BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1.Karsinoma Tiroid
Karsinoma tiroid jarang terjadi, dilaporkan hanya 1,5% dari keganasan seluruh tubuh. Biasanya menunjukkan keganasan sistem endokrin. Kebanyakan karsinoma tiroid merupakan lesi well differentiated. Subtipe mayor karsinoma tiroid yang sering ditemukan yaitu :
•Karsinoma papiler (75%-85% kasus) •Karsinoma folikular (10%-29% kasus) •Karsinoma meduler (5% kasus) •Karsinoma anaplastik (<5% kasus)2,3
Selain daripada karsinoma, keganasan lain yang dapat dijumpai pada tiroid antara lain limfoma malignan dan metastasis tumor yang tersering berasal dari ginjal, paru, payudara dan melanoma malignan.10
2.2.Kelenjar Tiroid Normal
2.2.1.Perkembangan Kelenjar Tiroid
Tiroid merupakan kelenjar endokrin manusia terbesar dengan berat sekitar 20 gram. Berkembang sebagai pertumbuhan ke bawah endodermal median pada dasar lidah. Struktur sementara duktus tiroglosus, penghubung perkembangan kelenjar dengan titik asalnya yaitu foramen cecum, pada belakang lidah.
Duktus tiroglosus menghilang secara sempurna, meninggalkan tiroid untuk berkembang sebagai kelenjar. Kelenjar tiroid respons terhadap thyroid-stimulating hormone (TSH) sekitar minggu ke 22 pada fetus. Ketiadaan kongenital kelenjar tiroid mengakibatkan kerusakan neurologik irreversible pada infant (cretinism).
Kelenjar tiroid berbentuk kupu-kupu, mengandung dua lobus simetris pada setiap sisi midline, biasanya kecil, dihubungkan oleh band sempit jaringan tiroid yang disebut isthmus. Lobus tiroid berdekatan dengan pembuluh darah besar leher lateral dan recurrent laryngeal nerve yang melewati kelenjar. Kelenjar tiroid berlokasi di bawah laring dan lobus terletak pada sisi trakea. Kelenjar ini memiliki kapsul jaringan
connective tebal, dengan dua pasang kelenjar paratiroid melekat pada bagian belakang posterior kapsul ini.16,17
2.2.2.Histologi
Tiap lobus kelenjar tiroid mengandung banyak folikel. Folikel tiroid atau asinus adalah unit struktural dan fungsional kelenjar. Mengandung single layer sel-sel epitelial kuboid yakni epitelium folikular, mengelilingi lumen sentral yang berisi substansi koloid yang kaya akan thyroglobulin, yang menghasilkan reaksi positif
Periodic Acid-Schiff (PAS).
Epitelium folikular juga mengandung sekitar 10% sel-sel parafolikular yang tersebar, yang disebut sel C. Sel C berasal dari neural crest, mengandung granul-granul sitoplasmik kecil yang menunjukkan penyimpanan hormon calcitonin.
Ketika kelenjar tiroid hipoaktif, seperti pada dietary iodine deficiency, folikel membesar seiring dengan pertambahan koloid. Epitelium folikular berbentuk kolumnar sewaktu kelenjar ini aktif dan droplet koloid terlihat di dalam sel sebagai pseudopodia apikal besar dan mikrovilli.
Epitelium tiroid dikelilingi oleh lamina basal dan serabut-serabut retikular. Jaringan vasomotor, serabut syaraf simpatetik dan pembuluh darah, termasuk kapiler fenestrasi, dapat terlihat pada jaringan connective diantara folikel-folikel tiroid.16
2.2.3.Embriogenesis
Bagian yang mengandung sel folikular dari kelenjar tiroid berkembang dari pertengahan epitelium yang tebal pada dasar faring. Jaringan ini mulai bermigrasi sepanjang duktus sentral (thyroglossal duct) ke posisi akhir dasar leher, dimana akan membentuk lobus kanan dan kiri, kemudian bergabung dengan adanya mesodermal
C-cell, dimana bermigrasi secara medial dari dua neural-crest yang berasal dari
ultimobrachial bodies pada kantong faringeal ke empat.
