DENGAN PARAMETER KLINIKOPATOLOGI PADA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF NO SPECIAL TYPE
HASIL PENELITIAN
Oleh
SEPTINA INDRIANI SARAGIH NIM. 187041172
PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2021
DENGAN PARAMETER KLINIKOPATOLOGI PADA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF NO SPECIAL TYPE
HASIL PENELITIAN
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik dalam Program Studi Patologi Anatomik pada Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
SEPTINA INDRIANI SARAGIH NIM. 187041172
PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2021
DENGAN PARAMETER KLINIKOPATOLOGI PADA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF NO SPECIAL TYPE
“
Dengan ini penulis menyatakan bahwa tesis ini disusun sebagai syarat untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik pada Program Studi Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara adalah benar merupakan hasil karya penulis sendiri.
Adapun pengutipan-pengutipan yang penulis lakukan pada bagian-bagian tertentu dari hasil karya orang lain dalam penulisan tesis ini, telah penulis cantumkan sumbernya secara jelas sesuai dengan norma, kaidah, dan etika penulisan ilmiah.
Apabila di kemudian hari ternyata ditemukan seluruh atau sebagian tesis ini bukan hasil karya penulis sendiri atau adanya plagiat dalam bagian-bagian tertentu, penulis bersedia menerima sanksi pencabutan gelar akademik yang penulis sandang dan sanksi-sanksi lainnya sesuai dengan peraturan perundangan yang berlaku.
Medan, September 2021 Penulis,
Septina Indriani Saragih
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan karuniaNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis yang berjudul “Hubungan Index Tumor Budding dengan Parameter Klinikopatologi Pada Karsinoma Payudara Invasif No Special Type”. Tesis ini merupakan salah satu syarat yang harus dilaksanakan penulis dalam rangka memenuhi persyaratan untuk menyelesaikan program pendidikan Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Penulis menyadari bahwa karya tulis ilmiah ini masih jauh dari kesempurnaan dan terdapat banyak kekurangan. Oleh karena itu, segala masukan dan kritikan yang diberikan oleh semua pihak akan sangat berguna dan bermanfaat bagi penulis, demi kebaikan karya tulis ilmiah ini.
Selama melakukan penelitian dan penulisan tesis ini, penulis banyak memperoleh bantual moril dan materil dari berbagai pihak. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan FK USU, Ketua Program Studi Magister Kedokteran Klinik FK USU yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti Pendidikan Magister Ilmu Patologi Anatomik di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Prof. Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp. S (K) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3. Dr. dr. Dedy Hermansyah, Sp.B (K) Onk selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
4. Dr. dr. Rina Amalia Caromina Saragih, M.Ked (Ped), Sp.A (K) Onk selaku Sekretaris Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
5. Direktur RSUP H.Adam Malik yang telah memberikan banyak kemudahan dalam menyelesaikan penelitian ini.
6. Dr. dr. Betty, M.Ked (PA), Sp.PA dan dr. Jessy Chrestella, M.Ked (PA), Sp.PA, selaku dosen pembimbing penulis yang telah banyak membantu dan memberikan saran-saran selama penulisan tesis, sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik.
7. dr. Joko S. Lukito, Sp.PA(K) dan dr. H. Soekimin, Sp.PA (K) selaku dosen penguji pada seminar proposal dan hasil penelitian yang telah memberikan kritik dan masukan untuk penulisan tesis ini.
8. Guru besar Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yakni Prof. H. dr. Nadjib Dahlan Lubis, Sp.
PA (K) dan seluruh staf pengajar Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yakni Dr. dr. T. Ibnu
Causa Trisna Mariedina, M.Ked (PA), Sp.PA. serta dr. T. Kemala Intan, M.Pd, M.Biomed atas bimbingan dan masukan selama penulis menjalankan program pendidikan Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik.
9. Staf Unit Patologi Anatomik RSUP Haji Adam Malik Medan, yakni dr.
H. Sutoyo Eliandy, M.Ked (PA), Sp.PA, dr. Lely Hartati, M.Ked (PA), Sp. PA, dr. Jamaluddin, Sp.PA, dan dr. Stephen Udjung, Sp.PA.
10. Kepada orang tua penulis, ayahanda H. S.Saragih, BA dan ibunda Hj. R.
Damanik untuk segala kasih sayang, doa dan pengorbanan yang telah diberikan.
11. Suami tercinta, M. Welly Prabowo atas segala cinta, dukungan, doa dan pengertian yang telah diberikan. Serta kepada calon buah hati tercinta yang kehadirannya telah memberikan motivasi dan semangat kepada penulis untuk menyelesaikan tesis ini.
12. Terima kasih kepada abang, kakak, serta rekan-rekan PPDS di Departemen Patologi Anatomik FK USU atas segala bantuan dan dukungannya selama ini, serta kepada teman-teman seangkatan penulis Marlina Sinaga, Rahayu Asih Putri, Zuhri Mardiah, Riski Hidayat, Affan Akbar Talami, dan Harry Sundoro atas suka duka, kebersamaan dan persahabatan yang telah kita lewati.
13. Pada akhirnya penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada analis dan pegawai Departemen Patologi Anatomik FK USU yang turut membantu sehingga karya ilmiah ini dapat diselesaikan, kepada Nafiah, Msc, Yusni Abdillah Harahap, AMAK, Rizka Khairunissa Margolang, SE, Khoiruddin Harahap, dan Qoyyum Rizky Febrianty, Amd, semoga Tuhan membalas segala kebaikan dan bantuan yang telah diberikan selama ini.
Medan, September 2021
dr. Septina Indriani Saragih NIM. 187041172
Halaman
LEMBAR PERSETUJUAN……… i
LEMBAR PANITIA UJIAN………... ii
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME………... iii
KATA PENGANTAR……….. iv
DAFTAR ISI………. vi
DAFTAR GAMBAR……… ix
DAFTAR TABEL……… x
DAFTAR SINGKATAN………... xi
DAFTAR LAMPIRAN……… xii
ABSTRAK……… xiii
BAB I PENDAHULUAN……….. 1
1.1 Latar Belakang………... 1
1.2 Rumusan Masalah……….. 3
1.3 Hipotesis Penelitian……… 4
1.4 Tujuan Penelitian……… 4
1.4.1 Tujuan umum………... 4
1.4.2 Tujuan khusus………... 4
1.5 Manfaat Penelitian………... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA………. 6
2.1 Anatomi dan Histologi Payudara………. 6
2.2 Karsinoma Payudara ………... 9
2.2.1 Definisi………... 9
2.2.2 Epidemiologi………... 10
2.2.3 Etiologi dan Faktor Risiko……….. 11
2.2.4 Gambaran Klinis………...……….. 13
2.3.5 Penegakan Diagnosis………... 13
2.3 Karsinoma Payudara Invasif NST. ………... 15
2.3.1 Mixed IBC NST and special subtype………... 19
2.3.2 Special morphological pattern……… 19
A. Medullary pattern………... 20
B. Invasive carcinoma with neuroendocrine differentiation………..………... 21
C. Carcinoma with osteoclast-like stromal giant cell …...……….. 23
D. Pleomorphic pattern………... 24
E. Choriocarcinomatous pattern………. 25
F. Melanotic pattern………... 26
G. Oncocytic pattern………... 27
H. Lipid-rich pattern………... 28
I. Glycogen-rich clear cell (GRCC) pattern…….. 29
J. Sebaceous pattern………... 30
2.4 Grading karsinoma payudara invasif ………..………… 30
