FARMAKOLOGI OBAT ANTI MALARIA FARMAKOLOGI OBAT ANTI MALARIA
PENULIS :
dr. Muhammad Zaim, Sp.FK.
PENULIS :
dr. Muhammad Zaim, Sp.FK.
Malaria Malaria
Malaria tropika P. falciparum
Malaria tersiana P. Vivax dan P. ovale
Malaria kuartana P. malariae
Klasifikasi Anti Malaria Klasifikasi Anti Malaria
Skizontosid jaringan dan darah
Gametosid
Sporontosit
Berdasar tujuan pengobatan Berdasar tujuan pengobatan
1. Mengendalikan serangan klinik diperlukan yg bekerja pada fase eritrosit. Contoh :
klorokuin, kuinin, meflokuin, halofantrin, qinghaosu (artemisinin).
2. Pengobatan supresi. Contoh : klorokuin
3. Pencegahan kausal. Contoh : kloroguanid (proguanil) malaria falciparum.
4. Pencegahan relaps. Contoh : primakuin
5. Pengobatan radikal
6. Gametosit. Contoh : primakuin
7. Sporontosid. Contoh : primakuin, kloroguanid
1. Mengendalikan serangan klinik diperlukan yg bekerja pada fase eritrosit. Contoh :
klorokuin, kuinin, meflokuin, halofantrin, qinghaosu (artemisinin).
2. Pengobatan supresi. Contoh : klorokuin
3. Pencegahan kausal. Contoh : kloroguanid (proguanil) malaria falciparum.
4. Pencegahan relaps. Contoh : primakuin
5. Pengobatan radikal
6. Gametosit. Contoh : primakuin
7. Sporontosid. Contoh : primakuin, kloroguanid
1. Klorokuin dan turunannya 1. Klorokuin dan turunannya
= 7- kloro-4-(4 dietilamino-1-metil-butilamino) Farmakodinamik : antimalaria, antiradang
1. Aktivitas AntiMalaria
Hanya aktif pada fase eritrosit
Efektivitas sangat tinggi thd P.vivax, P.malariae, P.ovale dan sensitif thd P.falciparum
Gejala klinik dan parasitemia serangan akut
diatasi dgn klorokuin demam hilang dalam 24 jam, sediaan apusan darah negatif dalam
waktu 48-72 jam tdk ada perbaikan ganti
= 7- kloro-4-(4 dietilamino-1-metil-butilamino) Farmakodinamik : antimalaria, antiradang
1. Aktivitas AntiMalaria
Hanya aktif pada fase eritrosit
Efektivitas sangat tinggi thd P.vivax, P.malariae, P.ovale dan sensitif thd P.falciparum
Gejala klinik dan parasitemia serangan akut
diatasi dgn klorokuin demam hilang dalam 24 jam, sediaan apusan darah negatif dalam
waktu 48-72 jam tdk ada perbaikan ganti
Farmakokinetik
Kadar puncak setelah 3-5 jam, 55%
dr jumlah obat dlm plasma akan terikat pd non-diffusible plasma constituent.
Waktu paruh terminalnya 30-60 hari
Farmakokinetik
Kadar puncak setelah 3-5 jam, 55%
dr jumlah obat dlm plasma akan terikat pd non-diffusible plasma constituent.
Waktu paruh terminalnya 30-60 hari
Efek samping dan kontraindikasi
> 250 mg/hari dalam jangka waktu lama ototoksisitas dan retinopati menetap.
Dosis tinggi parenteral toksisitas hipotensi, vasodilatasi, penekanan
fungsi miokard, henti jantung.
Dosis 30-50 mg/kgBB parenteral biasanya fatal sebaiknya infus
lambat, i.m dan s.k dosis kecil.
Efek samping dan kontraindikasi
> 250 mg/hari dalam jangka waktu lama ototoksisitas dan retinopati menetap.
Dosis tinggi parenteral toksisitas hipotensi, vasodilatasi, penekanan
fungsi miokard, henti jantung.
Dosis 30-50 mg/kgBB parenteral biasanya fatal sebaiknya infus
lambat, i.m dan s.k dosis kecil.
