5 BAB II
LANDASAN TEORI
A. KANKER PARU
Kanker paru adalah tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinoma bronkus (bronchogenic carcinoma). Faktor risiko kanker paru meliputi jenis kelamin laki-laki, perokok, dan usia lebih dari (>) 40 tahun. Penegakan diagnosis kanker paru memerlukan multi modalitas dan multi disiplin ilmu meliputi ahli paru, ahli radiologi diagnostik, ahli patologi anatomi, ahli radioterapi, dan ahli terkait lainnya.15
Kanker paru sebagian besar berasal sel epitel bronkus cabang besar, bronkus cabang sedang, bronkus kecil, dan bronkiolus terminalis. Kanker paru primer adalah kanker atau sel ganas yang berasal dari epitel saluran napas. Metastasis kanker paru adalah kanker yang berasal dari organ selain paru yang menyebar pada jaringan paru. Klasifikasi WHO tahun 2015 membagi tumor epitelial paru menjadi tumor ganas epitelial (karsinoma) dan tumor epitelial jinak. Tumor epitelial jinak yaitu adenoma dan papiloma. Tumor epitelial ganas jenis karsinoma yang paling sering ditemukan adalah adenokarsinoma, karsinoma sel skuamosa (KSS), karsinoma neuroendokrin derajat keganasan tinggi, dan karsinoma sel besar.
World Health Organization mengelompokkan KSS menjadi tiga subtipe yaitu keratinisasi, non keratinisasi, dan basaloid. Small cell lung carcinoma (SCLC) merupakan golongan tumor neuroendokrin yang sangat sedikit mengalami deferensiasi. Adenokarsinoma bronkogenik menyumbang sekitar 30% dari semua kanker paru primer. Karsinoma sel besar mencapai sekitar 10% dari semua karsinoma bronkogenik. Klasifikasi kanker paru berdasarkan pilihan jenis terapi dibedakan menjadi Kanker paru karsinoma sel kecil (KPKSK) atau SCLC dan KPBSK atau NSCLC. Klasifikasi tumor epitel paru menurut WHO tahun 2015 ditunjukkan pada tabel satu.15-21
Tabel 1. Klasifikasi kanker paru menurut WHO 2015
Tipe dan subtipe histologi tumor epitel paru Tipe dan subtipe histologi tumor epitel paru
Adenokarsinoma Large cell carcinoma
Lepidic adenocarcinomae Adenosquamous carcinoma
Acinar adenocarcinoma Sarcomatoid carcinoma
Papillary adenocarcinoma Pleomorphic carcinoma Micropapillary adenocarcinomae Spindle cell carcinoma Solid adenocarcinoma Giant cell carcinoma Invasif mucinous adenocarcinomae Carcinosarcoma Mixed invasif mucinous dan
Nonmucinous adenocarcinoma
Pulmonary blastoma
Colloid adenocarcinoma Other and unclassified carcinomas Fetal adenocarcinoma Lymphoepithelioma like carcinoma Enteric adenocarcinomae NUT carcinomae
Minimally invasive adenocarcinomae Salivary gland type tumors
Nonmucinous Mucoepidermoid carcinoma
Mucinous Adenoid cystic carcinoma
Preinvasive lesion Epithelial myoepithelial carcinoma Atypical adenomatous hyperplasia Pleomorphic adenoma
Adenocarcinoma in situe Papillomas
Nonmucinous Squamous cell papilloma Mucinous Exophytic
Squamous cell carcinoma Inverted
Keratinizing squamous cell carcinomae Glandular papilloma
Nonkeratinizing squamous cell carcinomae Mixed squamous and glandular papilloma
Basaloid squamous cell carcinomae Adenomas
Preinvasive lesion Sclerosing pneumocytomae
Squamous cell carcinoma in situ Alveolar adenoma
Neuroendocrine tumors Papillary adenoma
Small cell carcinoma Mucinous cystadenoma Combined small cell carcinoma Mucus gland adenoma Large cell neuroendocrine carcinoma
Combined large cell neuroendocrine Carcinoma
Carcinopid tumors
Typical carcinoid tumor Atypical carcinoid tumor Preinvasive lesion
Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia
Dikutip dari (17) Imunopatogenesis kanker paru
Karsinogenesis merupakan proses pertumbuhan sel normal menjadi sel kanker yang bersifat ganas. Onkogen adalah gen yang mengkode informasi keganasan. Gen supresor adalah gen yang menekan pertumbuhan kearah keganasan. Sel tubuh normal dapat mengalami perubahan menjadi sel kanker
akibat dari paparan zat karsinogen seperti bahan kimia, virus, dan radiasi. Paparan zat karsinogen menyebabkan mutasi dan kegagalan pada Deoxyribonucleic acid (DNA) repair. Sel mutan merupakan sel dengan komponen genetik yang mengalami penambahan, pengurangan atau perpindahan basa nukleotida. Mutasi gen menimbulkan gangguan proliferasi dan diferensiasi sel akibat perubahan dalam pengaturan, ekspresi, serta penyimpangan gen pengkode protein.15,22,23
Sel normal berkembang menjadi sel kanker merupakan proses yang kompleks dan bertahap. Tahap karsinogenesis terdiri dari inisiasi, promosi dan progresi. Inisiasi adalah proses perubahan sel normal menjadi tumor. Tahap inisiasi dapat terjadi secara spontan atau induksi oleh paparan karsinogen. Promosi yaitu proses stimulasi pertumbuhan pada sel tumor yang telah terbentuk. Sel tumor pada tahap inisiasi akan mengalami pertambahan ukuran sel dan heterogenitas populasi sel. Progresi merupakan tahap akhir dari transformasi neoplastik dengan tanda meliputi perubahan genetik, perubahan fenotip, proliferasi, dan penyebaran sel menuju organ lain. Tumor primer dapat berkembang menjadi tumor sekunder pada organ lain melalui penyebaran secara hematogen dan limfogen. Tahap karsinogenesis dijelaskan pada gambar satu.15,22,23
Gambar 1. Tahap karsinogenesis
Dikutip dari (23)
Hipotesis cancer immunoediting memperkirakan bahwa interaksi sistem
imun dan kanker terjadi pada semua tahap perkembangan sel kanker meliputi inisiasi, progresi, invasi, dan metastasis. Cancer immunoediting terdiri dari tiga fase yaitu elimination, equilibrium, dan escape. Fase elimination merupakan fase penghancuran sel kanker oleh sistem imun alamiah dan adaptif yang kompeten.
Fase elimination disebut juga immunosurveillance. Fase equilibrium terjadi pada kondisi sistem imun tidak mampu mengeliminasi sel kanker secara sempurna.
