i
TESIS
HUBUNGAN TUMOR NECROSIS FACTOR ΑLPHA
(TNF-α) DENGAN KEJADIAN RESISTENSI INSULIN
PADA ANAK OBESITAS
KADEK SURYA JAYANTI
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
i
TESIS
HUBUNGAN TUMOR NECROSIS FACTOR ΑLPHA
(TNF-α) DENGAN KEJADIAN RESISTENSI INSULIN
PADA ANAK OBESITAS
KADEK SURYA JAYANTI NIM 1014018102
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii
HUBUNGAN TUMOR NECROSIS FACTOR ΑLPHA
(TNF-α) DENGAN KEJADIAN RESISTENSI INSULIN
PADA ANAK OBESITAS
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pascasarjana Universitas Udayana
KADEK SURYA JAYANTI NIM 1014018102
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
iii
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 6 APRIL 2016
Mengetahui
TesisiniTelahDiujipada Tanggal 26Januari 2016 Ketua Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc, Sp.GK NIP. 195805211985031002
Direktur Program Pascasarjana
Universitas Udayana,
Prof. Dr. dr. A.A.Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 195902151985102001 Pembimbing I,
Dr. dr. I Gst Lanang Sidiartha, Sp.A(K) NIP. 1962006101988031004
Pembimbing II,
dr. IGN Sanjaya Putra, SH, Sp.A(K) NIP. 196512301997031001
iv
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana Dengan Nomor: 1382/UN14.4/HK/2016
Tertanggal 1 April 2016
Ketua : Dr. dr. I Gst Lanang Sidiartha, Sp.A(K) Sekretaris : dr. IGN Sanjaya Putra, SH, Sp.A(K)
Anggota : 1. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH 2. dr. I Made Arimbawa, Sp.A (K)
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat dan karunia-Nya maka tesis yang berjudul ”Hubungan Tumor Necrosis Factor αlpha (TNF-α) dengan kejadian resistensi insulin pada anak obesitas” dapat terselesaikan dengan baik.
Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat, dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, tesis ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terimakasih yang setulus-tulusnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran (FK) Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I (PPDS I) di Universitas Udayana. Terimakasih pula penulis ucapkan kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr.A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana, Program Studi Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree) serta Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pascasarjana, Program Studi Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree).
vii
Penulis juga menyampaikan terimakasih kepada Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A.A Saraswati, M.Kes, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar, kepada Kepala Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah, dr. Bagus Ngurah Putu Arhana, Sp.A(K), yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti PPDS I dan telah memberikan dukungan, semangat, serta bimbingan selama pendidikan, serta kepada Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah, dr. Ketut Suarta, Sp.A(K), yang telah memberikan kesempatan, bimbingan, dan dukungan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis. Terima kasih karena telah menjadi orang tua selama penulis menjalani pendidikan PPDS I IKA.
Terimakasih yang tulus juga penulis sampaikan kepada pembimbing akademik, dr. Eka Gunawijaya, Sp.A(K), yang senantiasa memberikan bimbingan, dukungan, dan arahan selama penulis mengikuti PPDS I di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah. Kepada Dr. dr. I Gst Lanang Sidiartha, Sp.A(K) dan dr. IGN Sanjaya Putra, SH, Sp.A(K) sebagai pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik, serta Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH, dr. I Made Arimbawa, Sp.A (K), dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes sebagai penguji yang telah memberikan banyak bimbingan dan asupan dalam
viii
penyusunan dan penulisan tesis ini, penulis menyampaikan rasa terimakasih yang sedalam-dalamnya.
Penulis tidak lupa menyampaikan rasa terimakasih kepada seluruh supervisor Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan, dukungan, dan bantuan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan, seluruh staf Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan dan bantuan yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan, serta rekan sejawat PPDS I Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, atas pengertian, bantuan, dan kerjasama yang baik selama masa pendidikan dan pembuatan tesis penulis.
Penulis juga menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada kepala sekolah dan murid-murid SDN 5 Dauh Puri, SDN 6 Dauh Puri, SDN 24 Dauh Puri, SDN 7 Dauh Puri dan SD Cipta Dharma Denpasar atas pengertian, bantuan, dan kerjasama yang baik selama pengambilan data, serta kepada Sdri. Dian Andryani, dr. Vina Paramitha, dr. Ambara Dewi, dr. Novita Tjiang, dan dr. Tri Apriastini atas bantuan dan kerjasama yang baik dalam pengumpulan data di lima sekolah dasar.