karsinoma payudara ……... 35
2.6.1 ER dan PR………... 35
2.6.2 HER2………...……. 36
2.6.3 Ki-67………. 38
2.7 Tumor Budding………...………. 40
2.8 Kerangka Teori……… 45
2.9 Kerangka Konsep………. 46
BAB III BAHAN DAN METODE PENELITIAN………. 47
3.1 Jenis Penelitian………. 47
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian……….. 47
3.2.1 Tempat Penelitian……… 47
3.2.2 Waktu penelitian……….. 47
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian………... 48
3.3.1 Populasi Penelitian………... 48
3.3.2 Sampel Penelitian………. 48
3.3.3 Besar Sampel……… 49
3.4 Subjek Penelitian…………..………... 50
3.4.1 Kriteria Inklusi………. 50
3.4.2 Kriteria Eksklusi………... 50
3.5 Variabel Penelitian………... 51
3.5.1 Variabel Bebas………. 51
3.5.2 Variabel Tergantung……… 51
3.6 Kerangka Operasional………. 52
3.7 Definisi Operasional……… 53
3.8 Alat dan Bahan………. 57
3.8.1 Alat………... 57
3.8.2 Bahan……….. 57
3.9 Prosedur Kerja……… 58
3.9.1 Pembuatan Sediaan Mikroskopis………... 59
3.10 Analisis Data……… 60
3.11 Ethical Clearance……… 60
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN……….. 61
4.1 Hasil Penelitian……….. 61
4.1.1 Karakteristik Sampel……….. 61
4.1.1.1 Karakteristik sampel penelitian berdasarkan usia, ukuran tumor, keterlibatan KGB, grading, LVI, dan profil imunohistokimia pada pasien karsinoma payudara invasif NST………. 61
4.1.1.2 Distribusi sampel karsinoma payudara invasif NST berdasarkan penilaian tumor budding……….. 64
NST………. 64
4.1.3 Hubungan antara index tumor budding dengan keterlibatan KGB pada penderita karsinoma payudara invasif NST………. 65
4.1.4 Hubungan antara index tumor budding dengan grading pada penderita karsinoma payudara invasif NST………. 66
4.1.5 Hubungan antara index tumor budding dengan LVI pada penderita karsinoma payudara invasif NST……… 67
4.1.6 Hubungan antara indeks tumor budding dengan profil imunohistomikia pada penderita karsinoma payudara invasif NST……….. 68
4.2 Pembahasan……… 69
BAB V SIMPULAN DAN SARAN……… 77
5.1 Simpulan………. 77
5.2 Saran………... 78
DAFTAR PUSTAKA………... 79
LAMPIRAN……….. 89
Gambar Halaman
Gambar 2.1 Anatomi penampang payudara 6
Gambar 2.2 Skema penampang payudara 8
Gambar 2.3 Mikroskopis kelenjar payudara wanita 9
Gambar 2.4 Kanker payudara invasif 14
Gambar 2.5 Makroskopis kanker payudara invasif NST 14 Gambar 2.6 Mixed IBC NST with subspecial subtype 19
Gambar 2.7 IBC NST with medullary pattern 21
Gambar 2.8 IBC NST with neuroendocrine differentiation 23 Gambar 2.9 Carcinoma stromal giant cells with osteoclast-like 24
Gambar 2.10 IBC NST with pleomorphic pattern 25
Gambar 2.11 IBC NST with choriocarcinomatous pattern 26
Gambar 2.12 IBC NST with melanotic pattern 27
Gambar 2.13 IBC NST with oncocytic carcinoma pattern 28 Gambar 2.14 IBC NST with lipid-rich carcinoma pattern 29
Gambar 2.15 IBC NST with GRCC pattern 29
Gambar 2.16 IBC NST with sebaceous pattern 30
Gambar 2.17 Nottingham grading examples : Formasi tubulus 33 Gambar 2.18 Nottingham grading examples : Pleomorfisme inti 33 Gambar 2.19 Tumor budding pada karsinoma payudara invasif NST 44
Gambar 2.20 Kerangka Teori 45
Gambar 2.21 Kerangka Konsep 46
Gambar 3.1 Kerangka Operasional 52
Tabel Halaman Tabel 2.1 Klasifikasi IBC NST berdasarkan WHO 2019………... 16 Tabel 2.2 Klasifikasi TNM staging kanker payudara berdasarkan AJCC….. 18 Tabel 2.3 Grading histologi karsinoma payudara invasif………... 32 Tabel 2.4 Subtipe molekular karsinoma payudara………. 39 Tabel 3.1 Waktu pelaksanaan penelitian……… 48 Tabel 4.1 Karakteristik sampel penelitian berdasarkan usia, ukuran tumor,
keterlibatan KGB, LVI, grade histologi, dan profil imunohistokimia pada karsinoma payudara invasif NST………... 62 Tabel 4.2 Distribusi sampel karsinoma payudara invasif NST berdasarkan
penilaian tumor budding……… 64
Tabel 4.3 Hubungan antara index tumor budding dengan ukuran tumor pada penderita karsinoma payudara invasif NST………... 65 Tabel 4.4 Hubungan antara index tumor budding dengan keterlibatan KGB
pada penderita karsinoma payudara invasif NST………... 66 Tabel 4.5 Hubungan antara index tumor budding dengan grading pada
penderita karsinoma payudara invasif NST……… 66 Tabel 4.6 Hubungan antara index tumor budding dengan LVI pada
penderita karsinoma payudara invasif NST……… 67 Tabel 4.7 Hubungan antara index tumor budding dengan profil
imunohistokimia pada penderita karsinoma payudara invasif
NST………. 68
ACR-BIRADS = The American College of Radiologists-Breast Imaging Reporting and Data System
AJCC = American Joint Committee on Cancer ASCO = American Society of Clinical Oncology BRCA1&2 = Breast Cancer Susceptibility Gene 1&2 CAF = Cancer-Associated Fibroblast
CAP = College of American Pathologists CD68 = Cluster of Differentiation 68 CHEK2 = Checkpoint Kinase 2
CK 5/6 = Cytokeratin 5/6
EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor EMA = Epithelial Membrane Antigen
EMT = Epithelial Mesenchymal Transtitional ER = Estrogen Receptor
FISH = Fluorescence In Situ Hybridization GLOBOCAN = Global Burden Cancer
GRCC = Glycogen-rich clear cell
hCG = Human Chorionic Gonadotropin
HE = Hematoxylin Eosin
HER2 = Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 IBC NST = Invasive Breast Carcinoma of No Special Type
ITBCC = International Tumour Budding Consensus Conference KGB = Kelenjar Getah Bening
LVI = Lymphovascular invasion
MET = Mesenchymal epithelial transition MMS = Monckeberg Medial Sclerosis MRI = Magnetic Resonance Imaging
mRNA = messenger RNA
NEC = Neuroendocrine carcinoma NET = Neuroendocrine tumour
NF-ĸB = Nuclear Factor kappa-light-chain-enhanccer of activated B cells
PAS = Periodic Acid Schiff
p53 = Protein 53
PR = Progesteron Receptor
TDLU = Terminal Ductal Lobular Unit TGF-ꞵ = Transforming Growth Factor-ꞵ TILs = Tumour Infiltrating Lymphocytes TNM = Tumour Node Metastatic
TP53 = Tumor Protein 53 USA = United State of America WHO = World Health Organization
ZEB1 = Zinc Finger E-box Binding Homeobox 1 ZEB2 = Zinc Finger E-box Binding Homeobox 2
Lampiran Halaman
Lampiran 1 Ethical Clearance……… 89
Lampiran 2 Izin Penelitian RSUP H. Adam Malik……… 90
Lampiran 3 Tabel Induk Penelitian……… 91
Lampiran 4 Data Statistik……….. 93
Lampiran 5 Gambaran Histopatologi pada Penelitian………... 100
HUBUNGAN INDEX TUMOR BUDDING DENGAN PARAMETER KLINIKOPATOLOGI
PADA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF NO SPECIAL TYPE Septina Indriani Saragih, Betty, Jessy Chrestella
Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
Latar Belakang: Karsinoma payudara invasif no special type (NST) merupakan tipe kanker payudara yang paling sering, sekitar 40-75% dari kanker payudara invasif. Indikator prognostik histopatologi konvensional termasuk diantaranya jenis histologi, ukuran tumor, keterlibatan KGB, grade, ekspresi hormon reseptor, dan lain sebagainya masih berperan penting dalam perkiraan prognosis pada karsinoma payudara. Tumor budding merupakan langkah penting dalam invasi dan metastasis tumor dan telah menarik minat sebagai penanda prognosis.