Kontraindikasi
Pada pasien defisiensi G-6-PD bisa hemolisis
Klorokuin + fenilbutazon atau yg mengandung emas dermatitis.
Klorokuin + meflokuin meningkatkan resiko kejang
Klorokuin + antikonvulsan menurunkan efektivitas antikonvulsan
Klorokuin + amiodaron / halofantrin meningkatkan resiko aritmia jantung
Pada pasien porfiria kutanea tarda atau psoriasis lebih berat
Kontraindikasi
Pada pasien defisiensi G-6-PD bisa hemolisis
Klorokuin + fenilbutazon atau yg mengandung emas dermatitis.
Klorokuin + meflokuin meningkatkan resiko kejang
Klorokuin + antikonvulsan menurunkan efektivitas antikonvulsan
Klorokuin + amiodaron / halofantrin meningkatkan resiko aritmia jantung
Pada pasien porfiria kutanea tarda atau psoriasis lebih berat
Sediaan dan Posologi
Oral tablet 250 mg dan 500 mg, sirup 50 mg/ 5 mL.
Untuk malaria :
Dosis awal 10 mg/kgBB klorokuin basa lalu lanjut 5 mg/kgBB pada 6, 12, 24 dan 36 jam sehingga mencapai 30 mg/kgBB
dalam 2 hari.
Untuk malaria (P. Vivax dan P.ovale) 5 mg/kgBB, yg diulang pada hari ke-7 dan 14
Untuk malaria berat klorokuin hcl (parenteral) 40 mg/ml
klorokuin basa kecepatan pemberian 0.83 mg/kgBB per jam atau SK atau IM berulang dengan dosis ≤ 3.5 mg/kgBB
sampai tercapai dosis total 25 mg/kg BB.
Profilaksis
Dewasa = 500 mg tiap minggu, dimulai 1 mgg sbelum masuk endemik lalu diteruskan sampai 4 minggu meninggalkan
daerah tersebut.
Anak = 8.3 kg/BB Sediaan dan Posologi
Oral tablet 250 mg dan 500 mg, sirup 50 mg/ 5 mL.
Untuk malaria :
Dosis awal 10 mg/kgBB klorokuin basa lalu lanjut 5 mg/kgBB pada 6, 12, 24 dan 36 jam sehingga mencapai 30 mg/kgBB
dalam 2 hari.
Untuk malaria (P. Vivax dan P.ovale) 5 mg/kgBB, yg diulang pada hari ke-7 dan 14
Untuk malaria berat klorokuin hcl (parenteral) 40 mg/ml
klorokuin basa kecepatan pemberian 0.83 mg/kgBB per jam atau SK atau IM berulang dengan dosis ≤ 3.5 mg/kgBB
sampai tercapai dosis total 25 mg/kg BB.
Profilaksis
Dewasa = 500 mg tiap minggu, dimulai 1 mgg sbelum masuk endemik lalu diteruskan sampai 4 minggu meninggalkan
daerah tersebut.
Anak = 8.3 kg/BB
2. Pirimetamin 2. Pirimetamin
Nama kimia : 2, 4-diamino-5-p-klorofenil-6-etil-pirimidin
Farmakodinamik
Cuma efektif sebagai skizontosid darah
Pirimetamin + sulfadoksin untuk profilaksis dan supresi malaria, terutama oleh strain P. Falciparum yg resisten klorokuin.
Mekanisme kerja : menghambat enzim dihidrofolat reduktase plasmodia menghambat sintesis purin sehingga menghambat gagalnya pembelahan inti pada pertumbuhan skizon dalam hati dan eritrosit (pirimetamin +
sulfadoksin mengganggu sintesis purin)
Nama kimia : 2, 4-diamino-5-p-klorofenil-6-etil-pirimidin
Farmakodinamik
Cuma efektif sebagai skizontosid darah
Pirimetamin + sulfadoksin untuk profilaksis dan supresi malaria, terutama oleh strain P. Falciparum yg resisten klorokuin.