Adakalanya kelenjar tiroid mencapai posisi akhir, duktus tiroglosus biasanya regresi, meskipun bagian kaudal membentuk lobus kecil, sentral, berbentuk piramid. Struktur utama kelenjar menyerupai kelenjar eksokrin dimana merefleksikan struktur jaringan yang longgar dari kelenjar matur dengan lobus utama kiri dan kanan, yang masing-masing mengandung beberapa lobulus yang dibentuk oleh folikel-folikel yang memproduksi dan menyimpan hormon tiroid.17
2.3.Epidemiologi
Karsinoma tiroid diperkirakan sebesar 1,5% dari keganasan seluruh tubuh di negara-negara berkembang. Karsinoma tiroid menempati urutan ke-9 dari sepuluh keganasan tersering di Indonesia. Angka insidensi bervariasi di seluruh dunia, yaitu dari 0,5-10 jiwa per 100.000 populasi. American Cancer Society memperkirakan sekitar 17.000 kasus baru muncul setiap tahunnya di Amerika Serikat dan sekitar 1700 diantaranya mengakibatkan kematian. Di Amerika Serikat, karsinoma ini relatif jarang ditemukan, mencakup 1% dari seluruh jenis kanker dan 0,4% kematian akibat kanker. Lebih banyak ditemukan pada wanita dengan distribusi berkisar 2:1 sampai 3:1. Secara primer dijumpai pada dewasa muda dan usia pertengahan serta jarang ditemukan pada anak-anak.2,18
Karsinoma tiroid merupakan jenis keganasan jaringan endokrin yang terbanyak, yaitu 90% dari seluruh kanker endokrin.18 Diantara tumor-tumor epitelial, karsinoma
yang berasal dari sel-sel folikular jauh lebih banyak ditemukan daripada yang berasal dari sel C. Kebanyakan yang berasal dari sel folikular merupakan keganasan yang berkembang secara perlahan dengan 10 year survival lebih dari 90%. Limfoma tiroid dan keganasan-keganasan non epitelial lain jarang ditemukan.2,18
2.4. Etiologi
Etiologi yang pasti dari karsinoma ini belum diketahui. Dari beberapa penelitian, dijumpai beberapa faktor yang berperan dalam patogenesis karsinoma tiroid yaitu genetik dan lingkungan.3
Karsinoma papiler dipengaruhi oleh faktor lingkungan (iodine), genetik dan hormonal serta interaksi diantara ketiga faktor tersebut. Sedangkan pada karsinoma folikular radiasi merupakan faktor penyebab terjadinya karsinoma ini.2
Faktor yang berperan pada karsinoma meduler adalah genetik dan sampai saat ini belum diketahui karsinogen yang menjadi penyebab berkembangnya karsinoma meduler dan anaplastik. Diperkirakan karsinoma anaplastik tiroid berasal dari perubahan karsinoma tiroid berdiferensiasi baik (papiler dan folikular) dengan kemungkinan jenis folikular dua kali lebih besar.4,6,19,20,21,22
2.5.Gambaran Klinis
Kebanyakan penderita datang disebabkan oleh karena pembesaran tiroid atau dijumpainya nodul atau beberapa nodul. Untuk alasan yang tidak diketahui, kebanyakan penderita adalah perempuan. Usia tidaklah begitu penting oleh karena lesi-lesi malignan dapat ditemukan pada usia yang sangat muda hingga yang sangat tua. Meskipun demikian, hal yang penting diketahui adalah telah berapa lama kelainan tersebut dijumpai dan apakah pertumbuhannya lambat, cepat atau timbul secara tiba-tiba. Informasi ini merupakan diagnostik yang signifikan karena nodul atau massa multipel yang tumbuh perlahan sedikit sekali yang menjadi malignan dibandingkan dengan pembesaran nodul soliter yang berkembang dengan cepat. Ukuran yang bertambah dengan tiba-tiba dapat diduga sebagai hemorrhage.10
Biasanya nodul tiroid tidak disertai rasa nyeri, apabila ditemukan nyeri diagnosis banding yang harus dipertimbangkan adalah tiroiditis akut, kista dengan acute hemorrhage, tiroiditis subakut atau De Quervain, infark tumor sel Hűrtle (jarang) dan tiroiditis Hashimoto.10,20
Sebagian besar keganasan pada tiroid tidak memberikan gejala yang berat, kecuali jenis anaplastik yang sangat cepat membesar bahkan dalam hitungan minggu. Pada pasien dengan nodul tiroid yang besar, kadang disertai dengan adanya gejala penekanan pada oesofagus dan trakea.20
2.6.Pemeriksaan
2.6.1. Pemeriksaan Fisik
Nodul diidentifikasi berdasarkan konsistensinya keras atau lunak, ukurannya, terdapat tidaknya nyeri, permukaan nodul rata atau berbenjol-benjol, berjumlah tunggal atau ganda, memiliki batas yang tegas atau tidak, dan keadaan mobilitas nodul.