Penelitian mengenai peran tumor budding pada kanker payudara sampai sekarang masih terbatas.
Tujuan: Menganalisis hubungan antara tumor budding dengan parameter klinikopatologi yang meliputi ukuran tumor, keterlibatan KGB, grade histologi, LVI, dan profil imunohistokimia pada karsinoma payudara invasif NST.
Metode: Sampel penelitian berasal dari blok parafin penderita yang didiagnosis secara histopatologi sebagai karsinoma payudara invasif NST. Penilaian tumor budding peritumoral dikategorikan sebagai ≤ 20 buds/10LPB (low grade) dan >
20 buds/10LPB (high grade) dengan pewarnaan HE dan pembesaran 400x.
Hubungan antara tumor budding dengan parameter klinikopatologi pada karsinoma payudara invasif NST diuji secara statistik.
Hasil: Usia terbanyak 50-59 tahun, dengan rerata usia 52,52 tahun. Terdapat hubungan yang signifikan antara index tumor budding dengan beberapa parameter klinikopatologi, seperti grade, LVI dan profil imunohistokimia. Sedangkan untuk ukuran tumor dan keterlibatan KGB tidak menunjukkan hubungan yang signifikan. Index tumor budding yang paling banyak dijumpai adalah high grade budding sebanyak 85,7%.
Kata Kunci: Tumor budding, karsinoma payudara invasif NST, prognosis.
THE CORRELATION OF TUMOR BUDDING INDEX WITH CLINICOPATHOLOGY PARAMETERS OF INVASIVE BREAST CARSINOMA NO SPECIAL TYPE
Septina Indriani Saragih, Betty, Jessy Chrestella
Departement of Anatomical Pathology, Faculty of Medicine, Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
Background: Invasive breast carcinoma of no special type (NST) is the most common type of breast cancer, accounting for 40-75% of invasive breast cancers.
Conventional histopathological prognostic indicators including histological type, tumor size, lymph node involvement, grade, hormone receptor expression, etc.
still play an important role in predicting prognosis in breast carcinoma. Tumor budding is an important step in tumor invasion and metastasis and has received interest as a prognostic marker. Research on the role of tumor budding in breast cancer is still limited.
Objective: To analyze the correlation between tumor budding and clinicopathological parameters including tumor size, lymph node involvement, histological grade, LVI, and immunohistochemical profile in invasive breast carcinoma NST.
Method: Sample are taken from the paraffin block of patients diagnosed as invasive breast carcinoma NST. Peritumoral budding tumor assessments were categorized as ≤ 20 buds / 10LPB (low grade) and > 20 buds / 10LPB (high grade) with HE staining and 400x magnification. The association between tumor budding and the clinicopathological parameters of invasive breast carcinoma NST will be analyzed statistically.
Results: Most of them were 50-59 years old, with a mean age of 52.52 years.
There is a significant correlation between the tumor budding index and several clinicopathological parameters, such as grade, LVI and immunohistochemical profile. Meanwhile, tumor size and lymph node involvement did not show a significant correlation. Tumor budding index were mostly found with high grade budding at 85.7%.
Keywords: Tumor budding, invasive breast carcinoma NST, prognostic
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Karsinoma payudara menempati urutan kedua tersering di dunia, dimana ditemukan 2.088.849 kasus baru (11,6%) dengan angka kematian 626.679 (6,6%) yang dilaporkan pada tahun 2018.1,2,3 Karsinoma payudara merupakan penyebab kematian kelima akibat karsinoma di dunia dan penyebab kematian paling umum kedua akibat karsinoma pada wanita di Amerika Serikat, setelah karsinoma paru- paru. Sekitar 1 dari 8 wanita di Amerika Serikat atau sekitar 12% menderita kanker payudara invasif. Berdasarkan American Cancer Society pada tahun 2020, diperkirakan ada 276.480 kasus baru karsinoma payudara invasif dan sekitar 42.170 diperkirakan meninggal pada tahun 2020 akibat karsinoma payudara.4,5
Di Indonesia prevalensi karsinoma payudara berdasarkan data dari Global Burden Cancer (GLOBOCAN) 2018, menunjukkan bahwa karsinoma payudara menempati karsinoma pertama tersering pada wanita dengan 58.256 kasus baru (30,9%) dan menjadi penyebab utama kematian pada wanita dengan 22.692 (11,0%).6 Berdasarkan data dari Data Riset Kesehatan Dasar di Indonesia yang sampai saat ini belum ada perbaharuan data, prevalensi tertinggi karsinoma payudara terjadi pada tahun 2013 sebesar 0,5‰, dimana Provinsi D.I Yogyakarta memiliki prevalensi karsinoma payudara tertinggi, yaitu sebesar 2,4‰, sedangkan Sumatera Utara memiliki prevalensi karsinoma payudara sebesar 0,4‰.
Karsinoma payudara juga masih berada pada urutan pertama jenis penyakit karsinoma yang ditemukan pada RS kanker Dharmais selama 4 tahun terakhir sampai dengan tahun 2013, dengan jumlah kasus baru (711-819 kasus), serta jumlah kematian akibat karsinoma terus bertambah (93-217 kasus).7 Selama 5 tahun terakhir, didapatkan data kasus karsinoma payudara di RSUP Haji Adam Malik, yaitu : tahun 2014 sebesar 1181 kasus, tahun 2015 sebesar 969 kasus, tahun 2016 sebesar 915 kasus, dan tahun 2017 sebesar 976 kasus.8
Karsinoma payudara merupakan penyakit yang heterogen baik secara klinik maupun patologik. Heterogenitas karsinoma payudara yang tinggi menyebabkan penatalaksanaan tidak sepenuhnya memuaskan.9 Meskipun penilaian secara molekuler dan genomik telah muncul, tetapi indikator prognostik histopatologi konvensional termasuk jenis histologi, ukuran tumor, keterlibatan kelenjar getah bening (KGB), grade, ekspresi hormon reseptor, dan lain sebagainya masih berperan penting dalam perkiraan prognosis karsinoma payudara.10,11
Tumor budding merupakan langkah penting dalam invasi dan metastasis tumor dan dalam beberapa tahun terakhir telah menarik minat sebagai penanda prognosis pada colorectal cancer, head and neck squamous cell carcinoma, breast cancer, esophageal cancer, gastric cancer, dan cervical cancer.10 Tumor budding adalah adanya sel tumor tunggal atau kelompok tumor kecil pada bagian depan tumor yang invasi.12,13 Jumlah sel dalam tumor budding berdasarkan International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) sebanyak kurang dari lima sel tumor atau hingga 4 sel. Tumor budding dikaitkan sebagai bagian dari epithelial
mesenchymal transition (EMT), dimana sel-sel tumor memiliki kemampuan migrasi dengan hilangnya adhesi dan polaritas antar sel serta invasi yang merupakan karakteristik sel mesenkimal. EMT dan proses kebalikannya, mesenchymal epithelial transition (MET), adalah proses fisiologis yang berperan selama perkembangan embrio, penyembuhan luka dan perbaikan jaringan.
Aktivasi EMT yang menyimpang dianggap sebagai ciri metastasis kanker.14,15 Tumor budding dikaitkan dengan agresifitas tumor dan telah menunjukkan korelasi dengan prognosis yang buruk. Hal ini dapat dinilai dengan pewarnaan hematoxylin-eosin (HE) yang rutin digunakan dan tidak mengharuskan peralatan tambahan yang mahal lainnya.14,16 Namun, penelitian mengenai peran tumor budding pada kanker payudara masih terbatas.17 Penilaian tumor budding masih tergolong baru di Indonesia, khususnya di Medan, dimana penelitian mengenai peranan tumor budding pada payudara masih terbatas dan kekuatan prognostik yang signifikan dari tumor budding pada kanker lain menjadi latar belakang untuk mendeteksi perannya dalam karsinoma payudara. Oleh karena itu, pada kesempatan kali ini, penulis ingin meneliti mengenai hubungan index tumor budding dengan berbagai parameter klinikopatologi pada karsinoma payudara invasif no special type (NST).