Mekanisme kerja : menghambat enzim dihidrofolat reduktase plasmodia menghambat sintesis purin sehingga menghambat gagalnya pembelahan inti pada pertumbuhan skizon dalam hati dan eritrosit (pirimetamin +
sulfadoksin mengganggu sintesis purin)
Farmakokinetik
Absorpsi berlangsung lambat tapi lengkap
Oral kadar puncak setelah 4-6 jam.
Konsentrasi obat berefek supresi menetap di dalam darah kira kira 2 minggu.
Utama ditimbun di ginjal, paru, hati, limpa lalu diekskresi lambat dengan waktu paruh kira-kira 4 hari. Metabolit diekskresi di urin.
Farmakokinetik
Absorpsi berlangsung lambat tapi lengkap
Oral kadar puncak setelah 4-6 jam.
Konsentrasi obat berefek supresi menetap di dalam darah kira kira 2 minggu.
Utama ditimbun di ginjal, paru, hati, limpa lalu diekskresi lambat dengan waktu paruh kira-kira 4 hari. Metabolit diekskresi di urin.
Efek samping
-bisa anemia makrositik reversibel bila distop atau dikasi asam folinat
(leukovorin).
-Untuk mencegah anemia, trombositopeni
leukovorin + pirimetamin.
-Dosis tinggi teratogenik pada hewan coba, pada manusia belum terbukti
pemberian pirimetamin sebaiknya disertai pemberian asam folat.
Sediaan dan posologi
-Tablet 25 mg. Selain itu terdapat jg sedian kombinasi tetap dgn sulfadoksin 500 mg
3. Primakuin 3. Primakuin
= 8-(-amino-1-metilbutilamino)-6-metakuinolin
Farmakodinamik
Penyembuhan radikal malaria vivaks dan ovale bentuk laten jaringan plasmodia ini dapat
dihancurkan.
Tidak efektif terhadap fase eritrosit.
Efektif efek gametosidal terutama P. Falciparum.
= 8-(-amino-1-metilbutilamino)-6-metakuinolin
Farmakodinamik
Penyembuhan radikal malaria vivaks dan ovale bentuk laten jaringan plasmodia ini dapat
dihancurkan.
Tidak efektif terhadap fase eritrosit.
Efektif efek gametosidal terutama P. Falciparum.
Mekanisme kerja : tidak banyak
diketahui mungkin berubah menjadi elektrofil yg bekerja sebagai mediator oksidasi-reduksi membantu aktivitas malaria melalui pembentukan oksigen reaktif atau mempengaruhi transpor elektron parasit.
Resistensi pada beberapa strain P.vivax. Bentuk skizon jaringan dari strain ini tidak dapat dimusnahkan dengan dosis tunggal perlu dosis
berulang dengan dosis yang ditinggikan (mis. 30 mg per hari selama 14 hari
untuk penyembuhan radikal)
Mekanisme kerja : tidak banyak
diketahui mungkin berubah menjadi elektrofil yg bekerja sebagai mediator oksidasi-reduksi membantu aktivitas malaria melalui pembentukan oksigen reaktif atau mempengaruhi transpor elektron parasit.
Resistensi pada beberapa strain P.vivax. Bentuk skizon jaringan dari strain ini tidak dapat dimusnahkan dengan dosis tunggal perlu dosis
berulang dengan dosis yang ditinggikan (mis. 30 mg per hari selama 14 hari
untuk penyembuhan radikal)
Farmakokinetik
Tidak pernah dikasi parenteral bisa hipotensi yg nyata.
Metabolisme berlangsung cepat dan hanya sebagian kecil dari dosis yg diberikan.
Pemberian dosis tunggal konsentrasi plasma
mecapai maksimum 3 jam, waktu paruh eliminasi 6 jam.
Metabolisme oksidatif 3 macam metabolit
turunan karboksil (metabolit utama pada manusia) dan tidak toksik. Metabolit lain memiliki aktivitas hemolitik.
Efek samping
anemia hemolitik akut pada pasien defisiensi G6PD !
Farmakokinetik
Tidak pernah dikasi parenteral bisa hipotensi yg nyata.
Metabolisme berlangsung cepat dan hanya sebagian kecil dari dosis yg diberikan.