2.6.2.Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium yang membedakan neoplasma jinak dan ganas tiroid belum ada yang khusus. Kecuali karsinoma meduler, yaitu pemeriksaan kalsitonin (tumor marker) dalam serum. Pemeriksaan T3 dan T4 kadang-kadang diperlukan karena pada karsinoma tiroid dapat terjadi tirotoksikosis walaupun jarang. Human Thyroglobulin (HTG) Tera dapat dipergunakan sebagai tumor marker terutama pada karsinoma berdiferensiasi baik. Walaupun pemeriksaan ini tidak khas untuk karsinoma tiroid, namun peninggian HTG setelah tiroidektomi total merupakan indikator tumor residif.10
2.6.3.Pemeriksaan Isotop scan dan Ultrasonographic
Metode Isotop scan (IS), ultrasonograhic (USG) dan sitologi saat ini digunakan untuk mengevaluasi nodul-nodul pada tiroid. IS memiliki spesifisitas tinggi dalam mendiagnosis neoplasma malignan apabila akumulasi ekstratiroid 99mTc pertechnetate atau I 3IJ pada nodul metastasis servikal atau demarcated nodul tiroid
hipoechogenik pada pemeriksaan USG, meskipun demikian beberapa lesi benign juga mirip dengan gambaran echographic seperti pada lesi malignan.23
2.6.4.Biopsi Aspirasi Jarum Halus
Biopsi aspirasi jarum halus tiroid telah berusia lebih dari 50 tahun dan merupakan metode utama yang digunakan untuk diagnosis preoperatif pada anak-anak dan dewasa. Biopsi aspirasi jarum halus memegang peranan yang penting dalam mendeteksi neoplasma tiroid dan membantu dalam penanganan reseksi pembedahan selanjutnya serta mengidentifikasi lesi-lesi non neoplastik yang dapat ditangani secara konservatif.1,24
Biopsi aspirasi jarum halus merupakan test yang sensitif dan spesifik untuk diagnosis lesi tiroid dan telah banyak publikasi yang mengkonfirmasi keunggulan dari biopsi aspirasi jarum halus ini. Akan tetapi, walaupun merupakan test yang akurat dengan biaya yang murah dan sering tanpa komplikasi, biopsi aspirasi jarum halusjuga memiliki keterbatasan-keterbatasan yaitu :
• Ketidakmampuan biopsi aspirasi jarum halus untuk memberikan diagnosis banding nodul pada hypercellular goitre dan neoplasma folikular benign dan malignan. Keterbatasan ini menyebabkan ahli sitologi sering mendiagnosisnya sebagai suspect (4-24%)dan mengharuskan penderita untuk melakukan lobectomy
untuk diagnosis yang lebih obyektif.
• Keterbatasan yang berkaitan dengan jumlah negatif palsu (1,3-17%) yang akhirnya akan menyebabkan kegagalan penanganan neoplasma malignan.
• Sejumlah kasus dimana tidak mungkin merumuskan satu diagnosis disebabkan karena material inadekuat (2-31%) sehingga menurunkan akurasi metode ini dan jumlah penderita yang menjalani lobectomy meningkat untuk mendapatkan hasil diagnosis yang lebih akurat.25
Sitologi biopsi jarum halus terutama diindikasikan pada nodul tiroid soliter atau nodul dominan pada multinodul goiter. Empat sampai tujuh persen orang dewasa memiliki nodul tiroid yang dapat diraba dan angka ini meningkat dengan ultrasonografi atau pada pemeriksaan otopsi (>60%).7,26
2.6.4.1. Lesi-lesi Utama Pada Tiroid
Lesi–lesi utama dari kelenjar tiroid yang dapat diidentifikasi dalam sitologi aspirasi antara lain : ● Kista ● Goiter pppp ●Colloid Goiter ● Tiroiditis pppp ● Akut pppp ● Subakut (deQuervain’s) pppp
● Limfositik (Hashimoto’s disease) ppp
● Tumor pppp ppppp• Tumor folikular ppp ppppp• Adenoma folikular ppp ppppp• Karsinoma folikular
● Tumor sel Hűrtle pppppppppp
ppppp• Adenoma sel Hűrtle ppppp• Karsinoma sel Hűrtle
● Karsinoma lain
• Papiler dan varian-variannya • Meduler
• Anaplastik ( tipe small dan large cell) ● Limfoma malignan
●Rare malignant tumours ●Metastasis tumor10
2.6.4.2. Klasifikasi Sitologi Biopsi Jarum Halus Klasifikasi sitologi biopsi jarum halus dikatakan : 1. Jinak
Sel-sel epitel tersebar dan sebagian membentuk kelompokan atau mikrofolikular. Inti sel bulat atau oval dengan kromatin yang padat dan homogen. Sitoplasma sedikit dan agak eosinofilik, tetapi terkadang ditemukan sel-sel onkositik. Sejumlah koloid dapat ditemukan.
2. Curiga
Sel-sel epitel membentuk kelompokan atau susunan folikular. Inti sel membesar, bulat atau oval dengan kromatin yang bergranul dan anak inti yang menonjol. Sitoplasma eosinofilik, bergranul, dikarakteristikkan dengan perubahan sel-sel onkositik. Koloid sedikit atau tidak dijumpai.
3. Ganas
• Bentuk papiler : sel-sel epitel tersusun dalam gambaran papiler. Inti bulat atau oval dengan adanya pseudoinklusi nuklear, nuclear grooves dan/atau bentuk palisading.
• Bentuk meduler : sel-sel yang hiperselular. Bentuk bervariasi dengan inti bentuk bulat, oval atau lonjong. Inti terletak eksentrik dengan gambaran plasmasitoid. Struktur amiloid jarang terlihat.