Fase equilibrium merupakan fase keseimbangan antara progresi kanker dan kontrol sistem imunitas tubuh inang. Kondisi lingkungan mikro tumor dalam kondisi supresi sistem imun menyebabkan berkembangnya sel kanker dengan daya imunogenisitas rendah. Varian sel kanker dengan imunogenisitas rendah memiliki resistensi tinggi terhadap serangan sistem sehingga mendukung perkembangan kanker pada fase escape. Fase escape merupakan kondisi sel kanker yang dapat menghindari sistem imun inang melalui pembentukan lingkungan mikro yang bersifat imunosupresif sehingga sel kanker dapat tumbuh dan berkembang. Proses cancer immunoediting dijelaskan gambar dua.15,24
Gambar 2. Proses cancer immunoediting
Keterangan: CD: Cluster of differentiation; NK: Natural killer; T:
limfosit T; NKT: Natural killer limfosit T
Dikutip dari (24) Kanker dapat menghindari serangan sistem imun melalui mekanisme yaitu menginduksi imunotoleran, mengganggu presentasi antigen, dan mengekspresikan molekul imunosupresif. Induksi imunotoleran berupa pertumbuhan sel T yang toleran terhadap mutated/overexpressed antigen tumor. Gangguan terhadap presentasi antigen melalui mekanisme mutasi atau downregulation pada antigen
tumor dan molekul Mayor histocompability complex (MHC). Ekspresi faktor imunosupresif meliputi peningkatan ekspresi CTLA-4 pada tahap aktivasi, ekspresi PD-1 limfosit T sitotoksik Cluster differentiation 8 (CD8) pada tahap efektor, dan ekspresi PD-L1 pada sel kanker. Ekspresi faktor dan molekul imunosupresif pada lingkungan mikro tumor yaitu downregulation faktor interferon, downregulation aktifasi Signal tranducer and activator of transcription 1 (STAT1), hambatan sitokin proinflamasi, downregulation atau mutasi Human leukocyte antigen (HLA) kelas I, mutasi komponen Antigen presentation machinery (APM), serta akumulasi Myeloid-derived suppressor cell (MDSC).25
Patologi kanker paru
Kanker paru secara sederhana dibagi menjadi KPKBSK atau NSCLC dan KPKSK atau SCLC. Kanker paru dibagi menjadi empat berdasarkan jenis histologi yaitu KSS, KPKSK, adenokarsinoma, dan karsinoma sel besar. Karsinoma sel skuamosa berasal dari perubahan pada sel tipe I yang membentuk 95% permukaan alveolus. Sel tipe I merupakan sel skuamosa yang berperan pada pertukaran gas dengan ciri yaitu berbentuk pipih, nukleus lebar, nukleus tipis, dan tebal sel 0.1-0.5 mikrometer (µm). Karsinoma sel skuamosa adalah keganasan epitel dengan keratinisasi, intercellular bridges, dan squamous pearl formation seperti ditunjukkan pada gambar tiga.26,27
Gambar 3. Histopatologi karsinoma sel skuamosa
Keterangan : Tanda panah ; Keratinisasi sitoplasma dan membentuk sarang dan keratin pearls
Dikutip dari (26) World Health Organization (WHO) mengelompokkan KSS menjadi tiga
subtipe yaitu keratinisasi, non keratinisasi, dan basaloid. Subtipe keratinisasi ditandai dengan ditemukan keratinisasi pada jaringan tumor. Subtipe basaloid ditandai dengan komponen basaloid lebih dari 50% walaupun terdapat keratinisasi pada jaringan tumor.Karsinoma sel skuamosa sering ditemukan pada pria, usia lebih dari 40 tahun, dan berhubungan dengan faktor risiko merokok. Karsinoma sel skuamosa umumnya terletak pada sentral yang melibatkan bronkus utama, bronkus segmental, dan lobus paru. Karsinoma sel skuamosa dapat menyebabkan obstruksi bronkus dan meningkatkan risiko pneumonia. Kavitas pada karsinoma sel skuamosa berhubungan dengan manifestasi perdarahan.16-18,26
Small cell lung carcinoma (SCLC) merupakan golongan tumor neuroendokrin yang sangat sedikit mengalami deferensiasi. Pemeriksaan patologi pada SCLC terdapat gambaran yaitu sel predominan ganas berukuran kecil sampai sedang, rasio nuklear-sitoplasmik yang tinggi, gambaran mitosis, gambaran apoptosis yang banyak, nekrosis, gambaran cetakan nukleus yang khas, dan kromatin dengan inti sel neoplastik. Gambaran SCLC seperti gambar empat.19
Gambar 4. Gambaran mikroskopik SCLC
Keterangan ; a = Fotomikrograf kekuatan tinggi perbesaran 20 kali (x) dengan pewarnaan Hematoksilin eosin (HE) ; b= fotomikrograf kekuatan tinggi perbesaran 40x dengan pewarnaan HE
Dikutip dari (19) Small cell lung carcinoma ditandai dengan small blue cell, sitoplasma sedikit, rasio nukleus dengan neoplasma yang tinggi, kromatin granuler, dan nukleolus yang tidak jelas. Sel SCLC berbentuk bulat, lonjong, gelendong dengan lekukan, dan hitungan mitosis yang tinggi. Gambaran spesimen biopsi dengan diagnosis SCLC terdapat pada gambar lima.19,20
Gambar 5. Gambaran spesimen dengan diagnosis SCLC pada pewarnaan HE Dikutip dari (19) Adenokarsinoma bronkogenik menyumbang sekitar 30% dari semua kanker paru primer. Adenokarsinoma secara histologis dibagi menjadi adenokarsinoma terdiferensiasi baik dan adenokarsinoma terdiferensiasi buruk. Adenokarsinoma berdiferensiasi baik ditandai dengan kelenjar ganas monomorfik, sel dengan nukleolus yang mencolok, dan tersusun dalam pola asinar papiler. Adenokarsinoma diferensiasi buruk terdiri sel ganas pleomorfik dengan nukleolus menonjol, sel tersusun dalam pola padat, pembentukan kelenjar fokal, serta produksi lendir.
Gambaran patologi jaringan adenokarsinoma ditunjukkan dalam gambar enam.21
Gambar 6. Gambaran spesimen biopsi Adenokarsinoma
Keterangan ;A=Adenokarsinoma diferensiasi baik ; B=Adenokarsinoma diferensiasi buruk.
Dikutip dari (21) Karsinoma sel besar mencapai sekitar 10% dari semua karsinoma bronkogenik. Karsinoma sel besar ditemukan pada bronkus segmentalis dan
bronkus lobaris. Gambaran jaringan karsinoma sel besar berupa sel besar dengan sitoplasma granular dan jumlah makronukleolus yang banyak. Spesimen untuk pemeriksaan sitologi dapat berasal dari dahak, bilasan bronkus, sikatan bronkus, dan Fine needle aspiration biopsy (FNAB). Gambaran sitologi karsinoma sel besar berupa sel besar dengan sitoplasma besar, inti sel besar, inti sel ganda yang bersifat makronukleoli eosinofilik. Pemeriksaan IHK pada karsinoma sel besar bronkogenik menunjukkan positif Carcinoembryonic antigen (CEA), positif Cytokeratin 7 (CK7), positif Thyroid transcription factor 1 (TTF 1), dan negatif CK20. Gambaran jaringan karsinoma sel besar dapat dijelaskan pada gambar tujuh.21
Gambar 7. Gambaran jaringan Giant cell carcinoma dengan pewarnaan HE menunjukkan sel ganas berinti banyak dan berukuran besar
Dikutip dari (21) Karsinoid merupakan kelompok tumor neuroendokrin. Tumor neuroendokrin dikelompokkan menjadi tumor neuroendokrin derajat keganasan rendah, tumor neuroendokrin derajat keganasan sedang, tumor neuroendokrin derajat keganasan tinggi, dan karsinoma neuroendokrin sel besar. Karsinoid tipikal mempunyai pola pertumbuhan organoid yang ditunjukkan melalui trabecular, insular, palisading, pita, rosette, sel poligonal seragam, sitoplasma eosinofil halus, pola kromatin granular halus pada intisel, tampak nukleolus mencolok, stroma fibrovaskular bervaskularisasi tinggi, hialinisasi stroma, tulang rawan, dan komponen pembentukan tulang, serta amiloid. Karsinoid tipikal memiliki tingkat nekrosis sebesar satu mitosis setiap 2 milimeter persegi (mm2). Karsinoid atipikal
memiliki tingkat nekrosis sebesar 2-10 mitosis setiap 2 mm2. Karsinoid atipikal memiliki inti sel yang mengalami nekrosis sehingga menyerupai gambaran comedonecrosis. Karsinoid atipikal menunjukkan inti sel polimorf lebih besar yang terdiri dari nukleolus dan membran inti. Gambaran karsinoid tipikal dan atipikal dijelaskan pada gambar delapan.21,28,29
Gambar 8. Gambaran karsinoid tipikal dan atipikal dengan pewarnaan HE Keterangan : A=karsinoid tipikal ; B=karsinoid atipikal.
Dikutip dari (19) Karsinoma neuroendokrin sel besar merupakan tumor yang sangat agresif pada orang dewasa dalam rentang usia antara 35-75 tahun. Merokok meningkatkan resiko kejadian karsinoma neuroendokrin sel besar. Karsinoma neuroendokrin sel besar merupakan neoplasma dengan ukuran dalam kisaran 1,3-10 centimeter (cm) yang terletak pada tengah maupun bagian perifer jaringan paru. Gambaran jaringan biopsi karsinoma neuroendokrin sel besar ditemukan sel ganas pleomorfik berukuran besar dalam pola formasi rossete fokal. Gambaran sel karsinoma neuroendokrin sel besar meliputi sel tumor ukuran besar, pleomorfik, berbatas tegas, sitoplasma bergranula, intisel oval dengan pola kromatin bergranula, dan gambaran nukleolus. Pemeriksaan imunohistokimia dengan menilai antibodi Neuron specific enolase (NSE) dan chromogranin dapat membantu dalam
menentukan tingkat diferensiasi karsinoma neuroendokrin. Pemeriksaan imunohistokimia dengan TTF-1 ditemukan positif pada sekitar 50% karsinoma neuroendokrin sel besar. Gambaran jaringan karsinoma neuroendokrin sel besar dijelaskan pada gambar sembilan.30
Gambar 9. Gambaran jaringan karsinoma neuroendokrin sel besar
Dikutip dari (30) Patofisiologi kanker paru
Manifestasi klinis kanker paru primer tergantung pada lokasi. Tanda dan gejala kanker paru disebabkan oleh pertumbuhan tumor lokal, invasi, penyumbatan struktur yang berdekatan, perbesaran kelenjar getah bening regional melalui penyebaran limfatik, pertumbuhan metastasis jauh melalui penyebaran hematogen, dan sindrom paraneoplastik. Pertumbuhan primer secara lokal pada struktur endobronkial menyebabkan batuk, hemoptisis, mengi, stridor, dispnea, dan pneumonia paska obstruksi. Pertumbuhan tumor primer menuju pleura dan dinding dada menyebabkan nyeri dada, batuk, dispneu, dan efusi pleura. Pertumbuhan tumor primer pada jaringan paru dapat memicu pembentukan kavitas dan abses paru. Gangguan restriksi disebabkan nyeri, kavitas, abses paru, dan efusi pleura.