1.2 Rumusan Masalah
Dari latar belakang yang telah diuraikan di atas, maka peneliti ingin mengetahui “Bagaimana hubungan antara indeks tumor budding dengan parameter klinikopatologi pada karsinoma payudara invasif NST?”
1.3. Hipotesis Penelitian
H0 : Tidak terdapat hubungan antara indeks tumor budding dengan parameter klinikopatologi meliputi ukuran tumor, keterlibatan KGB, grade histologi, lymphovascular invasion (LVI), profil imunohistokimia pada karsinoma payudara invasif NST.
Ha : Terdapat hubungan antara indeks tumor budding dengan parameter klinikopatologi meliputi ukuran tumor, keterlibatan KGB, grade histologi, LVI, profil imunohistokimia pada karsinoma payudara invasif NST.
1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan umum
Menganalisis hubungan antara index tumor budding dengan parameter klinikopatologi yang meliputi ukuran tumor, keterlibatan KGB, grade histologi, LVI, profil imunohistokimia pada karsinoma payudara invasif NST.
1.4.2 Tujuan khusus
1. Mengetahui distribusi frekuensi penderita karsinoma payudara invasif NST berdasarkan usia.
2. Menganalisis hubungan index tumor budding dengan ukuran tumor pada karsinoma payudara invasif NST.
3. Menganalisis hubungan index tumor budding dengan keterlibatan KGB pada karsinoma payudara invasif NST.
4. Menganalisis hubungan index tumor budding dengan grading histologi pada karsinoma payudara invasif NST.
5. Menganalisis hubungan index tumor budding dengan LVI pada karsinoma payudara invasif NST.
6. Menganalisis hubungan index tumor budding dengan profil imunohistokimia pada karsinoma payudara invasif NST.
1.5 Manfaat Penelitian
1. Dapat memberikan data ilmiah mengenai tumor budding dan bisa menjadi pedoman standar pelaporan pada pasien karsinoma payudara invasif NST.
2. Bagi klinisi, diharapkan tumor budding menjadi salah satu faktor prognostik yang bermanfaat dalam membantu penentuan penanganan pada pasien karsinoma payudara invasif NST.
3. Data yang diperoleh pada penelitian ini dapat digunakan pada penelitian selanjutnya dan sebagai pembanding untuk penelitian lainnya.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Histologi Payudara
Payudara atau kelenjar susu merupakan accessory gland yang dimiliki oleh pria dan wanita. Namun, pada masa pubertas, payudara wanita lambat laun akan membesar hingga membentuk setengah lingkaran, sedangkan pada pria umumnya tidak mengalami pembesaran yang signifikan.18 Payudara terletak di dalam fasia superfisialis dinding dada ventral yang berkembang menonjol tegak dari subclavicula sampai dengan costae atau intercostae kedua sampai keenam atau ketujuh, serta antara sternocostal di medial dan linea aksilaris anterior di lateral. Pada bagian lateral atasnya, jaringan kelenjar payudara keluar kearah aksila, disebut Tail of Spence. Dua pertiga payudara terletak di anterior pektoralis mayor dan sisanya terletak di serratus anterior. Berat payudara orang dewasa rerata 200-300 gram, terdiri dari 80% lemak dan jaringan ikat serta 20%
merupakan jaringan glandular.19
Gambar 2.1. Anatomi penampang payudara 20
Secara umum, payudara terdiri atas dua jenis jaringan, yaitu jaringan glandular (kelenjar) dan jaringan stromal (penopang). Jaringan kelenjar meliputi kelenjar susu (lobus) dan salurannya (duktus). Sedangkan jaringan penopang meliputi jaringan lemak dan jaringan ikat.
Setiap payudara terdiri atas 15-20 lobus yang tersusun memanjang secara radial dan berkumpul secara terpisah di papilla mammae. Setiap lobus terdiri dari 20-40 lobulus, masing-masing berisi 10-100 alveoli, dimana alveoli merupakan unit sekretori payudara. Diantara lobulus, terdapat jaringan ikat, disebut ligamentum Cooper yang memberi kerangka pada payudara.21,22 Tonjolan berbentuk bundar dan kecil di tengah payudara yang dikelilingi oleh area berpigmen dinamakan areola. Pada permukaan areola terdapat banyak kelenjar sebasea yaitu Montgomery’s tubercles yang berfungsi untuk melumasi puting susu selama menyusui.
Sekelompok alveoli yang terbuka menjadi saluran kecil dan ini bersatu untuk membentuk saluran ekskretoris besar, disebut duktus laktiferus. Setiap lobus memiliki satu terminal ekskresi atau collecting duct yang menghubungkan puting susu dengan sinus laktiferus. Duktus segmental dan duktus subsegmental menghubungkan sinus laktiferus dengan terminal ductal lobular unit (TDLU).
Saluran terminal bercabang menjadi kelompok asini (lebih dari satu asinus).
Terdapat dua jenis lapisan sel yang melapisi duktus dan lobulus, yaitu sel epitel luminal dan lapisan sel mioepitel yang terletak di basal.23,24
Gambar 2.2. Skema penampang payudara. (a). Menggambarkan penampang payudara dan isinya. (b). Menggambarkan TDLU dan hubungannya dengan lobulus. Proyeksi melingkar dari TDLU yang merupakan representasi dari asini yang juga terdiri dari lobulus. (c). Menggambarkan detail dari satu asinus dan susunan dua lapisan sel.23
Lapisan bawah sel adalah sel mioepitel yang membentang seperti jaring atau tersusun dengan pola mesh-like di sepanjang membran basal. Sel mioepitel memiliki sifat kontraktil yang membantu pengeluaran air susu selama masa menyusui dan sebagai penyokong dari lobulus. Sedangkan sel epitel luminal biasanya berbentuk kubus atau kuboid yang berada secara vertikal di atas sel mioepitel. Sel epitel luminal yang melapisi asini berfungsi untuk menghasilkan dan mengeluarkan air susu selama menyusui. Pada jaringan penyokong atau daerah stroma terdiri atas dua tipe, yaitu stroma intralobularis dan interlobularis, dimana pada stroma intralobularis meliputi asinus dari lobulus, sedangkan pada stroma interlobularis meliputi jaringan ikat fibrous dan jaringan lemak.
Gambar 2.3. Mikroskopis kelenjar payudara wanita.23
Suplai darah payudara berasal dari arteri mamaria internal dan lateral thoracic artery. Bagian medial dan sentral payudara terutama diperdarahi oleh arteri mamaria internal sedangkan untuk kuadran atas luar diperdarahi oleh lateral thoracic artery. Drainase limfatik payudara penting karena perannya dalam metastasis sel kanker. Kebanyakan drainase limfatik, yaitu sekitar 75% terutama mengalir ke nodus limfatik aksila dan sisanya ke nodus limfatik mamaria interna serta limfatik kulit.20
2.2 Karsinoma Payudara 2.2.1 Definisi
Karsinoma payudara adalah keganasan pada sel-sel di payudara dan saat ini termasuk karsinoma yang terutama menyerang pada wanita, namun tidak menutup kemungkinan bisa juga terjadi pada pria. Sebagian besar karsinoma payudara bermula pada sel-sel yang melapisi duktus, namun beberapa kasus dapat
juga bermula pada lobulus dan sebagian kecil bermula pada jaringan lain.
Karsinoma payudara invasif merupakan kelompok penyakit heterogen yang memiliki perbedaan fitur morfologi, molekuler dan tingkah laku klinis. Karsinoma payudara invasif menunjukkan suatu pertumbuhan abnormal dan proliferasi pada sel-sel epitel jaringan payudara tanpa terkendali, dimana selanjutnya sel epitel akan menginvasi ke jaringan ikat dan lemak di sekitarnya.24,25
2.2.2 Epidemiologi
Karsinoma payudara paling sering didiagnosis pada wanita sekitar 24%
dari semua kanker wanita dan penyebab utama kematian di seluruh dunia.
