BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Kaptopril 2.1.1 Sifat Fisikokima Rumus struktur : Rumus molekul : C9H15NO3S Sinonim : - Acepril - Capoten - Lopirin -1[(2S)-3-merkapto-2-metilpropionil]-L-prolina Berat Molekul : 217,28
Pemerian : Serbuk hablur putih atau hampir putih, bau khas seperti sulfida. Melebur pada suhu 1040 sampai 1100.
Kelarutan : Mudah larut dalam air, dalam metanol, dalam etanol, dan dalam kloroform
2.1.2 Kegunaan
Tujuan Penggunaan adalah sebagai terapi pada hipertensi esensial dan hipertensi renovaskuler (Tjay dan Kirana, 2002).
2.1.3 Efek Samping
Efek sampingnya yang sering terjadi adalah hilangnya rasa (kadang-kadang juga penciuman), batuk kering, dan exanthema (Tjay dan Kirana, 2002). 2.1.4 Dosis
Untuk hipertensi: 1-2 kali sehari 25 mg, bila perlu setelah 2-3 minggu 1-2 kali sehari 50 mg. Gagal jantung: 3 kali sehari 12,5-25 mg (Tjay dan Kirana, 2002).
2.1.5 Farmakologi
Kaptopril mengandung gugus -SH yang dapat berinteraksi membentuk kelat dengan ion Zn dalam tempat aktif ACE (Angiotensin Converting Enzyme), terjadi hambatan secara kompetitif ACE sehingga peredaran angiotensin II dan kadar aldosteron menurun. Akibatnya, tidak terjadi vasokonstriksi dan retensi Natrium, sehingga tekanan darah menurun
Mekanisme yang lain dari senyawa penghambat ACE adalah menghambat pemecahan bradikinin menjadi fragmen tidak aktif, sehingga kadar bradikinin dalam darah meningkat, menyebabkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Penghambat ACE memiliki peran khusus yang penting dalam pengobatan pasien dengan nefropati diabetes karena dapat mengurangi proteinuria dan menstabilkan fungsi ginjal (bahkan walaupun tidak terjadi penurunan tekanan darah).
Ginjal memegang peranan utama pada pengaturan tingginya tekanan darah, yang berlangsung melalui suatu sistem khusus, yakni RAS (Renin-Angiotensin
System). Bila volume darah yang mengalir melalui ginjal berkurang dan tekanan darah di glomeruli ginjal menurun, misalnya karena penyempitan arteri setempat, maka ginjal dapat membentuk dan melepaskan enzim proteolitis renin. Dalam plasma, renin menghidrolisis protein angiotensinogen (yang terbentuk di dalam hati) menjadi angiotensin I (AT I). Zat ini diubah oleh enzim ACE menjadi zat aktif angiotensin II. AT II ini kuat, dan menstimulasi sekresi hormon aldosteron oleh anak-ginjal dengan sifat retensi garam dan air. Akibatnya ialah volume darah dan tekanan darah naik.
Faktor-faktor yang dapat meningkatkan tekanan darah antara lain: mengkonsumsi terlalu banyak garam, stress, merokok, kehamilan. Tindakan-tindakan umum untuk menurunkan tekanan darah; mengurangi berat badan, mengurangi garam dalam pola makan, berhenti merokok, membatasi minum kopi dan alkohol, cukup istirahat dan tidur.
Pengobatan dengan antihipertensi dimulai dengan dosis rendah agar tekanan darah jangan menurun terlalu drastis dengan mendadak. Kemudian, setiap 1-2 minggu dosis berangsur-angsur dinaikkan sampai tercapai efek yang diinginkan. Begitu pula penghentian terapi harus secara berangsur pula (Tjay dan Kirana, 2002).
2.2 Hidroklorotiazid 2.2.1 Sifat Fisikokimia
Rumus molekul : C4H8ClN3O4S2
Sinonim : - Chlorosultiadil
- 3,4-dihidro-6-klorobenzo-1-tiol-2,4-diazina-7-sulfonamida-1,1-dioksida
Berat Molekul : 297,74
Pemerian : serbuk hablur, putih atau praktis putih; praktis tidak berbau.