Penyebaran tumor secara regional pada struktur dalam rongga torak menyebabkan obstruksi trakea, kompresi esofagus dengan disfagia, kelumpuhan saraf laring penyebab suara serak, kelumpuhan saraf frenik penyebab gangguan otot diaphragma, dan kelumpuhan saraf simpatis. Kelumpuhan saraf ganglion simpatis menyebabkan sindrom Horner dengan ciri enophthalmos, ptosis, miosis, dan hilangnya produksi keringat ipsilateral. Tumor sulkus superior yang mengalami ekstensi lokal pada apeks paru dapat menggangu fungsi anyaman saraf servikal dan torakalis penyebab sindrom Pancoast. Sindrom Pancoast memiliki gejala klinis nyeri bahu menjalar ke lengan, kerusakan radiologis tulang rusuk pertama, dan kerusakan secara radiologis tulang rusuk kedua. Penyebaran regional pada vena kava superior menyebabkan Sindrom vena kava superior (SVKS) dengan tanda
meliputi edema wajah, edema leher, edema lengan, pelebaran vena leher, dan pelebaran vena dinding dada. Komplikasi SVKS yang mengancam jiwa meliputi edema serebral, edema laring, dan ketidakstabilan hemodinamik. Karsinoma bronkoalveolar dapat menyebar secara transbronkial sehingga menghasilkan tumor yang tumbuh di beberapa permukaan alveolar penyebab gangguan pertukaran gas, dispnea, dan hipoksemia.31-33
Efusi pleura pada keganasan terjadi melalui mekanisme langsung dan mekanisme tidak langsung. Mekanisme langsung efusi pleura akibat keganasan meliputi peningkatan permeabilitas permukaan pleura, obstruksi pembuluh limfe pleura, sumbatan drainase limfe akibat pembesaran kelenjar getah bening mediastinum, sumbatan duktus torakikus, atelektasis paru, dan gangguan perikardium. Mekanisme tidak langsung efusi pleura akibat keganasan meliputi hipoproteinemia, emboli paru dan iatrogenik radioterapi. Efusi pleura menyebabkan sesak napas akibat penurunan ketegangan paru, penurunan volume paru ipsilateral, pendorongan mediastinum kontralateral, dan penekanan diafragma ipsilateral.34
Sindrom paraneoplastik merupakan kumpulan gejala klinis yang berkaitan dengan zat yang dihasilkan tumor atau respon dari tumor terhadap sistem imunitas inang. Sindrom paraneoplastik yang umum ditemukan yaitu Sindrom inapropriate anti diuretic hormone (SIADH) dengan gejala meliputi kelemahan, disgeusia, dan euvolemia. Ectopic cushing syndrome dengan gejala meliputi yaitu kegemukan, mudah mengantuk, dan kelelahan. Produksi hormon Adrenocorticotrophine hormone (ACTH) menyebabkan peningkatan kadar kortisol darah, edema, miopati proksimal, dan alkalosis hipokalemik. Lambert-Eaton Myasthenic syndrome memiliki tanda klinis yaitu kelemahan ekstremitas bagian proksimal yang bersifat berulang secara periodik dan gangguan sistem saraf otonom. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) mengelompokkan tanda dan gejala klinis sindrom paraneoplastik berdasarkan sistem organ secara rinci dapat dilihat pada tabel dua.20,35,36
Tabel 2. Tanda dan Gejala Klinis Sindrom paraneoplastik
Sistem Organ Tanda dan Gejala
Endokrin • Terjadi akibat produksi hormon peptida ektopik
• Biasanya dapat kembali dengan terapi antitumor yang berhasil
• SIADH
➢ Sekresi vasopresin ektopik (ADH)
➢ Klinis hiponatremia yang signifikan ditemukan pada 5%-10%
kasus small cell carcinoma
➢ Malaise, kelemahan, kebingungan, deplesi volume, mual
➢ Hiponatremia, euvolemia, osmolaritas serum rendah, osmolalitas urin konsentrat tidak adekuat, fungsi tiroid dan adrenal normal
• Cushing’s syndrome
➢ Sekresi ACTH ektopik
➢ Peningkatan berat badan, moon face, hipertensi, hiperglikemia, kelemahan seluruh tubuh
➢ Serum kortisol dan ACTH tinggi, hipernatremia, hipokalemia, alkalosis
Neurologi • Jarang terdapat gejala khusus
• Degenerasi cerebelum
• Ensefalomyelitis, demensia
• Neuropati sensoris nyeri, kehilangan fungsi sensoris
• Eaton-Lambert syndrome, disfungsi otonom
• Retinopati akibat kanker, kehilangan fungsi penglihatan, fotosensitivitas
Hematologi • Anemia penyakit kronik
• Reaksi leukimoid‒leukositosis
• Trosseau’s syndrome‒migratory thrombophlebitis
keterangan : SIADH = Sindrom inapropriate anti diuretic hormone ;ADH=
Antidiuretic hormone; ACTH= Adrenokortikotropic hormone.
Dikutip dari (20) Sindrom paraneoplastik merangsang kejadian malnutrisi penyebab kakeksia pada penderita kanker paru. Kakeksia adalah sindrom multifaktorial yang ditandai dengan penurunan berat badan secara progresif tanpa selalu disertai anoreksia.
Penurunan berat badan pada penderita kanker disebabkan pengurangan massa jaringan adiposa dan massa otot rangka. Kakeksia terkait dengan tingkat katabolik yang tinggi dan faktor tertentu yang diproduksi oleh tubuh. Respon katabolik yang tinggi diakibatkan oleh proses peradangan yang memproduksi sitokin seperti Tumor necrosis factor-α (TNF-α), Interleukin (IL)-1, IL-6, dan Interferon-γ (IFN- γ). Aktivitas sitokin proinflamasi meningkat selama perkembangan kanker paru.
Kanker paru merangsang lipolisis dan proteolisis penyebab penurunan berat badan dan penyusutan massa otot rangka. Sitokin yang terlibat dalam proses kejadian kakeksia adalah Lipid-mobilizing factor (LMF) dan Proteolysis-inducing factor
(PIF). Lipid-mobilizing factor meningkatkan glikogenolisis hati untuk mengakomodasi kebutuhan metabolisme yang tinggi pada penderita kanker paru.
Penurunan massa jaringan adiposa disebabkan oleh peningkatan lipolisis untuk meningkatkan kadar gliserol dan Free fatty acid (FFA). Pengurangan massa otot rangka menyebabkan penurunan kekuatan otot pernapasan, kekuatan pegangan, toleransi olahraga, dan status kesehatan.37-40
Penderita kanker paru memiliki kelemahan otot rangka, intoleransi olahraga, dan kecacatan fungsional. American Thoracic Society (ATS) dan European Respiratory Society (ERS) pada tahun 2013 melaporkan keterbatasan aktivitas pada kanker paru disebabkan oleh gangguan pertukaran gas, gangguan jantung, disfungsi otot pernapasan, disfungsi tungkai bawah, kecemasan, depresi, dan penurunan motivasi. Kapasitas olahraga terganggu disebabkan gangguan penyerapan oksigen yang bersifat kompleks dan multifaktorial. Aktivitas kehidupan mengalami penurunan nilai akibat dispneu, kelelahan, nyeri, cemas, dan depresi. Spruit dkk pada tahun 2016 melaporkan bahwa penderita kanker paru yang menjalani perawatan intensif memiliki nilai tes berjalan enam menit sebesar 63,6%
dari prediksi dan nilai tes bersepeda sebesar 58,5% dari nilai prediksi.31,41
Diagnosis kanker paru
Gejala kanker paru berhubungan dengan perkembangan ukuran tumor dan invasi terhadap organ sekitar. Gejala keganasan paru meliputi batuk, batuk darah, nyeri dada, dan sesak napas. Suara serak terjadi akibat kelumpuhan saraf laring rekuren. Sindrom vena kava superior muncul akibat penekanan pada vena kava superior. Sindrom Pancoast disebabkan penekanan pada pleksus brakialis. Sindrom paraneoplastik meliputi hiperkalsemia, SIADH, hypertrophic osteoarthropathy, manifestasi hematologi, dan kelainan neurologik. Metastasis kanker paru menuju pada organ tubuh meliputi hepar, kelenjar adrenal, tulang, dan otak.42,43
Tumor paru berukuran kecil dan terletak perifer dapat memberikan gambaran normal pada pemeriksaan secara fisik. Tumor ukuran besar dengan atelektasis, efusi pleura, penekanan vena, dan penekanan jaringan saraf dapat memberikan nilai yang lebih informatif dalam penegakan diagnosis kanker paru.
