesis DNA, sebagai jembatan phosphodiester tidak dapat lagi dibangun untuk menstabilkan untaian ganda.
Analog nukleosida adalah obat-obatan pertama yang digunakan dalam pengobatan HIV, sehingga, banyak uji coba berdasarkan obat ini. Obat-obatan yang mudah dikonsumsi, dosis sekali sehari hampir mencukupi untuk semuanya. Adapun beberapa keluhan yang dirasakan pada minggu-minggu pertama adalah lelah, nyeri kepala dan masalah gastrointestinal. Keluhan gastrointestinal dapat secara mudah diobati berdasarkan gejalanya.
Namun, analog nukleosida dapat menyebabkan efek samping jangka panjang yang cukup bervariasi. Meskipun lipodistrofi umumnya dihubungkan dengan pengobatan PI, banyak kelainan metabolik, terutama lipoatrofi, saat ini juga dikaitkan dengan analog nukleosida. 17
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). NNRTI pertama ditemukan pada tahun 1990. Seperti analog nukleosida, target enzim adalah reverse transcriptase. Namun, NNRTI berikatan secara langsung dan secara non-kompetitif terhadap enzim pada posisi yang dekat ke tempat pengikatan substrat untuk nukleosida. Kompleks ini kemudian menghambat aktivasi katalis di tempat pengikatan dari reverse trasncriptase. Sehingga dapat mengikat lebih sedikit nukleosida, memperlambat polimerisasi secara signifikan.
Tidak seperti NRTI, NNRTI tidak membutuhkan aktivasi dengan sel. Tiga NNRTI yang tersedia; nevirapine, delavirdine dan efavirenz, diperkenalkan antara tahun 1996 dan 1998. Banyak studi telah menunjukkan bahwa NNRTI sangat efektif ketika dikombinasikan dengan analog nukleosida.
terbatas dimana mereka memasukkan grup pasien yang sangat beragam. Pada
2NN Study (“The Double Non-Nucleoside Study”), nevirapine dan efavirenz dibandingkan untuk pertama kalinya dalam skala yang besar. Dengan total 1.216 pasien mendapatkan d4T + 3TC dengan baik nevirapine 1 x 400 mg, nevirapine 2 x 200 mg, efavirenz 1 x 600 mg ataupun efavirenz 1 x 800 mg ditambah nevirapine 1 x 400 mg. Perbedaan virologis yang signifikan adalah keuntungan efavirenz dibandingkan dua NNRTI, diakibatkan oleh toksisitas yang lebih tinggi pada akhirnya. Pada kelompok nevirapine 1 x 400 mg, efek samping hepatik yang berat muncul lebih sering dibandingkan efavirenz; disisi lain, lipid lebih disukai pada kelompok nevirapine. 17
Protease inhibitor (PI). Protease HIV memotong viral poliprotein gag-pol (group antigen, gag-polymerase) menjadi subunit fungsionalnya. Apabila protease terhambat dan penyambungan proteolitik dicegah, partikel virus non-infeksius akan dihasilkan. Dengan pengetahuan struktur molekul dari protease virus, PI pertama yang dirancang pada awal tahun 90an; substansi ini dimodifikasi sedemikian rupa sehingga dapat sesuai untuk tempat pengaktifan enzim protease HIV.
Sejak 1995, PI telah mengakibatkan revolusi dari pengobatan infeksi HIV. Setidaknya tiga studi besar telah menunjukkan efikasi indinavir, ritonavir dan saquinavir. Meskipun PI telah dikritik pada saat itu karena efek sampingnya, namun PI masih merupakan komponen penting dalam HAART.
Disamping efek samping gastrointestinal, penggunaan terapi PI jangka panjang dihubungkan dengan lipodistrofi dan dislipidemia. Aritmia jantung dan disfungsi seksual juga telah dikaitkan dengan PI, meskipun data yang ada masih meragukan. 17
Fusion inhibitor (FI). Terdapat tiga langkah penting HIV dalam memasuki sel CD4:
Setiap langkah dari masuknya HIV secara teori dapat dihambat. Ketiga kelas obat-obatan, yang dinamakan pengikat inhibitor, antagonis k-reseptor dan fusion inhibitor (FI) saat ini digolongkan ke dalam entry inhibitor.