Kepada kedua orangtua (Bapak Drs. I Ketut Ginastra dan Ibu Ni Nyoman Sutarmi, S.Pd) yang dengan penuh kasih sayang membesarkan, mendidik, memberikan dukungan dan menanamkan kecintaan pada pendidikan kepada penulis serta kepada bapak/ibu mertua Bapak I Nyoman Suatra dan Ibu Ni Nengah Suthi (alm) atas dukungan dan pengertiannya, penulis mengucapkan
ix
terimakasih yang tak berhingga. Tak lupa pula penulis sampaikan terimakasih yang sedalam-dalamnya kepada suami (I Nyoman Sudiarka, ST) dan anak-anak tercinta (Putu Aliya Sasmita Arkayanti, Kadek Anindita Saskia Arkayanti, dan Komang Surya Satya Pramodhana Arka) yang telah begitu sabar, tegar, dan mandiri serta selalu memberikan dukungan, doa, kasih tak terhingga, inspirasi, dan motivasi kepada penulis selama menempuh pendidikan. Terimakasih juga penulis sampaikan kepada saudara terkasih Putu Agus Prayogi, S.ST.Par, M.Par, Komang Indra Sukmawati S.Pd, Ketut Kartika Diah Utami, SE. Ak., serta seluruh keluarga besar yang turut memberikan dukungan kepada penulis.
Kepada semua pihak, sahabat, rekan paramedis, dan non paramedis yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu di sini, penulis mengucapkan terimakasih atas seluruh dukungan dan bantuan yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I IKA.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan tesis ini. Sekiranya, penulis tetap mohon petunjuk untuk perbaikan supaya hasil yang tertuang dalam tesis ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.
Denpasar, Maret 2016
x ABSTRAK
HUBUNGAN TUMOR NECROSIS FACTOR ΑLPHA (TNF-α) DENGAN KEJADIAN RESISTENSI INSULIN PADA ANAK OBESITAS
Resistensi insulin merupakan kondisi penurunan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Resistensi insulin merupakan usaha kompensasi tubuh untuk mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas normal. Resistensi insulin berperan dalam pathogenesis diabetes mellitus tipe 2 dan merupakan salah satu komorbid dari obesitas. Faktor yang dianggap berperan dalam terjadinya resistensi insulin pada obesitas adalah proses inflamasi kronis mikro yang melibatkan beberapa mediator proinflamasi. Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) merupakan mediator proinflamasi yang dianggap berperan dalam terjadinya resistensi insulin pada obesitas. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan TNF-α dengan resistensi insulin pada anak dengan obesitas.
Penelitian ini menggunakan rancangan potong lintang dengan regresi logistik sederhana untuk mendapatkan nilai OR (odss ratio). Pemeriksaan berat badan, tinggi badan, lingkar abdomen, kadar insulin serum, kadar glukosa puasa, kadar TNF-α dilakukan pada anak obesitas usia 6-10 tahun yang tidak menderita penyakit infeksi, keganasan, dislipidemia, dan diabetes mellitus tipe 2. Penelitian ini dilakukan selama lima bulan sejak bulan Agustus 2015 sampai dengan Desember 2015 pada anak sekolah dasar di Denpasar.
Sebanyak 35 subjek yang dianalisis, sebanyak 23 subjek laki-laki, rerata kadar TNF-α pada kelompok resistensi insulin adalah 2,47 pg/ml (SB 0,72) dan sebesar 1,93 pg/ml (SB 0,40) pada kelompok anak obesitas tanpa resistensi insulin (OR=7,72;IK95% 1,13-52,93;P=0,038).
Hasil penelitian ini menyimpulkan bahwa terdapat hubungan antara TNF-α serum dengan kejadian resistensi insulin pada anak dengan obesitas.
xi ABSTRACT
ASSOCIATION BETWEEN TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA AND INSULIN RESISTANCE IN OBESE CHILDREN
Insulin resistance is a condition of decreased sensitivity to insulin in peripheral tissues. It is a compensation effort to maintain blood glucose level within normal limits. Insulin resistance plays a role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and is one of the co-morbidities of obesity. Factors to be considered to play a role in obesity related insulin resistance is chronic micro-inflammation involving pro-inflammatory mediator. Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) is a pro-inflammatory mediator that are considered instrumental in the development of insulin resistance in obesity. This study was aimed to determine the association between TNF-α and insulin resistance in obese children.
This was a cross-sectional study with simple logistic regression to calculate odds ratio (OR). Measurement of bodyweight, height, waist circumference, serum insulin level, fasting glucose level, TNF-α level was performed in obese children aged 6 to 10 year who are not suffering from infectious diseases, malignancies, dyslipidemia, and type 2 diabetes mellitus. This study was conducted for five months from August 2015 until December 2015 on primary school student in Denpasar.
Thirty five subject was analysed, with 23 males, mean of TNF-α on insulin resistance group was 2.47 pg/ml (SD 0.72) compared with 1.93 (SD 0.40) on non insulin resistance group (OR=7,72;IK95% 1,13-52,93;P=0,038).