Pemeriksaan laboratorium diperlukan untuk mengevaluasi adanya sindrom paraneoplastik, persyaratan tindakan invasif diagnostik, dan pemeriksaan tumor marker serum. Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan meliputi pemeriksaan darah lengkap, elektrolit, fungsi hati, fungsi ginjal dan tumor marker serum.42,44
Tumor marker dapat dimanfaatkan sebagai penanda keganasan pada sekelompok organ atau organ tunggal. Proses keganasan dapat diketahui dengan mengkombinasikan beberapa tumor marker.Tumor marker yang digunakan dalam pengelolaan kanker paru adalah Squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag), Carcinoembryonic antigen (CEA), Cytokeratin 19 fragment antigen 21-1 (CYFRA 21-1), Neuron specific enolase (NSE), Pro‑gastrin releasing peptide (Pro-GRP), dan Cancer antigen-125 (CA-125). 45,46
Squamous cell carcinoma antigen diekspresikan oleh sel skuamosa saluran pernapasan, saluran pencernaan, dan servik uterus. Perubahan kadar serum SCC- Ag terdeteksi pada karsinoma skuamosa paru, payudara, serviks, tenggorokan, dan daerah kepala dan leher. Molekul SCC-Ag dapat meningkatkan pertumbuhan tumor in vivo. Mekanisme SCC-Ag dapat meningkatkan ukuran kanker melalui penghambatan kematian sel, peningkatan pertumbuhan sel, dan induksi transisi epitel-mesenkimal.47,48
Cytokeratin adalah elemen struktur sitoskeleton sel epitel percabangan bronkial yang mengalami peningkatan pada sampel jaringan kanker paru.
Cytokeratin 19 fragment antigen 21-1 terdapat di berbagai organ tubuh selain jaringan paru. Penyakit ginjal harus dieksklusikan dalam pemeriksaan CYFRA 21- 1 sebagai tumor marker dalam penegakan keganasan paru oleh karena epitel ginjal juga mampu mengekspresikan CYFRA 21-1. Cytokeratin 19 fragment 21-1 adalah tumor marker paling sensitif untuk KPKBSK terutama KSS dengan nilai sensitivitas sebesar 59% dan nilai spesifisitas sebesar 94%.47,49,50
Neuron specific enolase merupakan indikator onkologi yang penting yang mengalami peningkatan pada KPKSK.Tingkat NSE yang tinggi sebesar >100 ng/mL menunjukkan kemungkinan tinggi KPKSK. Neuron specific enolase dengan kadar tingkat sedang dapat ditemukan pada tumor paru jinak, kanker pankreas, kanker lambung, kanker usus besar, dan kanker payudara.Kombinasi
pemeriksaan NSE dan pro-GRP sangat bermanfaat pada pengelolaan kanker paru.
Pemantauan nilai NSE bermanfaat untuk menilai efek pengobatan KPKSK dan mengevaluasi kekambuhan penyakit. 50,51
Pro-gastrin releasing peptide memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang sangat baik sebagai tumor marker pada KPKSK. Pro-gastrin releasing peptide meningkat pada KPKSK dan jarang meningkat pada KPKBSK serta tumor jinak atau ganas lainnya. Kombinasi pemeriksaan Pro-GRP dan NSE memiliki sensitivitas sebesar 88 % pada penegakan diagnosis KPKSK. Pro gastrin releasing peptide serum > 200 pg/mL meningkatkan kemungkinan diagnosis kanker paru dan kadar ProGRP > 300 pg/mL memiliki tingkat kemungkinan diagnosis KPKSK.50,51
Cancer antigen-125 diekspresikan pada mesothelium peritoneum dan pleura pada orang dewasa. Cancer antigen-125 diekspresikan terutama pada adenokarsinoma dan kanker paru sel besar. Nilai CA-125 dapat digunakan sebagai penanda prediktif untuk mengevaluasi prognosis, efek pengobatan, dan respons pengobatan pada KPKBSK. Peningkatan indikator serum tumor marker berperan dalam menunjukkan adanya tumor, membantu analisis patologis, dan evaluasi perkembangan tumor.49,50
Pemeriksaan penunjang dilakukan untuk membantu menentukan jenis secara histologi, lokasi tumor primer, metastasis, dan penentuan staging penyakit.
Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan yaitu pemeriksaan radiologis dan pemeriksaan khusus. Pemeriksaan radiologis yang dilakukan yaitu foto toraks, Computed tomography (CT) scan toraks hingga abdomen atas dengan kontras, Bone scan, Bone survey, Ultrasonography (USG) abdomen, CT otak, dan Positron emission tomography (PET), serta Magnetic resonance imaging (MRI).42,44,52
Modalitas diagnostic pada nodul paru yang terletak di bagian tengah paru yaitu bilasan bronkus, sikatan bronkus, biopsi forceps, dan Transbronchial lung biopsy (TBLB). Nodul berukuran lebih dari 3 cm dan terletak di perifer dapat dilakukan prosedur biopsi secara perkutan dengan TTNA, Transthoracic biopsy (TTB), Aspirasi jarum halus (AJH), core biopsy, dan biopsi pleura. Prosedur biopsi secara invasif dapat dilakukan dengan pleuroscopy, Video assisted thoracoscopic
surgery (VATS), dan torakotomi. Transthoracic needle aspiration dengan penuntun CT scan menunjukkan sensitifitas 90% dan spesifisitas 97%.44,53,54
Pemeriksaan patologi anatomi seperti sitologi dan histopatologi digunakan untuk menegakkan diagnosis kanker paru. Jenis histologi kanker paru dan penentuan stadium sangat penting untuk menentukan jenis terapi kanker paru.
Pemeriksaan biomolekular pada jaringan hasil biopsi berperan dalam penegakan diagnosis kanker paru dan pilihan terapi yang efektif . Pemeriksaan biomolekuler pada jaringan biopsi kanker paru meliputi mutasi EGFR, IHK, ALK, dan PD-L1.
Imunohistokimia dapat digunakan untuk membantu membedakan berbagai jenis kanker Marker IHK untuk menentukan klasifikasi histologi kanker paru dapat dilihat dalam tabel tiga.53-55
Tabel 3. Marker IHK untuk menentukan klasifikasi histologi kanker paru.
TTF1 Napsin A CK5/6 P63 diagnosis
+ + - - Adenokarsinoma
+ - - - Adenokarsinoma
+ + - Fokal + Adenokarsinoma
+ + - - Skuamosa
- - - Difus + Skuamosa
- - - Fokal + KPKBSK tidak
dapat Tidak terklasifikasi
- - - - KPKBSK
Tidak terklasifikasi
- - - KPKBSK
Tidak terklasifikasi
Keterangan: TTF-1 = Thyroid transcription factor 1; P63 = Protein 63;
CK 5/6 = Cytokeratin 5/6; KPKBSK = Kanker paru karsinoma bukan sel kecil Dikutip dari (54)
Staging kanker paru
Penetapan staging kanker paru ditentukan menurut International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) tahun 2017 berdasarkan sistem TNM versi 8 yaitu faktor yang berkaitan dengan tumor primer (T), keterlibatan kelenjar getah bening (N), dan metastasis ke paru kontralateral atau organ jauh (M).
Tabel empat dan lima menunjukkan gambaran staging kanker paru.42,55,56 Tabel 4. Staging kanker paru menurut TNM
Tumor primer (T)
TX Tumor primer tidak dapat ditemukan dengan hasil radiologi dan bronkoskopi tetapi sitologi sputum atau bilasan bronkus positif (ditemukan sel ganas)
T0 Tidak tampak lesi atau tumor primer Tis Karsinoma in situ
Tis (AIS) : adenokarsinoma
Tis (SCIS) : squamous cell carcinoma
T1 Ukuran terbesar tumor ≤ 3 cm tanpa lesi invasi intrabronkus yang sampai ke proksimal bronkus lobaris
T m minimal invasif adenokarsinoma T1a Ukuran tumor primer ≤ 1 cm
T1b Ukuran tumor primer > 1 cm tetapi ≤ 2 cm
T1c Ukuran terbesar tumor primer > 2 cm tetapi ≤ 3 cm
T2 Lesi > 3 cm tetapi ≤ 5 cm dengan tampakan Lesi invasive bronkus utama tapi tidak samapi karina; mengenai pleura viseralis; berhubungan dengan atelectasis atau pneumonitis obstruktif yang meluas sampai daerah hilus atau melibatkan sebagian atau keseluruhan paru
T2a Ukuran tumor primer >3tetapi ≤ 4 cm T2b Ukuran tumor primer > 4 tetapi ≤ 5 cm
T3 Ukuran tumor primer > 5 tetapi ≤ 7 cm atau tumor menginvasi hingga pleura parietalis, dinding dada termasuk superior, diafragma, nervus phrenicus, menempel pleura mediastinum, perikardium atau terdapat lebih dari satu nodul dalam satu lobus dengan tumor primer
T4 Ukuran tumor primer > 7 cm atau sebarang ukuran tumor primer sebarang tetapi telah melibatkan atau invasi ke mediastinal diafragma, trakea, jantung, pembuluh darah besar, karina , nervus laringeus rekuren, esofagus, badan vertebra. Atau lebih dari satu nodul berbeda lobus pada sisi yang sama dengan tumor primer ( ipsilateral)
Kelenjar Getah Bening Regional (N)
NX Metastasis ke kelenjar getah bening (KGB) mediastinal sulit dinilai dari gambaran radiologi
N0 Tidak ditemukan metastasis ke KGB
N1 Metastasis ke KGB peribronkus ipsilateral , hilus ipsilateral, ipsilateral intrapulmonary termasuk ekstensi langsung
N2 Metastasis ke KGB mediastinal ipsilateral dan/ atau subkarina, mediastinum bawah, sub aorta, para aorta
N3 Metastasis ke KGB mediastinal kontralateral, hilus kontralateral, ipsilateral atau kontralateral skalen, supraklavikula
Metastasis jauh (M)
M0 Tidak didapatkan metastasis
Mx Metastasis sulit dinilai dari gambaran radiologi
M1a Metastasis ke paru kontralateral, nodul di pleura, efusi pleura ganas, efusi pericardium
M1b Metastasis jauh ke satu organ luar paru (otak, tulang, hepar, ginjal, KGB leher, aksila, suprarenal, dll)
M1c Multiple metastasis ekstratorak dalam 1 organ atau lebih
Keterangan : cm=centimeter; <=kurang dari; >= lebih besar dari; ≤ = kurang dari sama dengan.