T-20 (Enfurvitide, Fuzeon) adalah prototype dari FI. Sejak Mei 2003, telah diizinkan di Eropa dan Amerika Serikat sebagai pengobatan infeksi HIV-1 untuk pengobatan dewasa dan anak-anak usia di atas 6 tahun. T-20 mengikat struktur intermediate dari protein HIV gp41, yang muncul selama fusi HIV dengan sel target.
Pasien dengan viral load terkontrol atau memiliki pilihan menggunakan
HAART “klasik” tidak memerlukan T-20. Untuk terapi penyelamatan (salvage therapy), bagaimanapun juga, masih merupakan pilihan. 17
Co-receptor antogonist. Sebagai tambahan untuk reseptor CD4, HIV juga membutuhkan ko-reseptor untuk memasuki target sel. Dua yang paling penting, CXCR4 dan CCR5, ditemukan pada pertengahan 1990an. Reseptor-reseptor ini, yang diduga lebih dari 200, dinamakan berdasarkan natural chemokines yang biasanya mengikat mereka.
Varian HIV menggunakan baik reseptor CCR5 maupun CXCR4 untuk masuk ke sel target. Berdasarkan reseptor tropisnya, varian HIV disebut R5 apabila menggunakan CCR5 sebagai ko-reseptor, sedangkan virus yang menggunakan CXCR4 disebut virus X4. Virus R5 adalah virus yang didominasi dengan menginfeksi makrofag (sebelumnya: “virus M trope”); virus X4 terutama
menginfeksi sel T (sebelumnya: “virus T trope”). Virus “dual trope” dapat
menggunakan kedua reseptor. Pada kebanyakan pasien, virus R5 ditemukan pada awal-awal stadium dari infeksi; virus X4 yang lebih mematikan, dapat menginfeksi sel dengan spektrum yang lebih luas, muncul pertama kali pada stadium lanjut. 17
Integrase, begitu juga dengan reverse transcriptase dan protease, adalah tiga enzim utama dalam siklus replikasi HIV-1. Enzim ini, yang mengandung 288 asam amino dan ditandai dengan gen HIV pol, terlibat dalam integrasi virus DNA ke host genome, dan penting untuk proliferasi HIV.
Integrasi virus DNA setidaknya memiliki empat langkah, yang semuanya dihambat integrase inhibitor yang berbeda.17
1. Pengikatan integrase inhibitor pada sitoplasma terhadap virus DNA: sehingga membentuk kompleks pre-integrasi yang stabil → langkah ini dapat dicegah dengan pyranodipyridimine sebagai integrase-DNA-binding inhibitor.
2. Proses 3’: sebuah langkah katalitik awal, integrase memotong
dinucleotide dari ujung virus DNA untuk memproduksi akhir 3’ -hydroxyl dengan kompleks protein pre-integrasi → hal ini dapat dihambat oleh proses inhibitor termasuk styrylquinolone atau di-ketoacids.
3. Strand transfer: setelah kompleks pre-integrasi diubah dan ditransfer ke dalam nukleus sel melalui pori-pori nuklear, integrase mengikat host DNA. Hal ini memediasi ikatan ireversibel dari ujung hydroxyl dari virus DNA terhadap jembatan phosphodiesterase dari host DNA
→ langkah ini dapat dihambat oleh dua integrase inhibitor yang saat
ini merupakan temuan terjauh, raltegravir, elvitegravir, juga disebut sebagai strand transfer inhibitor (STI).