• Bentuk anaplastik : terdiri dari sel-sel yang kecil, adanya multinucleated giant cell dan sel-sel bentuk lonjong. Inti besar, bizarre, satu atau banyak, dan kromatin kasar dan anak inti yang menonjol. Kadang dijumpai mitosis atipik.27
2.6.4.3. Klasifikasi Diagnosis Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus Kategori
Si-Bajah
Sitologi THY 1 Bahan tidak cukup ((Insufficient material)
THY 2 Jinak (nodul goiter)
( Benign (nodular goitre)
THY 3 Curiga suatu neoplasma
(Suspicious of neoplasm (follicular))
THY 4 Curiga keganasan (papilari/meduler/anaplastik)
(Suspicious of malignancy (papillary/medullary/anaplastic))
THY 5 Positif ganas (Definite malignancy)27
2.7.Tipe Sitologi Lesi Neoplastik Tiroid 2.7.1.Karsinoma Folikular
Umumnya aspirat karsinoma folikular adalah selular dan memiliki populasi sel-sel yang banyak dengan sedikit atau tidak adanya koloid. Sel-sel-sel tersusun di dalam kelompokan-kelompokan dan strukturnya berupa folikel. Adakalanya, sel-sel ini mirip dengan sitologi adenoma folikular. Pada well-differentiated follicular carcinoma, sel atipik minimal, di mana kesannya secara umum diduga benign.10
Gambar 1. Karsinoma Folikular.Agregat sel-sel folikular dengan nukleus besar dan intranuclear
cytoplasmic inclusion kecil. Koloid sedikit. (Diff-Quik stain). (Dikutip dari: Koss Leopold G. Koss’ diagnostic cytology and its histopathologic bases. The Thyroid, Parathyroid, and Neck Masses Other
Than Lymph Nodes. 5th ed. Philadelphia. 2006).
Nukleus atipik dapat dijumpai dengan ukuran bervariasi dan hiperkromatin. Nukleus yang pucat dan intracytoplasmic inclusion kecil jarang ditemukan. Dikarakteristikkan dengan dijumpainya nukleolus besar dan prominen di dalam sel-sel folikular.10
Gambar 2. Karsinoma Folikular. Kelompokan sel-sel folikular menunjukkan
keberagaman ukuran nukleus (MGG, 40x). (Dikutip dari: Koleksi pribadi Prof.Dr.H.M.Nadjib D. Lbs, Sp.PA(K))
Gambar 3. Karsinoma Folikular. Sel-sel tumor menunjukkan nukleolus yang prominen di dalam nukleus besar. (Dikutip dari: Koss Leopold G. Koss’ diagnostic cytology and its histopathologic bases.
Secara garis besar kriteria diagnosis karsinoma folikular adalah sebagai berikut:
• Selular, biasanya smear banyak darah
• Banyak kelompokan sel-sel epitelial berukuran sama yang tersebar pada smear • Agregat sel syncitial, nukleus banyak dan overlapping
• Mikrofolikel dan rosette • Sedikit atau tidak ada koloid
Sel-selnya multilayered ukuran bervariasi, populasi sel uniform, kelompokan mikroasinar dengan lumen sentral mengandung tetesan koloid mempresentasikan mikrofolikel. Mikrofolikel adalah karakteristik neoplasma folikular tetapi dapat juga ditemukan secara fokal pada goiter multinodular. Pola trabekular ditunjukkan dengan adanya agregat-agregat berbaris dan elongated dari sel-sel epitelial yang melekat pada stroma vaskular dan menyerupai struktur papiler. Pembuluh darah kecil dengan sel-sel epitelial yang berdekatan dapat ditemukan pada beberapa tipe neoplasma folikular.7
2.7.2.Karsinoma Sel Hűrtle (Oxyphilic atau Oncocytic Carcinoma)
Sel-sel Hűrtle tersebar atau membentuk kelompokan kecil. Ukuran sel seragam dan membentuk agregat atau kelompokan padat. Sitoplasma bergranul basofilik kecil lebih jelas terlihat dengan air-dried smear stained dengan hematologic stain. Nukleus besar, ukuran bervariasi dan mengandung nukleoli yang jelas. Intracytoplasmic
nuclear inclusion mungkin dapat ditemukan dan apabila mengandung tiroglobulin dan pembuluh kapiler ini menunjukkan suatu varian malignan dari lesi sel Hűrtle daripada tumor benign atau tiroidtis Hashimoto. Membedakan antara neoplasma benign dan malignan dari sel Hűrtle sangat sulit sehingga lebih baik menggunakan diagnosis suggested. Ditemukannya kelompokan yang banyak dari sel-sel oxyphilic
kecil dengan pinggir yang tidak jelas, nukleoli yang menonjol dan banyaknya naked nuclei merupakan gambaran yang diduga malignansi pada smear neoplasma sel Hűrtle. Diagnosis banding yang penting dari tumor sel Hűrtle ini adalah tiroiditis Hashimoto dengan perbedaan sedikit atau tidak dijumpai infiltrasi komponen limfositik.7,10,28
Gambar 4. Oxyphil (Hurtle cell) carcinoma. A. Kelompokan trabekular sel-sel oxyphil (MGG, HP). B. Sel-sel oxyphil dengan beberapa sel endotelial (Pap, HP). (Dikutip dari: Orell R. Svante , Sterett F.
Gregory, Whitaker Darrel. Fine Needle Aspiration Cytology, Fourth Edition, Elsevier. 2005)
2.7.3.Karsinoma Papiler dan Varian
Aspirat dari karsinoma papiler biasanya kaya akan sel, dapat berupa sebaran, tersusun dalam beberapa struktur seperti anastomosing papillary fragment, struktur folikular atau dalam monolayered sheet, umumnya tidak dijumpai koloid. Diagnosis dari karsinoma ini berdasarkan dengan dijumpainya kelompokan papiler kompleks yang dapat dilihat di bawah mikroskop dengan pembesaran kecil. Calsified psammoma bodies dapat ditemukan. Harus diingat bahwa struktur kalsifikasi yang menyerupai psammoma bodies juga terkadang ditemukan pada tiroid normal, tiroiditis kronis dan terkadang pada beberapa tipe tumor.