Dikutip dari (55)
Tabel 5. Staging kanker paru
Stage kanker paru Tx N0 M0
Stage 0 TIS N0 M0
Stage IA T1 N0 M0 Stage IA1
Stage IA2
T1mi T1a T1b
N0 N0 N0
M0 M0 M0
Stage IA3 T1c N0 M0
Stage IB T2a N0 M0
Stage IIB Stage IIIA
Stage IIIB Stage IIIC
T1a-c,T2a, b T3 T1a-c, T2a, b
T3 T4 T1a-c, T2a, b
T3, T4 T3, T4
N1 N0 N2 N1 N0, N1
N3 N2 N3
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0
Stage IV Sebarang T Sebarang N M1
Stage IVA Sebarang T Sebarang N M1a, M1b
Stage IVB Sebarang T Sebarang N M1c
dikutip dari (56)
Patogenesis efusi pleura pada kanker paru
Efusi pleura ganas (EPG) merupakan gambaran efusi dengan kandungan sel ganas akibat metastasis atau perkembangan keganasan primer pleura. Efusi pleura mencapai angka 66 % sebagai manifestasi awal keganasan paru maupun luar paru.
Efusi pleura ganas sebagian besar diakibatkan keganasan paru, kanker payudara, dan limfoma. Analisis genom sel ganas pada tumor primer maupun metastasis pada pleura menunjukkan bahwa efusi pleura sering terjadi pada sel kanker dengan driver mutasi EGFR, KRAS, Phosphatidylinositol-4-5-bisphosphate 3-kinase catalytic alpha (PIK3CA), B-raf (BRAF), EMT, EML4/ALK, dan Rearranged during tranfection (RET).57,58
Efusi pleura ganas yang berkembang dari keganasan primer paru atau metastasis pada jaringan pleura disebabkan oleh penyebaran sel ganas dalam rongga pleura dan obstruksi pembuluh limfatik pleura. Ketidakseimbangan antara sekresi dan reabsorpsi cairan pleura sebagian terjadi pada efusi pleura ganas. Sel ganas dapat menyebar kedalam rongga pleura secara infiltrasi langsung, hematogen, atau limfatik. Tumor yang melakukan infiltrasi secara langsung pada jaringan pleura dapat menyebabkan efusi pleura melalui peningkatan produksi cairan dan menghambat fungsi limfatik pleura parietal. Infiltrasi tumor pada
jaringan pleura menyebabkan peningkatan filtrasi kapiler pembuluh darah dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah dalam pengaruh sitokin inflamasi.
Peningkatan produksi cairan pleura juga disebabkan penurunan tekanan osmotik plasma dan penurunan tekanan rongga pleura. Pertumbuhan tumor yang menginfiltrasi jaringan limfatik dan kelenjar getah bening dapat menghambat drainase limfatik penyebab penurunan tingkat penyerapan cairan pleura sehingga terjadi akumulasi cairan pada rongga pleura. Peningkatan tekanan hidrostastik pembuluh kapiler pleura meningkatkan filtrasi penyebab peningkatan produksi cairan pleura.Infiltrasi jaringan tumor secara luas pada kapiler pleura menyebabkan akumulasi cepat cairan dalam rongga pleura.57,58
Sel kanker dapat berkembang pada pleura melalui tahapan yaitu sel kanker melekat pada mesothelium, menghindari respon imun antitumor jarimgan lokal, menginvasi jaringan pleura, pembentukan jaringan pembuluh darah untuk nutrisi, dan rangsang pertumbuhan sel kanker. Sel kanker memproduksi siladase untuk menghancurkan komponen glikokaliks mesotel sehingga memudahkan invasi dan pertumbuhan sel kanker pada permukaan pleura.Interaksi antara sel kanker dengan sel mesotel dalam proses invasi jaringan pleura melibatkan molekul adesi dan enzim proteolitik. Sel kanker yang melekat pada mesotel akan mengakibatkan penghambatan ekspresi endostatin, peningkatan permeabilitas lapisan mesotel, dan menginduksi apoptosis sel mesotel. Sel mesotel berperan membatasi pertumbuhan sel kanker.57,58
Interaksi yang kompleks antara sel pejamu dengan tumor berperan dalam produksi berlebihan cairan pleura dan peningkatan permeabilitas kapiler pleura dalam patogenesis efusi pleura ganas. Mekanisme kompleks yang melibatkan berbagai sel dan struktur molekul tertentu berperan efusi pleura ganasa melalui inflamasi pleura, angiogenesis tumor, peningkatan permeabilitas pembuluh darah pleura. Mediator yang diproduksi oleh jaringan tumor dan jaringan pejamu penyebab efusi pleura ganas meliputi Osteopontin (OPN), Chemoattractan chemokine ligand 2 (CCL2), VEG, TNF, Angiopoietins 1(ANG-1), ANG- 2, IL- 5, dan IL- 6. Inflamasi pleura disebabkan oleh mediator IL2, TNF, dan interferon (INF). Mediator yang berperan dalam angiogenesis tumor meliputi ANG-1 dan
ANG-2. Molekul yang berperan dalam peningkatan permeabilitas pembuluh kapiler pleura meliputi VEGF, Matrix metaloproteinase (MMP), CCL2, dan OPN.
Mastosit memproduksi sitokin seperti Tryptase alpha beta 1 (TAB1) dan IL-1β yang keduanya dapat mengaktifkan Nuclear factor kappa beta (NfKB) pemicu peningkatan permeabilitas pembuluh darah jaringan paru dan perkembangan tumor.
Interaksi antara sel tumor dan sel penjamu dalam proses pembentukan efusi pleura ganas dijelaskan pada gambar sepuluh.57,58
Gambar 10. Interaksi sel pejamu dan sel tumor dalam patogenesis efusi pleura ganas Keterangan: CCL2 = Chemoattractant chemokine ligand 2; TNFα
= Tumor necrosis factor alpha; IFN = Interferone; NFkB = Nuclear factor kappa beta; VEGF = Vascular endothelial growth factor; IL2
= Interleukine 2; MPE = Malignant pleural effusion ; KRAS = Kirsten rat sarcoma; SPP1 = secreted phosphoproteins; MMP = Matrix metalloproteinase.
Dikutip dari (57)
Aktivasi sinyal vasoaktif dalam jaringan pleura untuk dapat merangsang perkembangan efusi pleura sangat bergantung pada keseimbangan antara kadar mediator vasoaktif (seperti VEGF, TNF, CCL2, dan OPN) dengan kadar molekul
penghambat seperti endostatin. Kombinasi antara mediator perangsang dan penghambat vasoaktif berperan dalam aktivasi dan rekruitmen komponen seluler inflamasi pejamu. Komponen seluler inflamasi pejamu berperan mempengaruhi perkembangan jaringan tumor secara langsung (seperti yaitu stimulasi faktor transkripsi, penolakan jaringan tumor, tahap promosi tumor, tahap immunoediting, dan metastasis), peradangan mesotel, angiogenesis, peningkatan permeabilitas pembuluh darah paru, dan perkembangan fokus baru sel ganas dalam pleura.
Konsep Stathopolous dkk tahun 2012 mengenai patogenesis efusi pleura ganas dijelaskan pada gambar sebelas.57,58
Gambar 11. Konsep patogenesis efusi pleura ganas
Keterangan: CCL = Chemoattractant chemokine ligand ; TNF = Tumor necrosis factor ; IFN = Interferone; NFkB = Nuclear factor kappa beta; VEGF = Vascular endothelial growth factor; IL = Interleukine ; MPE = Malignant pleural effusion ; OPN = osteopontin; Stat3 = Signal transduction activated transcription;
MMP = Matrix metalloproteinase ; Ang = Angiopoietine.