4. Gap repair: kombinasi dari virus DNA dan host DNA yang merupakan produk menengah dengan gap, yang dapat diperbaiki dengan enzim perbaikan sel host. Integrase mungkin tidak diperlukan
untuk ini → namun dapat dihambat oleh methylxantine, sebagai
Berikut daftar efek samping secara keseluruhan dari obat antiretroviral terhadap kadar lipid (Tabel 2.4) :
Tabel 2.4. Efek samping obat antiretroviral terhadap kadar lipid 7
Currently Recommended First-Line Agents are in Bold Antiretroviral Total
terjadinya aterosklerosis semuanya mempunyai peran yang penting, dan erat kaitannya satu dengan yang lain, sehingga tidak mungkin dibicarakan tersendiri. Hubungan antara kolesterol dengan aterosklerosis dan penyakit kardiovaskuler memenuhi kriteria hubungan kausalitas (sebab akibat) yang telah didukung oleh penelitian epidemiologis, hasil-hasil uji klinik dan studi pada hewan coba.5
2.2.1 Klasifikasi dislipidemia dan kadar lipid normal.
Klasifikasi dislipidemia dapat berdasarkan atas primer yang tidak jelas sebabnya dan sekunder yang mempunyai penyakit dasar seperti pada sindroma nefrotik, diabetes melitus, hipotiroidisme, pemakaian obat-obatan. Selain itu dislipidemia dapat juga dibagi berdasarkan kadar lipid yang menonjol, seperti hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, isolated low HDL-cholesterol, dan dislipidemi campuran (mixed). Bentuk yang terakhir ini yang paling banyak ditemukan.
Kapan disebut lipid normal, sebenarnya sulit dipatok pada satu angka, oleh karena normal untuk seseorang belum tentu normal untuk orang lain yang disertai faktor resiko koroner multipel. Walaupun demikian National Cholesterol Education Program Adult Panel III (NCEP-ATP III) telah membuat satu batasan yang dapat dipakai secara umum tanpa melihat faktor risiko koroner seseorang (Tabel 2.5).
Tabel. 2.5 Batasan kadar lipid normal dalam plasma sesuai kriteria
National Cholesterol Education Program Adult Panel III (NCEP-ATP III)5
Kolesterol HDL
Untuk pemeriksaan kadar kolesterol total, kolesterol LDL dan kolesterol HDL dengan menggunakan cara direk tidak perlu berpuasa. Sebaliknya untuk pemeriksaan kadar trigliserida diharuskan berpuasa 12-16 jam, agar mendapatkan kadar trigliserida endogen (bukan dari makanan). Oleh karena untuk pemeriksaan penyaring mutlak diperiksa keseluruhan kadar lipid, maka pasien dianjurkan berpuasa 12-16 jam semalam sebelumnya.5
2.2.3 Dislipidemia pada ODHA
Gangguan metabolisme lipid telah lama diketahui pada orang dengan HIV/AIDS termasuk hipertrigliseridemia dan penurunan total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol sejalan dengan semakin lanjutnya infeksi HIV yang dideritanya. Sehingga ODHA dapat mengalami aterogenesis yang dipercepat dan resiko prematur penyakit jantung koroner yang lebih tinggi. Mekanisme aterogenik pada ODHA yang mungkin, termasuk diantaranya inflamasi kronik dan perubahan prokoagulan akibat immunosupresi dan viremia HIV yang tidak terkontrol. 18
Pasien HIV/AIDS yang mendapat obat antiretroviral, juga diketahui mengalami hiperlipidemia khususnya trigliserida, LDL kolesterol dan total kolesterol.19 Secara keseluruhan, kadarnya lebih tinggi dibandingkan sebelum mendapat obat antiretroviral.18 Meskipun implikasi dari dislipidemia pada populasi ini tidak diketahui pasti, data awal telah menunjukkan peningkatan morbiditas kardiovaskular diantara ODHA sehingga pencegahan untuk mengurangi resiko kejadian kardiovaskular harus dilakukan.