Sel-sel tumor mirip dengan sel-sel folikular normal tetapi ukurannya lebih besar. Sitoplasma basofilik dan opaque, biasanya ditemukan vakuola.
Abnormalitas nukleus merupakan tanda yang penting dari karsinoma papiler. Nukleus sel-sel kanker lebih besar daripada sel-sel folikular. Gambaran nukleus berupa opaque ground glass dengan kromatin nukleus terdorong ke pinggir dan nukleoli kecil berada di tengah. Karakteristik dan juga memiliki nilai diagnostik adalah ditemukannya intracytoplasmic nuclear inclusion berbatas tegas yang dapat dilihat dengan pewarnaan Diff-Quik atau Papanicolaou merupakan patognomonik untuk karsinoma papiler meskipun tidak ditemukan struktur papiler. Gambaran nukleus lain yaitu adanya lipatan dan celah berisi granul-granul halus.
Multinucleated giant cell dari tipe foreign body sangat sering ditemukan di dalam
smear karsinoma papiler. Giant cell berdampingan dengan fragmen monolayer atau papiler sel-sel tumor.7,10
Gambar 5. Karsinoma papiler tiroid. A. Multilayered, susunan papiler kompleks sel-sel folikular merupakan diagnostik dari karsinoma papiler (MGG, 20x). B. Sheet sel-sel folikular menunjukkan
pembesaran nukleus dan intranuclear cytoplasmic inclusion (Diff-Quik stain). (Dikutip dari: A. Koleksi pribadi Prof.Dr.HM.Nadjib D. Lbs,Sp.PA(K), B. Koss Leopold G. Koss’ diagnostic
cytology and its histopathologic bases. The Thyroid, Parathyroid, and Neck Masses Other Than
Lymph Nodes. 5th ed. Philadelphia. 2006).
Varian dari karsinoma papiler terdiri dari :
• Cystic papillary carcinoma
• Follicular variant of papillary carcinoma • Tall-cell variant of papillary carcinoma • Columnar cell variant of papillary carcinoma • Warthin’s like variant of papillary carcinoma
• Diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma in childhood • Oxyphilic variant of papillary carcinoma7,10
Bentuk lain yang sangat jarang dari karsinoma papiler antara lain micropapillary, macrofollicular, carcinoma with nodular fasciitis-like stroma dan clear cell.7,10
A
B
2.7.3.1. Cystic papillary carcinoma
Aspirat sering berupa cairan jernih, biasanya non spesifik, coklat, hitam atau hemoragik. Misdiagnosis dapat dengan mudah terjadi jika sel-sel epitelial jarang dijumpai. Sel-sel banyak mengapung di dalam cairan, yang lebih baik didapatkan dengan cara tapping jarum halus dimana sel-selnya akan banyak terperangkap.
Temuan mikroskopik pada karsinoma papiler kistik mirip dengan bentuk solid karsinoma papiler klasik, tetapi sel-sel yang berdiferensiasi dengan nukleus kecil sedikit prominen. Sel-sel malignan tiroid yang besar mengandung sitoplasma yang bervakuola, menyerupai signet ring cell disertai dengan beberapa sel dengan gambaran skuamoid. Terkadang, keberadaan psammoma body di dalam cairan dapat diduga sebagai karsinoma papiler tiroid.7,10
Gambar 6. Cystic papillary carcinoma. Cystic change pada metastasis karsinoma papiler dari lymph node servikal, terdiri dari sel-sel foamy dengan beberapa pigmen mirip dengan makrofag; satu kelompokan degenerasi sel-sel epitelial atipik (MGG, HP). (Dikutip dari: Orell R. Svante , Sterett F.