Dikutip dari (57) Sitologi cairan Pleura
Cairan efusi atau cairan rongga tubuh merupakan spesimen yang memiliki frekuensi terbesar dalam pemeriksaan laboratorium sitologi. Preparat slide mikroskopis dari ekstrak bahan seluler cairan efusi dapat berupa apusan langsung,
cytospin, preparat berbasis cairan dan cell block. Pengujian sitologi tambahan pada ekstrak bahan seluler dapat berupa IMS dan tes molekuler. Cairan tubuh sebagian besar dikirim ke laboratorium sitologi untuk keperluan analisis morfologi sel, identifikasi keganasan, dan pemeriksaan tambahan 5,9
Pengkonsentrasian cairan pleura diperlukan untuk menghasilkan bahan yang tepat dalam pemeriksaan sitologi. Teknik sentrifugasi pada spesimen cairan pleura membentuk pelet berperan penting sebagai bahan pemeriksaan tambahan.
Teknik pengkonsentrasian komponen seluler meliputi cytospins, penyaring Millipore, LBP, dan cell block. Metode LBP memiliki keunggulan yaitu cepat, preparasi menghasilkan lapisan tipis, tumpang tindih sel minimal, kontaminasi komponen darah minimal, dan menurunkan jumlah sediaan preparat. Teknik pengkonsentrasian komponen seluler dengan metode LBP dijelaskan pada gambar dua belas.5,9
Gambar 12. Metode LBP dalam pengkonsentrasian komponen seluler cairan pleura Dikutip dari (5) Diagnosis efusi pleura ganas melalui pemeriksaan sitologi cairan pleura memiliki keakuratan sebesar 40% dan 87%. Faktor yang mempengaruhi tingkat akurasi penegakan diagnosis efusi pleura ganas meliputi proses patofisiologi efusi, jenis histologi tumor, teknik pemeriksaan spesimen cairan pleura, frekuensi pengiriman spesimen cairan pleura, ketrampilan ahli sitologi, dan luas tumor pada permukaan pleura. Penemuan sel ganas dalam cairan pleura penderita keganasan
paru akan menurun pada efusi yang disebabkan Congestive heart failure (CHF), emboli paru, pneumonia, sumbatan pembuluh limfatik, dan hipoproteinemia.
Pemeriksaan sitologi pada cairan pleura penderita karsinoma skuamosa memiliki angka temuan sel ganas yang sangat rendah. Efusi pleura pada karsinoma sel skuamosa sebagian besar disebabkan karena atelektasis paru dan obstruksi pembuluh limfatik. Pemeriksaan sitologi cairan pleura pada limfoma histiositik difus memiliki angka akurasi temuan sel ganas sebesar 75% dan penyakit Hodgkin dengan akurasi sebesar 25%. Akurasi penemuan sel ganas dalam cairan pleura pada Adenokarsinoma lebih tinggi dibandingkan Sarkoma.5,9
Thoracentesis merupakan tindakan diagnostik pertama pada pasien dengan kecurigaan keganasan paru yang disertai efusi pleura. Penentuan jenis efusi berperan penting dalam penetapan staging keganasan paru dan pilihan modalitas terapi. Pemeriksaan sitologi cairan pleura memiliki nilai sensitifitas lebih tinggi dibandingkan biopsi pleura secara perkutan dalam diagnosis keganasan dikarenakan sel ganas metastasis lebih sering melibatkan pleura visceral dibandingkan pleura parietalis.5,9
Penelitian Garcia dkk pada tahun 1994 melaporkan bahwa tingkat penemuan sel ganas pada spesimen cairan pleura pertama sebesar 65%, spesimen kedua sebesar 27%, dan spesimen yang ketiga hanya 5%. American College of Chest Physicians (ACCP) dan NCCN merekomendasikan tindakan torakoskopi sebagai langkah tindak lanjut pada hasil negatif pada 2 kali tindakan thoracentesis.
Pedoman penyakit pleura menurut British Thoracic Society (BTS) merekomendasikan pencegahan pengambilan spesimen cairan pleura > 2 kali dalam kepentingan diagnosis dan melaporkan bahwa pemeriksaan sitologi cairan pleura melalui kombinasi smear serta cell block memiliki nilai temuan sel ganas yang lebih baik.5,9
Penemuan sel kanker yang terlepas pada cairan pleura memungkinan untuk dilakukan klasifikasi keganasan berdasarkan tipe histologinya. Sel ganas memiliki ciri yang berbeda dengan komponen sel lain pada cairan pleura. Sel ganas memiliki ciri yaitu diameter inti sel ganas dapat melebihi 50 µm, nukleolus sel ganas berukuran besar lebih besar dari 5 µm, dan rasio inti sel sitoplasma yang tinggi.
Gambaran morfologi sel ganas pada cairan pleura ditunjukan pada gambar tiga belas.9
Gambar 13. Sel ganas berukuran besar dengan inti sel yang berukuran besar dan berbeda dengan sel mesotelial
Dikutip dari (9) Machevsky dkk pada tahun 1987 melaporkan bahwa temuan efusi pleura ganas yaitu diameter sel efusi ganas melebihi 10,5 µm dan nilai rasio diameter inti sel sitoplasma melebihi 0,74. Karakteristik sitologi antara mesotelioma dan adenokarsinoma memiliki gambaran yang berbeda. Stevens dkk pada tahun 1992 melaporkan bahwa mesotelioma memiliki ciri yaitu agregasi berbentuk papiler, multinukleasi atipikal, dan gambaran aposisi sel ke sel. Adenokarsinoma memiliki gambaran struktur seperti asinus, gambaran vakuolasi berbentuk balon, gambaran agregasi sel ganas, dan gambaran gumpalan sel. Gambaran sel ganas pada cairan pleura ditunjukkan pada gambar empat belas.9
Gambar 14. Gumpalan sel ganas pada cairan pleura dengan adenokarsinoma Dikutip dari (9) Pemeriksaan molekuler dan imunohistokimia
Pedoman WHO merekomendasikan pemeriksaan IHK pada penemuan karsinoma berdiferensiasi buruk untuk menentukan klasifikasi yang tepat.
Pemeriksaan TTF-1 dan p40 merupakan langkah pertama pemeriksaan IHK dalam
membedakan adenokarsinoma dan karsinoma sel skuamosa. Tyroid transcription factor 1 diekspresikan pada 70-80% adenokarsinoma, sedangkan ekspresi p40 >
50% jaringan tumor ditemukan pada karsinoma sel skuamosa. Pemeriksaan alternatif untuk memperkuat diagnosis adenokarsinoma yaitu pemeriksaan IHK dengan napsin A dan pewarnaan histokimia dengan mucicarmine. Pemeriksaan IHK untuk karsinoma sel skuamosa yaitu p63 dan CK5/6. Pemeriksaan IHK yang memperkuat penegakan diagnosis karsinoma neuroendokrin sel besar yaitu positif TTF-1, negatif p40 dan negatif napsin A. Karsinoma adenoskuamosa merupakan penegakan diagnosis yang mungkin pada temuan pemeriksaan spesimen biopsi yaitu terdapat jaringan kelenjar dan keratinasi pada 2 populasi sel berbeda, nilai positif TTF-1, serta nilai positif p40. Pemeriksaan IHK dengan hasil positif TTF-1 dan p40 pada populasi sel yang sama mendukung diagnosis adenokarsinoma.6,58
Pemeriksaan IHK pada adenokarsinoma mucinous primer dan sekunder di paru yaitu negatif TTF-1, negatif napsin A, dan positif Caudal related homeobox gene 2 (CDX2). Special AT rich binding protein 2 (SATB2) ditemukan positif pada adenokarsinoma mucinous jaringan paru yang merupakan metastasis dari kolorektal. Pemeriksaan IHK pada penegakan diagnosis tumor neuroendokrin meliputi kombinasi synaptophysin, chromogranin A, dan CD56. Yatabe dkk pada tahun 2019 melaporkan bahwa Insulinoma asssociated protein-1 (INSM1) dapat digunakan sebagai penanda tumor neuroendokrin. Pemeriksaan Ki67 dengan hasil pewarnaan positif pada 40-50% jaringan biopsi mendukung penegakan diagnosis tumor neuroendokrin derajat tinggi. Algoritma klasifikasi, pemeriksaan IHK, dan uji biomarker dijelaskan pada gambar lima belas.6,58
Gambar 15. Algoritma klasifikasi, pemeriksaan imunohistokimia, dan uji biomolekuler pada KPKBSK
Keterangan: TTF-1 = Thyroid transcription factor 1; P63 = Protein 63; CK 5/6 = Cytokeratin 5/6; KPKBSK = Kanker paru karsinoma bukan sel kecil; KSS = Karsinoma sel skuamosa; p40 = Protein 40; EGFR = Epidermal growth factor receptor; ALK = Anaplastic lymphoma kinase; PDL-1 = Programmed death receptor- ligand-1 inhibitor.