lopinavir/ritonavir berhubungan dengan peningkatan resiko infark miokard (Relative risk (RR) :1,12 dan 1,13 pertahun). Begitu juga dengan NRTI: abacavir dan didanosine berhubungan dengan peningkatan resiko infark miokard, sedangkan paparan golongan NNRTI: efavirenz atau nevirapine tidak meningkatkan resiko infark miokard. Analisa dari studi D:A:D juga menunjukkan prediktor-prediktor yang dapat menyebabkan peningkatan resiko penyakit jantung koroner, Cerebrovascular disease (CVD), dan infark miokard pada pasien HIV/AIDS jenis kelamin laki-laki (RR: 1,76; 1,70; 1,93), riwayat merokok (RR: 2,78; 2,35; 4,02), riwayat keluarga menderita CVD (RR: 1,43; 1,55; tidak bermakna) dan diabetes (RR: 1,92; 1,93; 2,28), sedangkan peningkatan kadar HDL kolesterol (> 35 mm/dL) menurunkan resiko tersebut (RR:0,60;0,67;0,66).18
Gambar 2.2. Hubungan antara infeksi HIV, obat antiretroviral dan penyakit kardiovaskular. 18
Kadar kolesterol untuk terapi diet dan intervensi dengan obat sangat bervariasi menurut ada atau tidaknya faktor resiko penyakit kardiovaskular. Dislipidemia aterogenik adalah trias dari tingginya kadar trigliseridemia dan LDL serta rendahnya kadar HDL.20 Target kadar lipid kadar untuk pasien
Inflammation; Immune dysfunction
Endothelial dysfunction; Platelet reactivity
Antiretroviral therapy; HIV
Cardiovascular disease
Dyslipidemia; Diabetes mellitus;
Hypertension, Smoking
rekomendasi dari National Cholesterol Education Program (NCEP). Berdasarkan guideline NCEP terapi farmakologis bagi hiperkolesterolemia akibat ARV berfokus pada kadar LDL kolesterol di rangkum pada tabel 2.6.
Tabel 2.6. Guideline National Cholesterol Education Program (NCEP) untuk terapi diet dan farmakologis bagi hiperkolesterolemia menurut kadar LDL kolesterol.21,22
Risk factors for cardiovascular disease
Lifestyle measures
LDL Therapy Target values
Without CHD
<2 risk factors LDL ≥ 160mg/dl LDL ≥ 190mg/dl LDL < 160mg/dl
≥2 risk factors LDL ≥ 130mg/dl LDL ≥ 160mg/dl LDL < 130mg/dl
With CHD LDL ≥ 100mg/dl LDL ≥ 130mg/dl LDL < 100mg/dl
CHD: Coronary Heart Disease; LDL: plasma LDL-cholesterol concentration; risk factors: HDL <35mg/dl, smoking, arterial hypertension, diabetes mellitus, family history of CHD, age above 45 years for men and 55 years for women.