Result of this study was TNF-α was associated with insulin resistance in obese children.
xii
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v
UCAPAN TERIMAKASIH ... vi
ABSTRAK ... x
ABSTRACT ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR TABEL ... xvi
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ... xix
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 5
xiii
2.1.1 Definisi ... 5
2.1.2 Patogenesis dan etiologi ... 5
2.1.3 Diagnosis ... 9
2.1.4 Tatalaksana ... 11
2.1.5 Komorbiditas ... 14
2.1.6 Peran obesitas sentral pada resistensi insulin ... 23
2.2 Resistensi Insulin ... 25
2.2.1 Definisi ... 25
2.2.2 Patogenesis ... 26
2.2.3 Kriteria diagnosis ... 28
2.3 Peran Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α) pada Resistensi Insulin 29 2.3.1 Proses inflamasi pada obesitas ... 29
2.3.2 Sitokin proinflamasi ... 30
2.3.3 Peran TNF-α dalam resistensi insulin ... 33
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS ... 36
3.1 Kerangka Berpikir ... 36
3.2 Kerangka Konsep ... 38
3.3 Hipotesis Penelitian ... 38
BAB IV METODE PENELITIAN ... 39
4.1 Rancangan Peneltian ... 39
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian... 39
4.3 Penentuan Sumber Data ... 39
xiv
4.3.2 Sampel penelitian ... 40
4.4 Variabel Penelitian ... 41
4.5 Definisi Operasional Variabel ... 41
4.6 Instrumen Penelitian ... 44
4.7 Prosedur Penelitian ... 45
4.8 Alur Penelitian ... 56
4.9 Analisis Data... 57
4.10 Etika Penelitian ... 58
BAB V HASIL PENELITIAN ... 59
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 59
5.2 Hubungan Kadar TNF- α dan Beberapa Parameter ... 61
5.3 Analisis Multivariat ... 62
BAB VI PEMBAHASAN ... 64
6.1 Karakteristik Subjek ... 64
6.2 Hubungan Kadar TNF- α dan Beberapa Parameter dengan Resistensi Insulin ... 66
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 73
7.1 Simpulan ... 73
7.2 Saran ... 73
DAFTAR PUSTAKA ... 74
xv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Mekanisme Inhibisi Reseptor Insulin oleh TNF-Α ... 35
Gambar 3.1 Hubungan antara TNF-α dengan Resistensi Insulin pada Obesitas 37
Gambar 3.2 Bagan Kerangka Konsep ... 38
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian ... 39
Gambar 4.2 Cara Pemasangan Alat Pengukur Tinggi Badan ... 48
Gambar 4.3 Posisi Anak Saat Pengukuran Tinggi Badan ... 48
Gambar 4.4 Cara Pengukuran Lingkar Perut ... 50
Gambar 4.5 Alur Penelitian... 56
xvi
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 5.1 Karakteristik Subjek ... 61 Tabel 5.2 Analisis Bivariat Faktor Risiko yang Berhubungan dengan Resistensi
Insulin pada Anak dengan Obesitas ... 62 Tabel 5.3 Analisis Multivariat ... 63
xvii
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG SINGKATAN
asil CoA : asil koenzim A
ACE : Association of Clinical Endocrinologist BB : berat badan
cm : sentimeter
CRP : C-reactive protein
CT scan : computed tomography scan dl : desiliter
FDA : Food and Drug Administration GLUT-4 : glucose transporter member 4 HDL : High Density Lipoprotein
HOMA-IR : Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance IGF : insulin-like growth factor
IL-6 : interleukin-6 IL-8 : interleukin-8 IL-10 : interleukin-10 IMT : Indeks Massa Tubuh IQR : interquartile range
IRS-1 : insulin receptor substrate-1 IRS-2 : insulin receptor substrate-2 kg : kilogram
mg : milligram ml : mililiter
MRI : magnetic resonance imaging
NCHS : National Center for Health Statistics NIH : the National Institue of Health OR : odds ratio
OSA : obstructive sleep apnea PI3K : phosphoinocitide 3-kinase PKC : protein kinase C
PR : prevalence ratio
RDA : Recommended Dietary Allowance SD : Standard of Deviation
SB : simpang baku TB : tinggi badan
TLK : Tebal Lipatan Kulit
TNF-α : tumor necrosis factor alpha
TNFR1 : tumor necrosis factor alpha receptor 1 TNFR2 : tumor necrosis factor alpha receptor 2 μIU : mikrounit
xviii LAMBANG
= : sama dengan
< : kurang dari > : lebih dari
≥ : lebih dari sama dengan ≤ : kurang dari sama dengan % : persen
xix
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Surat Keterangan Kelaikan Etik ... 79
Lampiran 2 Rekomendasi Badan Penanaman Modal dan Perizinan Pemerintah Provinsi Bali ... 80
Lampiran 3 Rekomendasi Penelitian dari Badan Kesatuan Bangsa dan Politik ... 81
Lampiran 4 Rekomendasi Penelitian dari Dinas Pendidikan, Pemuda dan Olahraga Kota Denpasar ... 82
Lampiran 5 Penjelasan dan Informasi ... 83
Lampiran 6 Informed Consent ... 87
Lampiran 7 Kuesioner ... 89
Lampiran 8 Hasil Analisis Data ... 92