Dikutip dari (6) Pemeriksaan FISH pada cairan efusi pleura yang difiksasi dengan larutan Carnoy berperan dalam deteksi keganasan yang berkaitan dengan kelainan kromosom 7, kromosom 11, dan kromosom 17. Larutan Carnoy merupakan campuran metanol dan asam asetat dengan perbandingan 3:1. Larutan Carnoy dapat digunakan pada kepentingan analisis gen p16 pada kromosom 9p12 yang mengalami delesi pada keganasan pleura.5,9,58
Analisis FISH pada spesimen cairan pleura yang difiksasi dalam larutan Carnoy dapat digunakan untuk menilai TTF1 pada karsinoma paru. Pemeriksaan FISH kolorimetri pada preparat cell block berperan dalam melakukan analisis ekspresi mRNA terkait kanker seperti molekul angiogenik dan MET.Analisis status EGFR dapat dilakukan dengan metode PCR pada spesimen cairan efusi pleura segar
dan spesimen cairan pleura yang dibekukan pada suhu minus (-) 80°C. New generation sequencing (NGS) terbukti sangat sensitif dalam penilaian status mutasi EGFR. Spesimen sitologi dicampur dengan larutan buffer sebelum tahap pembekuan berperan mencegah terjadinya degradasi RNA. Pemeriksaan RNA pelet sel cairan pleura dengan metode PCR pada keganasan dengan status EGFR wild type berperan penting untuk analisis gen fusi EML4-ALK.5,9,10,11,58
Transthoracic needle aspiration (TTNA)
Aspirasi jarum halus atau Fine needle aspiration (FNA) adalah pendekatan yang banyak digunakan untuk diagnosis lesi paru soliter perifer. Aspirasi jarum halus merupakan teknik pengambilan spesimen sel melalui proses aspirasi sel dari massa tumor untuk menjadi bahan apusan guna pemeriksaan sitologi. Prosedur FNA diterapkan pada lesi yang teraba pada permukaan tubuh. Transthoracic Needle Aspiration berperan dalam penentuan sifat lesi dan jenis lesi tumor dari hasil gambaran sel yang berhasil didapat.7,12,59
Transthoracic Needle Aspiration pada lesi superfisial atau lesi yang lebih dalam merupakan salah satu prosedur yang digunakan dalam diagnosis lesi neoplastik. Komplikasi prosedur TTNA adalah nyeri, infeksi, pneumotoraks, dan hematoma. Pencegahan komplikasi TTNA dilakukan dengan persiapan tindakan yang baik meliputi konsultasi ahli hematologi pada pasien riwayat gangguan perdarahan, dan riwayat terapi antikoagulan, serta pemberian tekanan secara gentle dalam pelaksanaan prosedur.59
Teknik standar TTNA yang dipilih disesuaikan berdasar tingkat kenyamanan dan pengalaman operator dengan tujuan memperoleh spesimen sitologi dalam jumlah cukup pada area tubuh yang dicurigai terdapat tumor.
Pengukur jarum yang digunakan dalam TTNA bervariasi antara jarum ukuran 21- 25 gauge (G). Penggunaan pemegang syringe atau tidak ketika dilakukan pemberian tekanan negatif bergantung pada tingkat kenyamanan operator.
Beberapa operator memilih teknik menggunakan pistol dengan tujuan yaitu kontrol lebih baik dan komponen sel yang diambil lebih banyak. Teknik paling umum pada TTNA yang digunakan meliputi aspirasi jarum halus dengan ukuran 21-25 G tanpa
tekanan negatif, aspirasi menggunakan jarum suntik tanpa tekanan negatif, dan aspirasi menggunakan syringe dengan tekanan negatif. 8,60
Aspirasi jarum halus dengan ukuran 21-25 G tanpa tekanan negatif atau syringe merupakan teknik TTNA yang dikenal sebagai French technique. French technique memiliki kelebihan yaitu kurang traumatis dan menghasilkan jumlah sel diagnostik yang cukup berdasar tekanan kapiler. Aspirasi menggunakan jarum suntik dan jarum tanpa tekanan negatif merupakan metode TTNA yang bertujuan mendapat sampel sel yang cukup dengan meminimalkan risiko trauma tekanan negatif. Jarum suntik dimanfaatkan dalam pengumpulan cairan pada lesi yang mengandung komponen kistik. Aspirasi menggunakan syiringe dan jarum suntik 10 mililiter (ml) dengan tekanan negatif sebesar 2-3 centimeter Hydrargyrium (cmHg) dengan tujuan mendapatkan sampel melalui infiltrasi jarum secara melingkar pada seluruh area lesi. French technique dan teknik FNA dengan jarum suntik bertekanan negatif dijelaskan pada gambar enam belas.8,60
Gambar 16. Teknik dalam tindakan Fine needle aspiration (FNA)
Keterangan ; a =French technique merupakan teknik aspirasi menggunakan jarum tanpa semprit atau penyedot; b= teknik FNA menggunakan jarum suntik dengan memberikan tekanan negatif.
Dikutip dari (60)
Cell block
Cell block merupakan proses pembentukan butiran yang terdiri atas kumpulan sel yang difiksasi dan dibenamkan dalam blok parafin. Blok parafin dilakukan proses meliputi pengirisan dengan ketebalan 4-5 µm, pengecatan dengan HE untuk menilai sel, pengecatan khusus pemeriksaan mikroba, dan IMS untuk
penegakan keganasan paru. Cell block memiliki kelebihan yaitu konsentrasi tinggi komponen seluler pada area slide yang kecil, korelasi gambaran jaringan dari komponen sitologi, penjelasan fragmen kecil, penyediaan bahan slide untuk uji tambahan klasifikasi keganasan, pengujian molekuler, dan bahan arsip pemeriksaan dimasa mendatang.5-7,60
Teknik cell block mempunyai kekurangan yaitu membutuhkan waktu lebih lama dibanding teknik smear dalam proses penegakan diagnosis keganasan, beresiko kehilangan spesimen selama pembuatan cell block, dan sel mesotel dapat membentuk artefak pseudoacini serta pseudopapillae akibat proses sentrifugasi.
Penemuan beberapa spesimen dengan tingkat selularitas rendah menurunkan akurasi nilai diagnostik pada teknik cell block. Rapid on site evaluation merupakan protokol penilaian kecukupan sitologi dan jaringan kecil oleh ahli sitologi pada saat proceduralist melakukan tindakan biopsi guna penentuan klasifikasi, pengujian molekuler, serta pemeriksaan tambahan. Rapid on site evaluation dapat meningkatkan kuantitas spesimen biopsi yang diperiksa dengan cell block untuk pengujian molekuler dan pemeriksaan tambahan sehingga nilai akurasi diagnostik semakin baik.1,6,60
Pedoman ROSE pada penyiapan spesimen teknik FNA untuk pembuatan cell block meliputi metode pick and smear pada spesimen segar untuk memisahkan fragmen jaringan dari komponen darah, smear langsung pada preparat yang mengandung fragmen jaringan dengan teknik pengeringan udara dan fiksasi alkohol, pembilasan spesimen pada jarum FNA dengan formalin untuk persiapan cell block, serta penempatan preparat spesimen dengan tingkat selularitas tinggi dari spesimen tidak bernilai diagnostik dalam wadah penyimpanan formalin terpisah.
Penerapan ROSE pada pengambilan spesimen dengan teknik FNA dan core biopsy memiliki keuntungan meliputi hasil spesimen memiliki gambaran morfologi sel yang adekuat, spesimen cukup untuk dilakukan pemeriksaan molekuler tambahan, dan memudahkan dalam mengetahui kecukupan komponen parenkim normal, komponen darah, serta jaringan lesi untuk bahan pemeriksaan penegakan diagnostik.1,6,60
Teknik pembuatan cell block memiliki prinsip utama yaitu sentrifugasi cairan spesimen, pembuangan komponen supernatan, fiksasi butir seluler, pemindahan serentak dalam bentuk kaset, fiksasi formalin, pembenaman dalam parafin, dan pemrosesan spesimen jaringan. Teknik plasma trombin memiliki urutan yaitu pemberian 4 tetes plasma atau penambahan 1-2 tetes trombin, teknik pencampuran yang baik, dan pembentukan bekuan dalam 1-4 menit. Teknik plasma trombin memanfaatkan komponen trombin dan plasma segar beku yang sudah kadaluarsa dari unit bank darah. Teknik Butir sel dapat membeku pada suhu ruangan dengan menggunakan bahan pembentuk gel seperti histogel. Teknik penggumpalan butir sel dengan cara bekuan trombin dan penambahan histogel memiliki kelemahan yaitu butir sel rapuh, resiko kehilangan jaringan besar, dan memerlukan kantong pembungkus.5,6,61
Teknik pembuatan cell block meliputi pembilasan spesimen dengan larutan salin diikuti pembekuan dengan plasma dan trombin, bilasan formalin diikuti pembekuan dengan histogel, atau bilasan formalin diikuti teknik collodion bag. Tata urutan pembuatan cell block dengan teknik bilasan salin yang diikuti pembekuan dengan plasma trombin adalah sentrifugasi spesimen selama 10 menit dengan kecepatan 2500 revolutions per menit (rpm), pembuangan cairan supernatan, pemberian 0,5mL plasma, pengadukan secara pelan selama 30-60 detik dengan penambahan 0,25-0,5 mL trombin, pembentukan bekuan, dan penempatan bekuan dalam kaset. Tata urutan pembuatan cell block dengan pembekuan histogel meliputi pencampuran spesimen dengan formalin, sentrifugasi campuran selama 10 menit dengan kecepatan 2500 rpm pengeluaran cairan supernatan, penambahan histogel cair hangat 1-4 tetes, pendinginan sampel pada suhu kamar, pemadatan histogel, dan pemindahan butir sel di kaset. Gambaran alur pembuatan cell block dijelaskan pada gambar tujuh belas.5,6,60,61
Gambar 17. Teknik pembuatan cell block
Dikutip dari (5) Tata urutan teknik collodion bag meliputi pengisian tabung reaksi dengan 15 ml collodion, collodion dituang keluar dari tabung, tabung uji terlapisi collodion, tabung reaksi ditempatkan secara terbalik selama 30 menit hingga kering, transfer cairan spesimen yang bercampur formalin ke dalam tabung collodion, sentrifugasi campuran formalin selama 10 menit dengan kecepatan 2500 rpm, pengikatan collodion bag pada ujung tabung, dan pemindahan butir sel dalam cassete. Teknik collodion bag ditunjukkan pada gambar delapan belas.61
Gambar 18. Metode cell block dengan teknik collodion bag
Keterangan: 1. tabung reaksi di isi dengan 15 ml collodion; 2.