Pemberian dosis tunggal konsentrasi plasma
mecapai maksimum 3 jam, waktu paruh eliminasi 6 jam.
Metabolisme oksidatif 3 macam metabolit
turunan karboksil (metabolit utama pada manusia) dan tidak toksik. Metabolit lain memiliki aktivitas hemolitik.
Efek samping
anemia hemolitik akut pada pasien defisiensi G6PD !
Kontraindikasi
artritis reumatoid, lupus eritematosus granulositopenia.
obat hemolitik, obat depresi sumsum tulang
Wanita hamil defisiensi G6PD
Sediaan dan Posologi
Primakuin fosfat tersedia tablet 15 mg basa.
Profilaksis terminal 15 mg per hari selama 14 hari sebelum atau segera setelah meninggalkan daerah endemik.
Untuk penyembuhan radikal P. Vivax dan P.ovale
dimulai setelah serangan akut, kira-kira hari ke 4, dosis 15 mg per hari (anak 0.3 mg/kgBB/hr) selama 14 hari (sebelumnya telah didahului pemberian klorokuin 3 hari)
Kontraindikasi
artritis reumatoid, lupus eritematosus granulositopenia.
obat hemolitik, obat depresi sumsum tulang
Wanita hamil defisiensi G6PD
Sediaan dan Posologi
Primakuin fosfat tersedia tablet 15 mg basa.
Profilaksis terminal 15 mg per hari selama 14 hari sebelum atau segera setelah meninggalkan daerah endemik.
Untuk penyembuhan radikal P. Vivax dan P.ovale
dimulai setelah serangan akut, kira-kira hari ke 4, dosis 15 mg per hari (anak 0.3 mg/kgBB/hr) selama 14 hari (sebelumnya telah didahului pemberian klorokuin 3 hari)
4. Kina dan Alkaloid Sinkona 4. Kina dan Alkaloid Sinkona
Farmakodinamik
- Kina + pirimetamin + sulfonamid regimen terpilih untuk P.falciparum yang resisten terhadap klorokuin.
Kina terutama berefek skizontosid darah dan jg berefek gametositosid terhadap P.vivax, P.malariae.
Kina tidak digunakan untuk profilaksis malaria lebih toksik.
Farmakodinamik
- Kina + pirimetamin + sulfonamid regimen terpilih untuk P.falciparum yang resisten terhadap klorokuin.
Kina terutama berefek skizontosid darah dan jg berefek gametositosid terhadap P.vivax, P.malariae.
Kina tidak digunakan untuk profilaksis malaria lebih toksik.
Farmakokinetik
Disearap baik terutama melalui usus halus bagian atas.
Kadar puncaknya 1-3 jam setelah suatu dosis tunggal
Distribusi luas terutama ke hati. Juga melalui sawar uri
Waktu paruh eliminasi 11 jam pada org sehat, sedangkan pada orang sakit 18 jam.
Diekskresi terutama melalui urin. Ekskresi lengkap dalam 24 jam
Farmakokinetik
Disearap baik terutama melalui usus halus bagian atas.
Kadar puncaknya 1-3 jam setelah suatu dosis tunggal
Distribusi luas terutama ke hati. Juga melalui sawar uri
Waktu paruh eliminasi 11 jam pada org sehat, sedangkan pada orang sakit 18 jam.
Diekskresi terutama melalui urin. Ekskresi lengkap dalam 24 jam
Efek samping
Dosis terapi kina sering menyebabkan sinkronisme yg tidak selalu memerlukan penghentian pengobatan.
Dosis fatal kina per oral untuk orang dewasa berkisar 2- 8 g.
Pada wanita hamil black water fever dengan
hemolisis berat, hemoglobinemia dan hemoglobinuri.
Hiperinsulinemia dan hipoglikemia berat.
Gangguan ginjal, hipoprotrombinemia dan agranulositosis
Efek samping
Dosis terapi kina sering menyebabkan sinkronisme yg tidak selalu memerlukan penghentian pengobatan.
Dosis fatal kina per oral untuk orang dewasa berkisar 2- 8 g.