Diagnosis. Pemeriksaan klinis dislipidemia pada ODHA sama dengan pasien non HIV/AIDS. Sebelum pemberian obat antiretroviral, sebaiknya semua ODHA menjalani pemeriksaan kadar lipid serum baseline dan penilaian riwayat keluarga menderita hiperlipidemia dan CVD. Bila kadar lipid serum abnormal, maka sebaiknya semua faktor resiko kardiovaskular primer dan sekunder yang dapat menyebabkan hiperlipidemia dievaluasi. Saat ini, kalkulator Framingham/NCEP merupakan alat terbaik dalam menilai resiko CVD, namun alat tersebut belum divalidasi pada ODHA. Penilaian tersebut meliputi jenis kelamin, usia, riwayat merokok, tekanan darah sistolik, penggunaan obat antihipertensi, kadar kolesterol total dan HDL kolesterol.23
Golongan obat antiretroviral : zidovudine, lamivudine, stavudine atau NNRTI lainnya diketahui menyebabkan dislipidemia, namun golongan Proteinase Inhibitor lebih sering (28-80%) menyebabkan dislipidemia dengan mayoritas hipertrigliseridemia (40-80%) dan hiperkolesterolemia (10-50%) (Tabel 2.7).18,24
Tabel.2.7. Obat antiretroviral – hiperlipidemia: Resiko yang paling tinggi – rendah.18
Agent Treatment – Associated Risk
NRTI Stavudine > zidovudine
>abacavir = tenofovir DF
NRTI combinations Stavudine + Lamivudine >tenofovir DF + Lamivudine Zidovudine/lamivudine >emricitabine/tenofovir DF Stavudine + didanosine >emricitabine + didanosine Stavudine + didanosine >abacavir + lamivudine
Ritonavir-boosted PI Indinavir,lopinavir, tipranavir>atazanavir Darunavir, fosamprenavir, saquinavir Ritonavir full dose > boosting dose
NNRTI Efavirenz > etravirine
Efavirenz > rilpivirine Efavirenz > nevirapine
CCR5 antagonists Efavirenz > maraviroc
Integrase inhibitors PI > raltegravir
Efavirenz > raltegravir
DF disoproxil fumarate, NRTI nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI: non nucleoside reverse transcriptase inhibitor, PI protease inhibitor
proteasome dengan efek samping terhadap pertumbuhan adiposit, signaling insulin dan sintesa kolesterol hepatosit.
Sementara golongan NRTI berhubungan dengan toksisitas mitokondrial, asidemia laktat dan lipoatrophy, dimana lipoatrophy menyebabkan defisiensi leptin yang mempercepat resistensi insulin. Mengapa hanya beberapa individu yang mengalami resistensi insulin menjadi diabetes tidak diketahui, meskipun diabetes tipe 2 pada populasi umum berhubungan dengan berkurangnya sekresi dan sensitivitas insulin.25
Mekanisme lain yang dapat dijelaskan adalah berdasarkan kemiripan struktural antara regio katalitik dari HIV-1 protease dengan 2 protein homologous yang terlibat dalam metabolisme lemak yaitu cytoplasmic retinoic acid-binding protein type 1 (CRABP-1) dan low density lipoprotein receptor-related protein (LRP). Serta kemungkinan melibatkan faktor genetik, dimana diketahui hipertrigliseridemia dan beberapa polymorphism ditemukan pada gen apo C-III (Gambar 2.3).22,26,27
Gambar 2.3. Patogenesa dislipidemia dan resistensi insulin pada pasien HIV/AIDS yang mendapat obat antiretroviral.25
perhatian khusus terhadap interaksi obat potensial dengan obat ARV dan mengkontrol status virologis infeksi HIV. Penatalaksanaan dengan menggunakan pedoman dari Infectious Diseases Society of America (IDSA) dan The Adult AIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease Focus Group (AACTG) juga direkomendasikan. Berdasarkan AACTG, evaluasi kadar lipid sebaiknya dilakukan sebelum pemberian obat antiretroviral dan diulang 3-6 bulan kemudian setiap tahun atau jika diketahui adanya gangguan atau diperlukan tindakan intervensi. Jika saat baseline kadar trigliseridemia >200mg/dl, maka dianjurkan untuk cek ulang kadar lipid lebih cepat (misal dalam 1-2 bulan setelah memulai terapi ARV) (Gambar 2.4). 28
Gambar 2.4. Pendekatan umum terhadap dislipidemia dan resiko kardiovaskular pada ODHA yang mendapat terapi antiretroviral. 28