Sebanyak 11,6% karsinoma payudara terjadi pada kedua jenis kelamin, hal ini menjadikannya karsinoma paling umum kedua secara keseluruhan. Angka kejadian karsinoma payudara invasif di sebagian besar negara berpenghasilan rendah dan menengah dalam beberapa dekade terakhir telah meningkat.
Sedangkan insiden pada negara yang berpenghasilan tinggi seperti Amerika Serikat, Kanada, Inggris, Perancis dan Australia diketahui telah menurun pada tahun di awal 2000-an, disebabkan oleh penurunan penggunaan terapi hormon pascamenopause. Pada tahun 2018, diperkirakan ada 2,1 juta kasus baru kanker payudara dan 627.000 kematian di seluruh dunia. Secara geografis, insiden karsinoma payudara lebih bervariasi sampai 10 kali lipat, dengan kelompok risiko tertinggi adalah populasi di Australia, Eropa, dan Amerika Utara, dimana sebanyak 8-9% wanita didiagnosis dengan karsinoma payudara invasif sebelum usia 75 tahun.25
Adanya studi variasi subtipe karsinoma payudara di USA telah menunjukkan bahwa frekuensi klinis/biomarker subtipe bervariasi menurut karakteristik populasi. Pada populasi yang diskrining, kanker reseptor hormon positif adalah yang paling umum subtipe dengan HER2 positif (10-15%), ER negatif/HER2 negatif (13-17%). Dan, untuk populasi yang tidak diskrining, dengan peningkatan proporsi Estrogen receptor (ER) negatif/ Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negatif (20-40%) dan HER2 positif (15-25%).
Angka mortalitas terus menurun pada negara-negara maju. Sedangkan, insidensi dan mortalitas semakin meningkat pada negara-negara berkembang.
Keragaman dalam kecenderungan angka dan laju pada kejadian kanker payudara di dunia menggambarkan adanya perbedaan pada pola faktor risiko dan adanya akses perubahan gaya hidup barat, seperti perubahan pola makan, aktifitas fisik, dan pola reproduksi yang mempengaruhi angka kejadian karsinoma payudara.
Pertumbuhan dan pertambahan usia diperkirakan akan meningkatkan beban global karsinoma payudara, terutama pada negara dengan pendapatan rendah dan menengah.25
2.2.3 Etiologi dan Faktor Risiko
Penyebab karsinoma payudara belum dapat diketahui secara pasti, dikarenakan karsinoma payudara memiliki etiologi yang multifaktorial, antara lain yaitu hormonal, diet, faktor reproduksi, dan genetik sebagai faktor risiko umum terjadinya karsinoma payudara. Faktor risiko gaya hidup barat erat kaitannya pada etiologi karsinoma payudara, yaitu diet tinggi kalori yang kaya lemak dan protein
hewani, yang dikombinasikan dengan kurangnya latihan fisik, obesitas, usia tua saat lahir anak pertama, paritas rendah, dan tidak menyusui. Karsinoma payudara lebih sering terjadi pada wanita dengan menarche dini, nulipara atau memiliki sedikit anak. Kejadian kanker payudara erat kaitannya dengan pertambahan usia.
Insidensinya meningkat setelah usia 30 tahun dan paling tinggi pada kelompok usia perimenopause. Meskipun secara keseluruhan dapat terjadi di semua usia, sekitar 77% terjadi pada wanita diatas 50 tahun dan didiagnosis rerata pada usia 64 tahun.24,26
Karsinoma payudara dapat bersifat herediter, sekitar 10% berhubungan dengan mutasi yang diturunkan. Sekitar sepertiga wanita dengan karsinoma payudara herediter mempunyai mutasi pada BRCA1 atau BRCA2. Wanita yang membawa susceptibility gene utama yang telah dikenali terkait dengan kanker familial adalah BRCA1, BRCA2, TP53, dan CHEK2 yang merupakan tumor suppressor gene dan berperan dalam perbaikan DNA dan pemeliharaan integritas genomik.
Secara normal fungsi gen BRCA membantu mencegah kanker payudara dengan mengontrol pertumbuhan sel. Namun, hal ini tidak berlangsung lama dikarenakan kemampuan mengontrol dari gen tersebut sangat terbatas. Hilangnya fungsi gen tersebut menyebabkan peningkatan akumulasi kerusakan genetik dan mempercepat laju pertumbuhan kanker.24,26 Pada wanita yang memiliki riwayat keluarga penderita kanker payudara unilateral, maka risiko menderita payudara dua kali lebih tinggi dibandingkan wanita yang tidak memiliki riwayat keluarga.
Sedangkan, wanita yang memiliki riwayat keluarga tingkat pertama penderita
kanker payudara bilateral, maka peningkatan risiko bisa mencapai lima kali.
Meskipun demikian, hingga saat ini masih belum diketahui secara pasti mengapa malfungsi gen, terutama BRCA1 dan BRCA2, sangat berkaitan dengan kanker payudara dibandingkan dengan kanker lainnya.
2.2.4 Gambaran Klinis
Gambaran klinis tersering dari kanker payudara invasif adalah massa yang dapat teraba, dapat disertai retraksi kulit, inversi puting, keluarnya cairan di puting dan perubahan warna kulit payudara. Pada kasus dengan stage lanjut dapat dijumpai ulserasi kulit. Lokasi tersering kanker payudara (>90%) adalah unifokal dan dapat berada di kuadran payudara manapun dengan frekuensi tersering pada area kuadran atas. Sinkronus kolateral tumor ditemukan pada 2% pasien.24,27
2.2.5 Penegakan Diagnosis
Mamografi adalah metode imaging baseline yang mendeteksi kanker payudara pada wanita dengan usia >40 tahun. Dari pemeriksaan mamografi tersebut, kanker payudara invasif terlihat sebagai massa yang berbatas tidak tegas atau speculated dengan atau tanpa kalsifikasi. Magnetic resonance imaging (MRI) adalah suatu metode yang paling sensitif untuk mendeteksi kanker payudara yang berguna untuk menskrining wanita dengan risiko terkena kanker payudara yang sangat tinggi (misalnya carrier mutasi gen BRCA1 atau BRCA2). The American College of Radiologists-Breast Imaging Reporting and Data System (ACR- BIRADS) merupakan alat kualitatif yang digunakan dalam menilai mamografi.
Pemeriksaan makroskopis seperti ulserasi kulit, perubahan puting, dan nodul kulit terpisah (apabila ada) juga penting dalam staging. Jarak terdekat dengan margin irisan operasi harus dicatat untuk analisis mikroskopis. Tumor ini tidak memiliki ciri makroskopis yang spesifik. Ukuran tumor bervariasi, berkisar
<10 mm hingga >100 mm. Bentuknya tidak teratur, seperti stellata atau membentuk nodul dan pinggir tumor biasanya berbatas tidak jelas. Konsistensi padat dan apabila dipotong dengan pisau akan tampak seperti berpasir. Pada pemotongan lamelarisasi biasanya menunjukkan warna putih keabuan dan kekuningan.24,28
Gambar 2.4. Kanker payudara invasif. Mamografi massa yang berbatas tidak tegas atau speculated, dengan atau tanpa kalsifikasi.24
Gambar 2.5. Makroskopis kanker payudara invasif NST.24
2.3 Karsinoma Payudara Invasif NST
Sebagian besar karsinoma payudara invasif masuk ke dalam kategori, dikenal sebagai invasive breast carcinoma of no special type (IBC NST), dan sering disebut sebagai invasive ductal carcinoma. IBC NST merupakan sekelompok kanker payudara yang tidak memiliki “ciri-ciri pembeda spesifik”.
Istilah IBC NST mengacu pada kelompok lBC yang besar dan heterogen, tidak dapat diklasifikasikan secara morfologis sebagai salah satu histologis special type.24 IBC NST, merupakan tipe kanker payudara yang paling sering, sekitar 40- 75% dari kanker payudara invasif.