tuangkan collodion keluar dari tabung reaksi untuk melapisi tabung uji; 3. keringkan terbalik di rak tabung reaksi selama 30 menit; 4.
transfer sampel aspirasi jarum halus dalam formalin ke dalam tabung collodion bag; 5. centrifuge selama 10 menit dengan kecepatan 2500 rpm; 6. pindahkan collodion bag; 7. mengikat tali kapas di sekitar tas di atas pelet pada ujung tas; 8. tempatkan di cassette dan kirim ke laboratorium.
Dikutip dari (61) Core biopsy
Core biopsy adalah teknik biopsi transtorakal menggunakan jarum ukuran lebih panjang dengan memiliki struktur pengait. Jarum core biopsy memiliki struktur alat pemotong yang terletak pada ujung jarum atau sisi samping jarum dengan tujuan mendapatkan potongan kecil jaringan sebagai bahan analisis patologi pembedahan. Jenis jarum core biopsy meliputi Tru-Cut, Temno core biopsy, dan Biopince core. Hasil spesimen jaringan dengan menggunakan jarum core biopsy memiliki keunggulan bebas debris jaringan rusak, kualitas gambaran histopatologi jaringan baik, akurasi diagnosis meningkat, dan menurunkan angka kehadiran ahli patologi secara on site. 2,62-64
Fine needle aspiration biopsy (FNAB) memiliki tingkat akurasi diagnostik antara 64%-97% dan angka hasil negatif palsu antara 6%-54% dari tindakan biopsi.
Core biopsy memiliki nilai sensitifitas sebesar 89%, nilai spesifisitas sebesar 97%,
dan nilai akurasi diagnostik sebesar 93%. Core biopsy memiliki nilai sensitifitas, nilai spesifisitas, dan nilai akurasi diagnostik lebih tinggi dibanding FNAB.
Beberapa penelitian melaporkan biopsi menggunakan jarum pemotong jaringan ukuran 18G dan 20G dengan teknik koaksial memiliki nilai akurasi diagnostik keganasan sebesar 74%-95%. Schneider dkk pada tahun 2015 melaporkan bahwa hasil pengambilan spesimen jaringan dengan core biopsy memiliki tingkat kecukupan sampel untuk tes molekuler yang secara signifikan lebih baik secara statistik dibanding hasil spesimen yang didapat dengan FNAB. Perbandingan kecukupan sampel untuk kepentingan tes molekuler dari hasil pengambilan jaringan dengan core biopsy dan FNAB yaitu core biopsy sebesar 67%, dan FNAB sebesar 46%, serta nilai probabilitas (P) sebesar 0,007 sehingga memiliki perbedaan signifikan secara statistik. Gambaran alat core biopsy model semiotomatis ditunjukkan pada gambar sembilan belas.14,62-64
Gambar 19. Core biopsy semiotomatis ukuran 18 G dengan dilengkapi kanula dan trokar jarum koaksial
Dikutip dari (14) Transthoracic biopsy (TTB) dengan penuntun modalitas pencitraan
Prosedur biopsi yang dikombinasikan dengan kemajuan teknologi pencitraan menyebabkan nilai diagnostik keganasan menjadi lebih akurat dan efisien. Teknik pencitraan sebagai penuntun prosedur TTB meliputi CT scan, fluoroskopi, USG, dan MRI. Fluoroskopi menjadi modalitas pencitraan pertama sebagai penuntun TTB. Keuntungan fluoroskopi sebagai penuntun TTB yaitu
visualisasi lebih real time, prosedur mudah dilakukan, dan terjamin ketersediaannya. Keterbatasan fluoroskopi sebagai penuntun biopsi meliputi visualisasi buruk pada lesi kecil, visualisasi buruk pada gambaran bula, dan tingkat keamanan yang rendah pada lesi sentral. Transthoracic biopsy dengan penuntun fluoroskopi dapat menjadi alternatif TTB dengan penuntun CT scan karena durasi prosedur lebih pendek, insiden pneumotoraks lebih rendah, biaya operasional lebih rendah, dan dosis radiasi yang terpancar lebih rendah. Cheung dkk pada tahun 2011 melaporkan bahwa biopsi dengan penuntun fluoroskopi digabungkan dengan CT scan yang dilengkapi C-arm memiliki nilai akurasi diagnostik yang tinggi dan waktu prosedur lebih singkat pada biopsi lesi ukuran < 30 mm dengan kedalaman lesi > 50 mm. Transthoracic biopsi dengan penuntun fluoroskopi dijelaskan pada gambar dua puluh.62-64
Gambar 20. Potongan aksial pencitraan TTB dengan penuntun fluoroskopi pada nodul soliter subpleura
Dikutip dari (64) Transthoracic biopsy dengan panduan ultrasonography memiliki keuntungan yaitu visualisasi lebih real-time, mengetahui area tanpa vaskularisasi pada massa, visualisasi area padat pada massa, tidak memancarkan radiasi, biaya lebih murah, dan portabel. Ultrasonography tidak dapat menggambarkan massa mediastinum anterior dan massa paru perifer yang berbatasan dengan tulang kosta.
Di Bardino dkk pada tahun 2015 melaporkan bahwa TTB dengan penuntun USG dalam diagnosis keganasan memiliki nilai akurasi diagnostik sebesar 88,7%, sensitifitas sebesar 91,5%, spesifisitas sebesar 100 sedangkan TTB dengan penuntun CT scan memiliki nilai akurasi 92,1%, sensitifitas 92,1%, spesifisitas 100% sehingga biopsi dengan penuntun CT scan lebih superior dibanding USG.
Teknik TTB dengan penuntun USG dijelaskan pada gambar dua puluh satu.63,64
Gambar 21. Transthoracic biopsy (TTB) dengan penuntun USG pada nodul paru Dikutip dari (64)
Biopsi dengan penuntun CT scan memiliki keunggulan yaitu resolusi visualisasi baik, optimal dalam menentukan lesi target, dan menghasilkan pencitraan 3 dimensi sehingga meningkatkan akurasi penempatan ujung jarum biopsi guna kepentingan pengambilan spesimen jaringan untuk keperluan diagnostik. Agen kontras intravena dalam penggunaan CT scan sebagai penuntun biopsi berguna dalam membedakan lesi target dengan struktur lain seperti atelektasis, jaringan nekrotik, dan komponen kaya vaskularisasi. Biopsi dengan penuntun CT scan memiliki keterbatasan meliputi hasil visualisasi kurang real time, biaya prosedur yang besar, dan ketidaknyamanan pada pasien. Cone-beam computerized tomography (CBCT) memberikan nilai akurasi diagnostik lebih baik sebagai penuntun biopsi karena memberikan gambaran real time pada hasil fluroskopi, angiografi, CT scan, dan rekonstruksi 3 dimensi. Satu kelompok penelitian melaporkan bahwa kombinasi modalitas CT scan dan Fluorodeoxyglucose positive emission tomography (FDG-PET) memiliki nilai akurasi diagnostik yang baik pada lesi intratoraks dengan ukuran ≥2,5 cm. Teknik TTB dengan penuntun CBCT dijelaskan pada gambar dua puluh dua.63,64
Gambar 22. Prosedur TTB dengan penuntun CBCT pada nodul di lobus kiri atas paru
Dikutip dari (64)