penurunan berat badan, aktifitas fisik, penurunan intake alkohol, dan menghentikan rokok. Namun hal tersebut tidak adekuat untuk mengkoreksi perubahan metabolisme yang terjadi karena banyak pasien tidak patuh untuk menuruti perubahan gaya hidup tersebut sehingga dibutuhkan intervensi. Begitu juga dengan penghentian merokok dan minum alkohol untuk mengurangi resiko penyakit kardiovaskular pada pasien dislipidemia.20,29-32
Switching rejimen antiretroviral. Pada ODHA dengan dislipidemia yang berat, pemberian obat penurun kadar lipid single atau kombinasi mungkin tidak cukup untuk mencapai kriteria sesuai NCEP. Sementara obat penurun lipid meningkatkan jumlah obat yang harus diminum, biaya dan toksisitas. Pada kebanyakan kasus seperti itu, switching≥1 obat ARV merupakan pilihan
yang baik, namun tetap harus diingat bahwa dislipidemia disebabkan oleh multipel faktor seperti kombinasi obat, polimorfisme metabolisme obat atau predisposisi genetik terhadap hiperlipidemia. Switching obat ARV mungkin merupakan pilihan terbaik pada pasien yang mengalami hiperlipidemia setelah mendapat rejimen ARV dan pertukaran rejimen tesebut tidak mempengaruhi supresi virologis. 28,31,32
Obat penurun lipid. Pemberian obat antikolesterol dibutuhkan jika perubahan diet, aktifitas fisik dan pertukaran (switching) terapi tidak efektif atau tidak tersedia. Terapi dislipidemia pada ODHA yang menerima obat antiretroviral merupakan masalah tersendiri, karena potensi terjadinya interaksi obat, toksisitas, intoleransi dan penurunan kepatuhan pasien terhadap multipel rejimen obat. Menurut The Adult AIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease Focus Group (AACTG), pemberian pravastatin atau atorvastatin direkomendasikan sebagai pilihan pertama antikolesterol jika terjadi peningkatan LDL dan gemfibrozil atau fenofibrate jika kadar trigliseridemia >500mg/dl. 28
dimetabolisme melalui enzim CYP3A4. Khususnya simvastatin dan lovastatin dikontraindikasikan dengan PI, sementara statin lainnya dapat digunakan secara selektif atau dosisnya diturunkan.18,23 Bagi pasien yang tidak toleran dengan statin, ezetimibe dapat digunakan sebagai monoterapi dan telah terbukti bermanfaat menurunkan LDL kolesterol 10-12%.
Fibrate diindikasikan untuk hipertrigliseridemia dan sebaiknya diberikan pada pasien dengan kadar trigliserid yang tinggi. Fibrat direkomendasikan pada pasien dengan riwayat familial hyperlipidemia dan aterogenesis serta kadar trigliserid >500mg/dL karena resiko terjadi pankreatitis akut. Pada pasien non HIV/AIDS, fibrate menurunkan kadar trigliserid 30-50% dan meningkatkan HDL kolesterol 6-15%. Pada studi ACTG 5087 pemberian fenofibrat versus pravastatin pada ODHA, hanya 1% vs 5% yang mencapai tujuan terapi setelah 12 minggu. Hal ini menandakan sulitnya mencapai tujuan terapi dislipidemia pada ODHA. Kombinasi gemfibrozil dengan statin sebaiknya dihindari karena resiko terjadinya rhabdomyolysis yang lebih besar.18,22,33,34
Niacin merupakan pilihan alternatif untuk mengurangi kadar trigliserid pada ODHA. Niacin efektif menurunkan LDL kolesterol dan trigliserid dan meningkatkan HDL kolesterol. Efek samping niacin termasuk sakit kepala, flushing, pruritus dan nausea. Dari studi pada ODHA pemberian niacin 2000mg setiap malam selama 44 minggu terbukti aman, ditoleransi dengan baik dan efektif, dengan transient glikemia dan resistensi insulin.33
Omega-3 fatty acid (fish oils) diketahui telah menurunkan kadar trigliserid pada ODHA baik secara tunggal, maupun dikombinasi dengan fenofibrate. Kadar trigliserid puasa menurun 25% pada minggu ke-4 pada
pasien yang mendapat ≥3 jenis ARV dan kadar trigliserid awal >450mg/dL.
Keuntungan dari fish oil termasuk biaya yang murah, tolerabilitas yang baik dan rendahnya interaksi antar obat.18,24