Update “IBC NST” termasuk revisi definisi mixed NST-special subtype yang saat ini meluas termasuk kasus dengan 10-90% subtipe dengan NST menjadi rekomendasi baru untuk memasukkan parameter kedua komponen. Klasifikasi beberapa pola sebelumnya yang dikenal sebagai subtipe dengan insidensi jarang masuk kedalam kelompok besar NST sebagai “special morphologic pattern”.24
Karsinoma payudara yang sebelumnya dikategorikan sebagai subtype special “karsinoma dengan fitur medular (termasuk medullary carcinoma, atypical medullary carcinoma, and IBC NST with medullary feature) memiliki hasil interobserver buruk dan tumpang tindih, memiliki fitur karsinoma yang berhubungan dengan mutasi BRCA1. Sehingga untuk tujuan klinis, saat ini karsinoma dengan pola medular termasuk ke dalam salah satu spektrum TIL-rich IBC NST dibandingkan menggunakan perbedaan subtipe morfologi, penggunaan terminologi yang digunakan sekarang adalah “IBC NST with medullary pattern”.
Selanjutnya yang dahulu masuk kedalam special type dengan insidensi yang
sangat jarang seperti oncocytic, lipid-rich, glycogen-rich, clear cell, sebaceous carcinoma, sekarang dikenal sebagai pattern special NST, dan diikuti bersama dengan carcinoma with osteoclast-like stromal, pleomorphic carcinoma, choriocarcinomatous, dan melanotic patterns.24
Berdasarkan klasifikasi menurut World Health Organization (WHO) tahun 2019, karsinoma payudara invasif terbagi menjadi beberapa subtipe menurut gambaran histopatologi yang disajikan pada tabel berikut.24
Tabel 2.1. Klasifikasi IBC NST berdasarkan WHO 2019.24
IBC NST ICD-O
Infiltrating ductal carcinoma NOS 8500/3
Oncocytic carcinoma 8290/3
Lipid rich carcinoma 8314/3
Glycogen rich carcinoma 8315/3
Sebaceous carcinoma 8410/3
Gambaran histopatologi IBC NST sangat bervariasi dari kasus ke kasus, bahkan dapat bervariasi dalam kasus yang sama. Pada pemeriksaan histopatologi, sel-sel tumor tersusun seperti cord, sarang-sarang dan trabekula. Terkadang dapat dijumpai infiltrasi sel tunggal atau fitur targetoid, tetapi secara sitomorfologi tidak masuk dalam kategori invasive lobular carcinoma. Sel tumor lebih pleomorfik dari karsinoma lobular dan mengekspresikan E-cadherin pada sitoplasma sel tumor. Mitosis dan nekrosis dapat dijumpai dalam berbagai derajat.24 Komponen stroma sangat bervariasi, mulai dari proliferasi fibroblas yang hiperseluler, jaringan ikat yang jarang atau ditandai adanya hialinisasi.
Selama proses multistep invasi-metastasis, sel-sel tumor mengalami berbagai perubahan biologi yang memungkinkan sel tumor untuk menginvasi jaringan lokal, yang mengalami intravasasi ke dalam pembuluh darah limfatik/darah, mengalami ekstravasasi ke jaringan parenkim dan akhirnya menempatkan mikrometastasis pada lokasi jauh.
Klasifikasi patologis T dan N terutama bergantung pada pemeriksaan makroskopis dan mikroskopis dari spesimen yang dipotong secara bedah. Pada kebanyakan pasien, T didasarkan pada ukuran invasif karsinoma. Invasi tumor yang berukuran kecil, paling baik dievaluasi dengan pemeriksaan histopatologi.
KGB harus dievaluasi dalam ukuran 2 mm untuk mengidentifikasi semua metastasis makro (metastasis > 2 mm). Apabila ukuran metastasis ≤ 2 mm tetapi >
0,2 mm ( > 200 sel) pada KGB dikenal sebagai mikrometastasis, sedangkan untuk ukuran sel tumor < 0,2 mm disebut isolated tumour cell (< 2 mm).24 Pentingnya ukuran makrometastasis dan mikrometastasis ini dalam penentuan tindakan selanjutnya. Pada isolated tumour cell atau ukuran sel tumornya < 0,2 mm, pengobatan yang dilakukan cukup dengan terapi adjuvan. Sel tumor dengan ukuran 0,2 mm - 2 mm, perlu dilakukan tindakan operasi dengan mengangkat kelenjar limfe di sekitar sentinel node. Klasifikasi M terutama ditentukan oleh pemeriksaan radiologis, dengan konfirmasi patologis setelah biopsi dalam beberapa kasus.
Klasifikasi TNM staging kanker payudara merujuk pada American Joint Committee on Cancer (AJCC) sebagaimana pada tabel berikut :
Tabel 2.2. Klasifikasi TNM staging kanker payudara berdasarkan AJCC24
T (Tumor Primer)
Tx Tumor primer tidak dapat dikenal
T0 Tidak ada bukti tumor primer
Tis Karsinoma in situ
Tis (DCIS) Ductal carcinoma in situ Tis (LCIS) Lobular carcinoma in situ
Tis (Paget) Paget disease of the nipple tidak terkait dengan invasive carcinoma dan/atau carcinoma in situ (DCIS dan/atau LCIS pada parenkim payudara).
T1 Ukuran tumor ≤ 2 cm
T1mi Microinvasion ≤ 0,1 cm
T1a 0,1 cm < ukuran ≤ 0,5 cm
T1b 0,5 cm < ukuran ≤ 1 cm
T1c 1 cm < ukuran ≤ 2 cm
T2 2 cm < ukuran ≤ 5 cm
T3 Ukuran tumor > 5 cm
T4 Tumor dengan ukuran manapun dengan perluasan langsung ke dinding dada dan/atau kulit (ulserasi atau nodul kulit).
T4a Perluasan ke dinding dada (tidak termasuk hanya invasi ke otot pektoralis)
T4b Ulserasi, nodul kulit satelite ipsilateral, atau edema kulit (termasuk peau d’orange)
T4c 4a dan 4b
T4d Inflamatory carcinoma
N (KGB regional)
Nx KGB regional tidak dapat dinilai
N0 Tidak didapat metastasis KGB regional
N1 Metastasis ke KGB aksilaris ipsilateral level I, II
N2 Metastasis ke KGB aksilaris ipsilateral level I, II yang secara klinis terfiksir
N3 Metastasis ke KGB infraklavikular ipsilateral (level III aksilaris) dengan atau tanpa keterlibatan KGB aksilaris level I,II; atau pada KGB mamaria internal ipsilateral yang terdeteksi secara klinis dengan metastasis KGB aksilaris level I,II yang ditemukan secara klinis; atau metastasis ke KGB supraklavikula ipsilateral dengan atau tanpa keterlibatan KGB aksilaris atau mamaria internal.