2.7.3.2. Follicular variant of papillary carcinoma
Aspirat dari karsinoma papiler konvensional secara tipikal mengandung sel-sel yang banyak berupa kelompokan pada fragmen jaringan papiler, dengan pembesaran sel-sel epitelial sedang didalam monolayered sheet dan kelompokan tiga dimensi. Fragmen papiler biasanya menunjukkan pola bercabang dengan tepi luar reguler,
nuclear palisading, fibrovascular core, agregat avascular dome-shaped cell dan flat sheet cell dua dimensi dengan proyeksi seperti jari. Sel-sel tumor berbentuk kubus tetapi dapat juga kolumnar, poligonal, sel spindel maupun skuamus. Nukleus oval, membesar dan irreguler. Nukleus mengandung kromatin yang terlihat kotor dan
powdery dan nukleoli kecil dimana biasanya berada di tepi berdampingan dengan membran nukleus. Celah pada nukleus dan pseudoinclusion dijumpai. Gambaran lain yang menolong untuk mendiagnosa karsinoma papiler ini termasuk keberadaan koloid ropy (chewing gum), multinucleated giant cell, psammoma bodies dan peningkatan densitas sitoplasmik granular atau waxy (squamoid). 2,7,8,10,29,30,31,32
Varian folikular dari karsinoma papiler tiroid sulit dibedakan dengan neoplasma folikular pada sediaan hapus aspirasi jarum halus. Varian folikular menunjukkan gambaran-gambaran nukleus tipikal dimana dijumpai pale powdery chromatin , celah nukleus, inklusi sitoplasmik nukleus dan koloid yang berwarna merah muda. Keseluruhan dari gambaran-gambaran sitologi hampir menyerupai suatu neoplasma folikular.7,29,30
Gambar 7. Follicular variant of papillary carcinoma. Pola arsitektur mikrofolikular dari syncytial cluster dan folikel yang mengandung koloid, nukleus membesar, pucat, beberapa dengan intranuclear vacuoles (MGG, HP). (Dikutip dari: Orell R. Svante , Sterett F. Gregory, Whitaker Darrel. Fine Needle
Aspiration Cytology, Fourth Edition, Elsevier. 2005)
2.7.3.3. Tall-cell variant papillary carcinoma
Merupakan tumor yang jarang ditemukan, secara dominan sering terjadi pada wanita tua dan memiliki behavior klinis yang agresif. Dijumpai pembesaran massa pada tiroid disertai dengan metastasis lymph node regional. Secara sitologi, sel-sel malignan tersebar, besar, terkadang membentuk konfigurasi kolumnar dengan nukleus eksentrik dan sitoplasma eosinofilik. Pengenalan tall-cell variant papillary carcinoma tiroid ini terkadang sangat sulit.10
Gambar 8. Tall-cell papillary carcinoma. Kelompokan sel-sel epitelial tall columnar berdekatan dengan material membran basal; sitoplasma banyak, nukleus lebih atipikal daripada karsinoma papiler klasik(MGG, HP). (Dikutip dari: Orell R. Svante , Sterett F. Gregory, Whitaker Darrel. Fine Needle
Aspiration Cytology, Fourth Edition, Elsevier. 2005)
2.7.3.4. Columnar cell variant of papillary carcinoma
Columnar cell carcinoma jarang ditemukan, secara klinis merupakan varian yang agresif. Secara histologi mirip dengan adenokarsinoma kolon berupa sel-sel kolumnar tersusun berlapis-lapis. Dikarenakan oleh behaviornya yang agresif, metastasis sering terjadi. Kemampuan untuk bermetastasis ke dinding dada juga pernah dilaporkan.7
Gambar 9. Columnar cell variant of papillary carcinoma. Agregat dan fragmen papiler dengan nukleus besar yang bertumpang tindih, sel kolumnar tapi tidak tinggi, nukleus ireguler, beberapa nukleolus prominen (Pap, HP). (Dikutip dari: Orell R. Svante , Sterett F. Gregory, Whitaker Darrel. Fine Needle
Aspiration Cytology, Fourth Edition, Elsevier. 2005)
2.7.3.5. Warthin’s-like variant of papillary carcinoma
Secara morfologi harus dibedakan dari salivary gland counterpart. Dijumpai secara primer pada wanita dengan tiroiditis Hashimoto dan behaviornya sama seperti karsinoma papiler jenis lain. Aspirat mengandung gabungan gambaran sitologi tiroiditis kronis dan karsinoma papiler oxyphilic.
Pengenalan sitologi dari tumor ini sangatlah sulit. Pada satu sisi, smear
menyerupai tiroiditis Hashimoto tetapi juga dapat menyerupai tumor sel H rtle oleh karena ditandai dengan sel-sel tumor bersitoplasma eosinofilik dengan nuclear cytoplasmic inclusion, membentuk kelompokan papiler. Tidak ada keseragaman bentuk sel-sel tumor, sebagian menyerupai tall-cell variant dan sebagian lagi membentuk struktur papiler klasik.10,33
2.7.3.6. Diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma in childhood
Tumor ini sering ditemukan pada anak-anak dan kemungkinan kecil tetapi sering melibatkan keseluruhan lobus. Beberapa dari tumor ini occult dan memerlukan tuntunan ultrasound untuk melakukan aspirasi. Dengan jarum halus terasa berupa massa fibrous keras tetapi pada aspirat mengandung banyak sel limfosit, sel plasma dan kelompokan sel-sel berbentuk papiler. Kunci utama untuk diagnosis dengan banyaknya ditemukan sel-sel metaplasia skuamous dan psammoma bodies.7,10
Gambar 10. Diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma. Banyaknya fragmen jaringan terutama sel-sel metaplasia, fibroblast dan beberapa psammoma bodies. (Dikutip dari: Orell R. Svante , Sterett F.