Pada wanita hamil black water fever dengan
hemolisis berat, hemoglobinemia dan hemoglobinuri.
Hiperinsulinemia dan hipoglikemia berat.
Gangguan ginjal, hipoprotrombinemia dan agranulositosis
Indikasi
Untuk malari P. Falciparum yg resisten terhadap florokuin
Jika pasien gagal setelah 48 jam pengobatan , dosis kina diturunkan 30-50% untuk mencegah akumulasi dan toksisitas dari obat.
Sediaan dan posologi
kina sulfat 3 kali 650 mg/hari selama 3-7 hari, dikombinasi doksisiklin 2kali 100 mg/hari selama 7 hari atau klindamisin 2 kali 600 mg/hari selama 7 hari atau dengan sulfadoksin-pirimetamin 3 tablet sekali pemberian per oral.
Untuk anak, dosis kina sulfat 10 mg/kg BB per oral setiap 8 jam.
Indikasi
Untuk malari P. Falciparum yg resisten terhadap florokuin
Jika pasien gagal setelah 48 jam pengobatan , dosis kina diturunkan 30-50% untuk mencegah akumulasi dan toksisitas dari obat.
Sediaan dan posologi
kina sulfat 3 kali 650 mg/hari selama 3-7 hari, dikombinasi doksisiklin 2kali 100 mg/hari selama 7 hari atau klindamisin 2 kali 600 mg/hari selama 7 hari atau dengan sulfadoksin-pirimetamin 3 tablet sekali pemberian per oral.
Untuk anak, dosis kina sulfat 10 mg/kg BB per oral setiap 8 jam.
5. Proguanil 5. Proguanil
Mudah resisten
Untuk profilaksis masih dipakai kombinasi dengan klorokuin sebagai regimen alternatif untuk meflokuin.
Tersedia kombinasi tetap 100 mg dengan atovakuon 250 mg.
Hampir tanpa efek samping
Mudah resisten
Untuk profilaksis masih dipakai kombinasi dengan klorokuin sebagai regimen alternatif untuk meflokuin.
Tersedia kombinasi tetap 100 mg dengan atovakuon 250 mg.
Hampir tanpa efek samping
Mekanisme resistensi antimalaria Mekanisme resistensi antimalaria
Resistensi P. falciparum terhadap kloroquin terjadi secara spontan. Resistensi P. falciparum terhadap klorokuin bersifat multigenik karena mutasi terjadi pada gen yang mengkode plasmodium falciparum chloroquine resistant transporter (pfcrt) transporter pertama dan plasmodium falciparum multidrug
resistant (pfmdr-1) transporter kedua. Sejumlah laporan penelitian terbaru memprediksi bahwa
resistensi parasit terhadap CQ terjadi karena adanya peningkatan pada pfcrt dan pfmdr-1.
Resistensi P. falciparum terhadap kloroquin terjadi secara spontan. Resistensi P. falciparum terhadap klorokuin bersifat multigenik karena mutasi terjadi pada gen yang mengkode plasmodium falciparum chloroquine resistant transporter (pfcrt) transporter pertama dan plasmodium falciparum multidrug
resistant (pfmdr-1) transporter kedua. Sejumlah laporan penelitian terbaru memprediksi bahwa
resistensi parasit terhadap CQ terjadi karena adanya peningkatan pada pfcrt dan pfmdr-1.
Pfmdr-1 merupakan kontributor utama parasit menjadi resisten terhadap klorokuin Melalui percobaan secara in vitro kedua transporter tersebut terkait dengan
tingkat resistensi.
Di Malawi penggunaan klorokuin sudah dihentikan sejak 1993 karena prevalensi dari pfcrt mengalami penurunan dari 85% (1992) menjadi 13% (2000).
Pfmdr-1 merupakan kontributor utama parasit menjadi resisten terhadap klorokuin Melalui percobaan secara in vitro kedua transporter tersebut terkait dengan
tingkat resistensi.
Di Malawi penggunaan klorokuin sudah dihentikan sejak 1993 karena prevalensi dari pfcrt mengalami penurunan dari 85% (1992) menjadi 13% (2000).