M (Metastasis jauh)
M0 Tidak terdapat metastasis jauh
M1 Metastasis jauh (termasuk KGB inguinal dan penyakit intraperitoneal, kecuali metastasis ke serosa pelvis). Ini tidak termasuk metastasis ke vagina, serosa pelvis dan adneksa
2.3.1 Mixed IBC NST and special subtype
Beberapa IBC dapat mengandung gabungan komponen IBC NST dan special subtype. Apabila didapatkan special subtype berkisar 10-90% tumor dapat digunakan terminologi "mixed IBC NST and special subtype carcinoma". Untuk tipe mixed, direkomendasikan untuk melaporkan kedua komponen yang ada diikuti dengan presentase special subtype, sebagai contoh: mixed IBC NST dan invasive lobular carcinoma (30% lobular). Grade dan status biomarker dari kedua komponen juga harus dilaporkan. Kanker dengan special subtype <10%
harus diklasifikasikan kedalam IBC NST, sedangkan kanker >90% subtype special harus dikategorikan ke dalam subtype special.24
Gambar 2.6. Mixed IBC NST with special subtype. IBC NST (upper left) mixed with invasive lobular carcinoma (lower left).24
2.3.2 Special morphological pattern
Oncocytic, lipid-rich, glycogen-rich dan sebaceous carcinoma adalah tumor dengan insidensi yang jarang dengan bukti klinis yang tidak mencukupi untuk digolongkan sebagai tumor special type dan pola spesifik tersebut sekarang masuk ke dalam spektrum diferensiasi IBC NST. Begitu juga carcinoma with
carcinoma with pleomorphic dan choriocarcinomatous patterns termasuk ke dalam pola morfologi IBC NST. 24
Tumor tersebut masuk ke dalam pola IBC NST berdasarkan keberadaan diferensiasi atau pattern dengan aturan 90% untuk subtipe special tidak berlaku pada tumor yang memperlihatkan pola sebagai berikut:
A. Medullary pattern
WHO edisi ke-4 mengkategorikan medullary carcinoma kedalam special type yang dibagi menjadi medullary carcinoma, atypical medullary carcinoma atau carcinoma with medullary features. Pola pada tumor ini dikarakteristikkan dengan kanker payudara yang berbatas tegas dengan grading histologi tinggi, pushing margin, sinsitial arsitektur dengan tidak adanya struktur glandular, area nekrosis, dan prominent tumour infiltrating lymphocyte (TIL), sehingga memiliki outcome klinis yang lebih baik. Tumor ini biasanya negatif untuk reseptor hormon (ER dan PR) dan HER2 (triple negative) dan biasanya mengekspresikan marker basal secara bervariasi seperti CK5/6, CK14, EGFR (HER1) dan p53. Meskipun dapat juga dijumpai ekspresi hormon reseptor yang lemah dan memiliki indeks proliferasi yang tinggi.24
Gambar 2.7. IBC NST with medullary pattern. A. High-grade breast cancer with features of IBC NST with medullary pattern. B. Necrosis are often seen in these tumours.24
Kategori diagnostik "carcinoma with medullary features" memiliki hasil interobserver yang buruk dan tumpang tindih dengan fitur karsinoma yang memiliki profil molekuler basal like dan karsinoma yang berhubungan dengan mutasi BRCA. Sebagai tambahan, penelitian terkini menemukan bahwa kanker payudara dengan TILs tinggi memiliki prognosis yang lebih baik (terlepas dari ada atau tidaknya fitur medullary). Sehingga untuk tujuan klinis sekarang fitur ini dikategorikan sebagai karsinoma dengan pola medullary yang disertakan perhitungan spektrum TILs dengan menggunakan terminologi IBC NST with medullary pattern. Kanker dengan fitur ini termasuk kedalam subgrup imunomodulator karsinoma triple negatif yang ditandai dengan tingkat ekspresi gen yang tinggi terkait kekebalan dan peradangan.24
B. Invasive carcinoma with neuroendocrine differentiation
Beberapa diferensiasi neuroendokrin ditemukan pada karsinoma IBC NST
A B
carcinoma (20%) dan solid papillary carcinoma (72%). Perbedaan IBC NST dengan diferensiasi neuroendokrin dari neuroendocrine tumour (NET) berdiferensiasi baik dan neuroendocrine carcinoma (NEC) berdasarkan pada adanya fitur histologi neuroendokrin. Apabila fitur histologi neuroendokrin dan ekspresi marker tidak dapat dibedakan dan sulit diklasifikasikan kedalam salah satu entitas NET atau NEC maka diagnosis IBC NST dengan diferensiasi neuroendokrin harus ditetapkan. Pada IBC NST tidak direkomendasikan pulasan rutin marker imunohistokimia neuroendokrin. Tipe ini cenderung ER, PR positif dan HER2 negatif.24
Penelitian mengenai signifikansi klinis dari fitur neuroendokrin pada IBC menunjukkan hasil yang sangat heterogen pada parameter klinikopatologi, ekspresi biomarker dan prognosis. Kasus dengan prognosis baik dikarakteristikkan dengan level ekspresi marker neuroendokrin yang tinggi dan fitur sitomorfologi NET. Selanjutnya tumor dengan level ekspresi NE, secara morfologi menunjukkan pola IBC NST neuroendokrin memperlihatkan prognosis yang buruk. Saat ini tidak ada terapi spesifik untuk diferensiasi neuroendokrin, seluruh IBC NST dengan diferensiasi neuroendokrin diobati sama dengan IBC lainnya.29
Gambar 2.8. IBC NST with neuroendocrine differentiation. A. Feature nests of cell with scant intermediate grade nuclei. B. Ekspresi synapthophysin.24
C. Carcinoma with osteoclast-like stromal giant cells
Carcinoma with osteoclast like stromal giant cells (OGCs) jarang dan kurang dari 2% dari pasien kanker payudara. Pada tumor ini terdapat osteoclast giant cell. Giant cells sering dihubungkan dengan stroma inflamasi, fibroblastik hipervaskuler dengan ekstravasasi eritrosit, limfosit dan monosit, sering didapatkan histiosit mononukleus, binukleus dan hemosiderin. Ukuran giant cells bervariasi dengan sejumlah variasi nukleus dan tampaknya komponen epitel.
Giant cells mengandung sejumlah nukleus yang pucat non atypical. Giant cells dan stroma hipervaskuler reaktif dapat dijumpai. Carcinoma stromal giant cells with osteoclast-like merupakan IBC dengan diferensiasi baik hingga moderate, dimana semua tipe histologis lainnya telah diamati terutama cribiform carcinoma, mucinous, papillary, lobular, squamous dan pola metaplastic lain. Giant cells memperlihatkan ekspresi difus pada CD68 dan negatif pada pulasan imunohistokimia S100, aktin, keratin, EMA, ER dan PR.
A B
Aberasi genomik yang diamati pada carcinoma with osteoclast-like stromal giant cells masuk ke dalam klasifikasi IBC NST. Prognosis tergantung pada karakteristik karsinoma dan tidak terpengaruh dengan adanya giant cell pada stroma.24,30
Gambar 2.9. Carcinoma stromal giant cells with osteoclast-like. A. Perbesaran lemah pada tumor primer. B. Perbesaran kuat pada tumor primer. C. PR positif pada karsinoma.
D. Ekspresi CD68 positif.30
D. Pleomorphic pattern
Pleomorphic carcinoma adalah jarang dan merupakan varian high grade IBC NST. Memiliki karakteristik proliferasi sel-sel yang pleomorfik dan bizzare, kadang dijumpai multinucleated giant cell yang menempati >50% sel tumor dengan latar belakang adenokarsinoma atau adenokarsinoma dengan metaplastic spindle dan squamous differentiated. Ekspresi hormon reseptor biasanya negatif tetapi sebagian kasus mengekspresikan protein HER2 yang berlebihan.
A B
C D
Metastasis KGB aksila terdapat pada 50% pasien dengan keterlibatan 3 atau lebih KGB disebagian besarnya. Sebuah kasus baru-baru ini menemukan bahwa hasil buruk pada tumor ini dikaitkan dengan komponen metaplastik sel spindel.24
Gambar 2.10. IBC NST with pleomorphic pattern. Sel pleomorfik, membesar dan bizzare dengan beberapa inti multiple.24
E. Choriocarcinomatous pattern
Pasien dengan IBC NST mungkin mengalami peningkatan kadar serum hCG, dan sebanyak 60% ductal carcinoma NST telah ditemukan mengandung sel hCG positif., tetapi peran patofisiologi dan signifikansi klinis pada tumor payudara masih belum jelas. Bukti histologi diferensiasi choriocarcinomatous sangat jarang terjadi dan hanya beberapa kasus dilaporkan. Semuanya dijumpai pada wanita dengan usia rerata 50-70 tahun.24,31
Gambar 2.11. IBC NST with choriocarcinomatous pattern. A. Memperlihatkan ratio tinggi nucleus, inti hiperkromatik dan sel raksasa berinti banyak menyerupai sinsitiotrofoblas (kiri), hCG (kanan). B. Sel tumor dengan inti multinucleated smudged meluas iregular dan sitoplasma memanjang disekitar kelompok sel tumor monositik, mirip pola pertumbuhan bifasik pada choriocarcinoma. Perhatikan jumlah mitosis abnormal pada high grade carcinoma ini.24,31
F. Melanotic pattern
Beberapa laporan kasus mendeskripsikan tumor yang jarang dari parenkim payudara, menyerupai gambaran IBC NST dan melanoma. Pada beberapa kasus terlihat gambaran transisi dari satu tipe sel ke tipe sel yang lain. Melanin pada sel kanker payudara tidak dapat dijadikan pegangan sebagai bukti diferensiasi melanotik, karena sel karsinoma pigmentasi dapat terjadi pada kanker payudara yang menginvasi kulit dan melibatkan dermoepidermal junction. Dalam sebuah penelitian, ekspresi fokal melan-A ditemukan pada 18% kanker payudara.