2.7.3.7. Oxyphilic variant of papillary carcinoma
Varian yang jarang ditemukan pada karsinoma tiroid dengan kemampuan malignansi rendah, terkadang diklasifikasikan sebagai tumor sel Hűrtle dan terkadang sebagai varian Warthin’s-like papillary carcinoma. Temuan sitologi mirip dengan
Warthin’s-like papillary carcinoma, kecuali tidak ditemukannya limfosit. Sel-sel
oxyphilic uniform dengan sitoplasma eosinofilik yang banyak dan bergranul halus. Gambaran nukleus dari semua subtipe karsinoma papiler secara umum sama dengan karsinoma papiler klasik.7,10
2.7.4.Karsinoma Meduler
Smear biasanya selular dan sel-sel malignan tersebar. Mengandung sel-sel epitelial besar dengan sitoplasma ireguler yang banyak, tetapi sering kali berbentuk
triangular dan besar, hiperkromatik, nukleus eksentrik disertai dengan nukleoli yang prominen.
Pada beberapa kasus, sel-sel mirip dengan sel plasma (sel plasmasitoid) tetapi ukurannya lebih besar. Smear juga mengandung sebaran giant cell dengan nukleus besar dan hiperkromatik. Sitoplasma dari sel malignan bergranul pudar di dalam material yang difiksasi, sedangkan di dalam air-dried May Grűnwald Giemsa
berwarna merah terang. Granul merefleksikan aktifitas endokrin, sering berupa sekresi calcitonin yang dapat dilihat dengan mikroskop elektron atau imunositokimia.
Varian dari tumor mengandung sel-sel spindel, elongated atau sel-sel malignan kecil mirip dengan sel-sel carcinoid. Pola sel-sel yang kecil sering
disalahdiagnosiskan dengan limfoma malignan, sedangkan sel-sel spindel disalahdiagnosiskan dengan sarkoma atau metastasis karsinoma renal.
Substansi amorf (amiloid) merupakan komponen karakteristik karsinoma meduler tiroid.10
Gambar 11. Karsinoma meduler tiroid. A. Sitoplasma bergranul. B. Sel-sel malignan hampir menyerupai sel-sel plasma (MGG). (Dikutip dari: Koss Leopold G. Koss’ diagnostic cytology and its
histopathologic bases. The Thyroid, Parathyroid, and Neck Masses Other Than Lymph Nodes. 5th ed.
Philadelphia. 2006).
2.7.5.Karsinoma Anaplastik
Dijumpai dua bentuk karsinoma anaplastik yaitu karsinoma spindel dan giant cell dan
small-cell-type carcinoma. Smear aspirat dari anaplastic giant cell carcinoma biasanya mengandung materi nekrotik, debris selular, sel inflamasi terutama granulosit dan polimorf besar, sering dijumpai multinucleated cell dengan inti besar bizarre dan nukleoli yang sangat prominen.
Pada small-cel anaplastic carcinoma, aspirat mengandung sel-sel malignan dengan inti bulat atau oval dan sitoplasma sedikit. Sangat sulit dibedakan dengan limfoma malignan meskipun dilihat dengan pemeriksaan histopatologi. Untuk membedakan antara kedua tumor ini digunakan flow cytometry atau imunositokimia.7,10
Gambar 12. Karsinoma anaplastik tiroid. A. Tumor dengan multinucleated giant cells besar. B. Karsinoma anaplastik tiroid dengan nukleus kecil multipel (Diff-Quik). (Dikutip dari: Koss Leopold G.
Koss’ diagnostic cytology and its histopathologic bases. The Thyroid, Parathyroid, and Neck Masses
Other Than Lymph Nodes. 5th ed. Philadelphia. 2006).
2.7.6.Rare Malignant Tumor
2.7.6.1. Osteoclastoma Variant
Jarang ditemukan, mirip dengan giant cell tumor pada tulang. Tumor mengandung
multinucleated giant cell, nukleus kecil yang banyak, pada background dijumpai sel polygonal kecil dengan nukleus yang uniform.10
2.7.6.2. Insular carcinoma
Merupakan tumor yang padat, mengandung sel-sel malignan berukuran medium yang dibatasi oleh septa jaringan ikat. Secara sitologi, smear selular dengan sel-sel malignan berbentuk sferis kecil dengan sitoplasma kabur dan nukleus monomorfik, terkadang dijumpai di dalam kelompokan tunggal atau kecil. Koloid sedikit dan nekrosis dapat ditemukan.10
2.7.6.3. Squamous carcinoma
Karsinoma ini sangat jarang ditemukan secara primer di dalam tiroid dan harus dibedakan dengan metastasis tumor ke leher. Asal daripada karsinoma ini kemungkinan akibat metaplasia skuamosa yang terkadang dijumpai pada lapisan kista tiroid, tiroiditis kronik atau adenoma tiroid. Biasanya well-differentiated dengan karakteristiknya berupa sitoplasma tebal dan eosinofilik.10
Gambar 13. Squamous carcinoma. Biopsi aspirasi massa tiroid menunjukkan sel-sel tipikal karsinoma skuamosa. (Dikutip dari: Koss Leopold G. Koss’ diagnostic cytology and its histopathologic bases.