Keberadaan dan luas ekspresi melan-A secara statistik berhubungan signifikan dengan pengurangan diferensiasi sel tumor, tetapi bukan pada tipe tumor, ukuran, metastasis KGB, status ER, PR, dan HER2.24
Pigmen melanin harus dibedakan dari tipe deposisi pigmen lainnya termasuk lipofusin dan hemosiderin. Lipofusin deposit atau pseudomelanosis harus dibedakan dari true melanosis. Lipofusin berasal dari granula coklat dan
B
memperlihatkan materi undigested dari lipid peroxidasi dan sering dikaitkan dengan penuaan. Sebagian besar tumor melanotik payudara merupakan metastasis dari melanoma yang berasal dari lokasi extra mammae. Melanoma primer dapat timbul dimana saja dikulit payudara, tetapi yang berasal dari kompleks nipple areola sangat jarang. Diagnosis banding dari melanoma yang terdapat didaerah nipple areola adalah Paget disease, dimana sel-sel kadang mengandung pigmen melanin.32,33
Gambar 2.12. IBC NST with melanotic pattern. A. Makroskopis, tampak pada pemotongan area yang gelap. B. Tampak pigmen melanin diantara sel tumor. C. Melan-A positif pada komponen melanotik.32,33
G. Oncocytic pattern
Beberapa karsinoma payudara menunjukkan diferensiasi oncocytic, dengan sel-sel neoplastik menampilkan sitoplasma eosinofilik dan granular karena jumlah mitokondria yang tinggi. Gambaran klinis tidak berbeda dengan IBC NST.
Pada satu laporan kasus, fitur dengan banyak mitokondria didefinisikan dengan pulasan kuat imunohistokimia positif terhadap mitokondria >50% sel tumor. Sel tumor dengan pola oncocytic memperlihatkan pertumbuhan solid dalam pulau-
B C
pola papiler, pleksiform, dan glandular. Sel tumor dikarakteristikkan dengan sitoplasma banyak, eosinofilik, granuler, dengan batas tegas, inti bulat, terletak di tengah dengan anak inti menonjol.24
Gambar 2.13. IBC, oncocytic carcinoma pattern. A. Sel tumor dikarakteristikkan dengan sitoplasma banyak, eosinofilik, dan granuler. B. Inti bulat dengan anak inti prominen. C. Sel tumor positif kuat terhadap pewarnaan antibodi antimitokondrial.24
H. Lipid-rich pattern
Lipid-rich karsinoma payudara memiliki tingkah laku klinis yang agresif dan prognosis yang buruk. Pada pola ini akan dijumpai susunan IBC NST dengan sitoplasma banyak berisi lemak dan vakuola intrasitoplasma. Vakuola sitoplasma akan terwarna positif dengan Sudan III atau Oil red O dan tidak positif menggunakan pewarnaan PAS, Alcian blue atau mucicarmine. Sel-sel tumor dengan nukleus ireguler, atipia sedang sampai berat dan dijumpai anak inti lebih dari satu. Mitosis mudah dijumpai. Dan kebanyakan kasus karsinoma lipid-rich secara histopatologi masuk kedalam grade 3. Profil imunohistokimia ER, PR negatif dengan HER2 bervariasi positif (50-100%).24
A B C
Gambar 2.14. IBC with lipid-rich carcinoma pattern. A,B. Sel tumornya besar dan poligonal, dengan sitoplasma yang foamy atau multivakuolasi yang berlimpah. C. Pewarnaan positif pada adipophilin.24
I. Glycogen-rich clear cell (GRCC) pattern
Pada pola IBC NST dengan sitoplasma banyak jernih mengandung glikogen, GRCC tersusun dengan pola lembaran dalam sarang-sarang atau pertumbuhan solid dapat pula dijumpai pola papiler, lobular atau tubular. Sel tumor dengan batas jelas dan poligonal. Sitoplasma jernih dengan PAS-positif, diastase-sensitive glikogen.24
Gambar 2.15. IBC NST with GRCC pattern. A. Tumor sel dengan sitoplasma jernih, dengan inti bulat, oval, kromatin kasar. B&C. Sitoplasma jernih mengandung glikogen dengan PAS positif (B) dan sensitif PAS diastase (C).24
A B C
A B C
J. Sebaceous pattern
Pola IBC NST dengan diferensiasi sebaceous jarang dijumpai. Tumor ini harus berasal dari parenkim glandula mammae, sangat rendah bukti yang berasal dari adneksal kutan glandula sebaseous. Sel tumor terdiri sel sebaceous dengan sitoplasma banyak, jernih dan bervakuol, terekspresi positif dengan Oil Red O.
Inti dari komponen sebasous bervariasi dari kecil, monomorfik, sel kecil hiperkromatik sampai sel besar pleomorfik dengan anak inti menonjol. Inti umumya eksentrik. Stroma umumnya terdiri dari kolagen padat atau miksoid.24
Gambar 2.16. IBC NST with sebaceous pattern. A. Sel tumor dengan sitoplasma bervakuola dan jernih. B. Perbesaran kuat sel tumor.24
2.4 Grading Karsinoma Payudara Invasif
Grading histologi merupakan indikator prognostik pada kanker payudara dan merupakan komponen minimal yang harus ada pada pelaporan histologi.
Grading histologi karsinoma payudara invasif NST dilakukan dengan menggunakan grading Notthingham. Grade tumor diperoleh dari penilaian mikroskopis terhadap 3 parameter, yaitu formasi tubulus/kelenjar, pleomorfisme inti dan jumlah mitosis.24
A B
Formasi tubulus/kelenjar dinilai dengan pembesaran kecil pada keseluruhan tumor. Tubulus/kelenjar merupakan struktur yang menunjukkan lumen sentral yang jelas, dikelilingi oleh sel neoplastik yang terpolarisasi dengan nilai cut off point 75% dan 10% dari kelenjar/area tumor digunakan untuk menentukan skor. Pleomorfisme inti mengacu pada keseragaman ukuran inti dan bentuk sel epitel normal pada jaringan payudara di sekitar tumor. Skor 1 menunjukkan ukuran inti yang hampir sama (<1,5 kali) dengan inti sel epitel normal dan menunjukkan pleomorfisme minimal, kromatin yang merata dan anak inti yang tidak jelas. Skor 2 menunjukkan ukuran inti yang lebih besar 1,5-2 kali dari inti sel epitel normal dengan plemorfisme ringan hingga sedang dan anak inti kecil yang terlihat atau tidak jelas. Skor 3 menunjukkan ukuran inti yang lebih besar >2 kali dari inti sel epitel normal dengan kromatin vesikular, ukuran dan bentuk yang sangat bervariasi, dan anak inti yang menonjol. Jumlah mitosis hanya dihitung gambaran mitosis dimana inti hiperkromatik dan piknotik tidak dihitung karena lebih menggambarkan apoptosis daripada mitosis. Penghitungan mitosis dinilai dengan menghitung jumlah mitosis yang dijumpai per 10 lapangan pandang besar mikroskop dengan pembesaran 400x.24 Penilaian untuk skor mitosis tergantung dari besarnya area lapangan pandang objektif dan juga lensa okuler masing-masing mikroskop, sehingga didapat ukuran diameter dari lapangan pandang besar (objektif 40x).