2.7.6.4. Mucoepidermoid carcinoma
Gambaran sitologi mucoepidermoid carcinoma identik dengan tumor low grade
dan high grade kelenjar salivari. Smear mengandung sel-sel skuamosa dengan derajat diferensiasi yang bervariasi dan sel-sel yang mensekresi mukus atau tidak dijumpai mukus.10
2.8.Klasifikasi Histologi Tumor Tiroid WHO 2003
Thyroid carcinomas Papillary carcinoma Follicular carcinoma
Poorly differentiated carcinoma
Undifferentiated (anaplastic) carcinoma Squamous cell carcinoma
Mucoepidermoid carcinoma
Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia Mucinous carcinoma
Medullary carcinoma
Mixed medullary and follicular cell carcinoma Spindle sel tumor with thymus-like differentiation Carcinoma showing thymus-like differentiation
Thyroid adenoma and related tumors Follicular adenoma
Hyalinizing trabecular tumor
Other thyroid tumors Teratoma
Primary lymphoma and plasmacytoma Ectopic thymoma
Angiosarcoma
Smooth muscle tumors
Peripheral nerve sheath tumor Paraganglioma
Solitary fibrous tumor
Follicular dendritic cell tumor Langerhans cell histiocytosis Secondary tumor 2
2.9.Staging Karsinoma Tiroid
Stadium Klinik Berdasarkan Sistem TNM :
T (Tumor primer)
• Tx Tumor primer tidak dapat dinilai • T0 Tidak didapat tumor primer
• T1 Tumor dengan ukuran 2cm atau kurang, masih terbatas pada tiroid
• T2 Tumor dengan ukuran lebih dari 2cm namun tidak lebih dari 4cm, masih
pppppp terbatas pada tiroid
• T3 Tumor dengan ukuran lebih dari 4 cm masih terbatas pada tiroid, atau
pppppptumor dengan ukuran berapa saja dengan perluasan ekstratiroid minimal
pppppp(misal perluasan ke sternohyoid muscle atau perithyroid soft tissue)
• T4a Tumor dengan ukuran berapa saja yang telah meluas keluar kapsul tiroid
pppppphingga menginvasi subcutaneous soft tissue, larynx, trachea, esophagus,
ppppppatau recurrent laryngeal nerve
•T4b Tumor menginvasi prevertebra fascia atau melapisi arteri karotid atau pppppppembululuh darah mediastinum
Seluruh tumor undifferentiated (anaplastic) dianggap T4 • T4a Karsinoma anaplastik intratiroid – surgically resectable • T4b Karsinoma anaplastik ekstratiroid – surgically unresectable
N (Kelenjar getah bening regional)
• Nx Kelenjar getah bening tidak dapat dinilai
• N0 Tidak didapat metastasis ke kelenjar getah bening regional • N1 Terdapat metastasis ke kelenjar getah bening regional
• N1a Metastasis ke level VI kelenjar getah bening ( pretracheal,
pppppp paratracheal, dan relaryngeal/Delphian)
• N1b Metastasis pada kelenjar getah bening unilateral atau kontralateral
ppppp atau mediastinum posterior
M (Metastasis jauh)
• Mx Metastasis jauh belum dapat dinilai • M0 Tidak terdapat metastasis jauh • M1 Terdapat metastasis jauh 2,18
2.10. Imunohistokimia
• TGB dan TTF-1 tertampil pada lebih dari 95% differentiated thyroid carcinoma • Cytokeratin 19 biasanya terekspresi pada karsinoma papiler tetapi dapat juga
dijumpai pada keganasan tiroid lain
• Vimentin terekspresi bersama dengan cytokeratin pada kebanyakan tumor tiroid
• HBME-1 dan galectin 3 berguna meskipun bukan merupakan marker spesifik untuk differentiated thyroid carcinoma
• Undifferentiated (anaplastic) thyroid carcinoma secara tipikal negatif untuk TGB dan TTF-1 tetapi selalu mengekspresikan cytokeratin
• 95% karsinoma medulari positif untuk calcitonin
• CEA dijumpai pada kebanyakan karsinoma meduler, tidak dijumpai pada karsinoma tiroid lain
• Marker generic neuroendocrine positif pada karsinoma meduler termasuk NSE, synaptophysin, chromogranin A dan B dan secretogranin II
2.11. Prognosis
Prognosis karsinoma papiler baik, 10-year survival lebih dari 90% dan untuk pasien muda lebih dari 98%. Perbandingan relatif area-area papiler dan folikular tidak berhubungan dengan prognosis, tetapi invasi vaskular dan nuklear atypia mungkin merupakan tanda-tanda prognostik yang berlawanan. Sedangkan pada tall-cell variant dan
columnar cell variant prognostiknya sangat jelek oleh karena memiliki behavior yang sangat agresif.2,10
Karsinoma folikular lebih agresif daripada karsinoma papiler. Prognosis bergantung pada invasi jauh dan staging. Secara langsung berhubungan dengan ukuran tumor (<1,0cm mempunyai prognosis yang baik). Lebih dari setengah penderita meninggal dunia dalam 10 tahun tetapi hal ini bervariasi tergantung pada derajat invasi tumor ke dalam pembuluh darah, kapsul tumor, atau jaringan sekitarnya.2
Gambaran klinis umum berhubungan dengan prognosis bergantung pada usia, ukuran tumor, perluasan keluar dari tiroid, pembedahan yang komplet dan metastasis jauh. Efek prognostik yang berlawanan pada usia tua ditekankan terhadap ukuran tumor yang besar dan perluasan ekstraglandular dari tumor. 2