Kelarutan : praktis tidak larut dalam air, dalam kloroform P, dalam asam encer dan dalam eter P; larut dalam 200 bagian etanol(95%)P dan dalam 20 bagian aseton; mudah larut dalam larutan alkali hidroksida, dalam n-butilamina, dan dalam dimetilfornamida; agak sukar larut dalam metanol (Ditjen POM, 1975;USP 30, 2007; Moffat, 2004) 2.2.2 Kegunaan
Tujuan Penggunaan adalah sebagai terapi pada edema, hipertensi. 2.2.3 Efek Samping
Efek sampingnya yang sering terjadi adalah dapat menyebabkan hipokalemia; memperburuk diabetes dan pirai; mungkin memperburuk SLE (eritema lupus sistemik); usia lanjut; kehamilan dan menyusui; gangguan hati dan ginjal (hindarkan bila berat); porifiria.
2.2.4 Dosis
Edema, dosis awal 12,5 – 25 mg sehari, untuk pemeliharaan jika mungkin kurangi; edema kuat pada pasien yang tidak mampu untuk mentoleransi diuretika
berat, awalnya 75 mg sehari. Hipertensi dosis awal 12,5 mg sehari jika perlu tingkatkan sampai 25 mg sehari. Usia lanjut dosis awal 12,5 mg sehari mungkin cukup. (Dollery, 1999).
2.2.5 Farmakologi
Senyawa sulfamoyl ini diturunkan dari klorthiazida yang dikembangkan dari sulfanilamida. Bekerja dibagian muka tubulu distal, efek diuretisnya lebih ringan dari diuretika lengkungan tetapi bertahan lebih lama, 6-12 jam. Daya hipotensifnya lebih kuat (pada jangka panjang), maka banyak digunakan sebgai pilihan pertama untuk hipertensi ringan sampai sedang. Sering kali pada kasus yang lebih berat dikombinasikan dengan obat-obat lain untuk memperkuat efeknya, khususnya beta-blockers. Efek optimal ditetapkan pada dosis 12,5 mg, dan dosis di atasnya tidak akan memperoleh penurunan tensi lagi(kurva dosis efek datar). Zat induknya klorthiazida berkhasiat 10 kali lebih lemah, maka kini tidak digunakan lagi (Tjay dan Kirana, 2002).
2.3 Teori Spektrofotometri
Spektrofotometer adalah alat untuk mengukur transmitans atau serapan suatu sampel sebagai fungsi panjang gelombang. Alat ini terdiri dari spektrometer yang menghasilkan sinar dari spektrum dengan panjang gelombang tertentu dan fotometer sebagai alat pengukur intensitas cahaya yang ditransmisikan atau yang diabsorpsi (Khopkar, 1990; Day and Underwood, 1981).
Unsur-unsur terpenting suatu spektrofotometer ditunjukkan dalam gambar berikut (Khopkar, 1990; Day, 2002):
Gambar 1. Diagram Blok Spektrofotometer UV-VIS a. Sumber cahaya
Sumber energi radiasi yang biasa untuk daerah ultraviolet dan daerah cahaya tampak adalah sebuah lampu wolfram ataupun lampu tabung discas hidrogen (atau deutrium).
b. Monokromator
Monokromator berfungsi mengubah cahaya polikromatis menjadi cahaya yang monokromatis. Alatnya dapat berupa berupa prisma atau kisi difraksi.
c. Sel
Sel yang digunakan untuk daerah tampak terbuat dari kaca sedang untuk daerah ultraviolet digunakan sel kuarsa atau kaca silika. Sel tampak dan ultraviolet yang khas mempunyai panjang lintasan 1 cm, namun tersedia juga sel dengan ketebalan kurang dari 1 milimeter, sampai 10 cm bahkan lebih d. Detektor
Peranan detektor adalah memberikan respon terhadap cahaya pada berbagai panjang gelombang. Detektor yang paling sederhana digunakan ialah tabung foto.
e. Recorder
Recorder digunakan sebagai perekam absorbansi yang dihasilkan dari pengukuran.
Radiasi ultraviolet dan sinar tampak diabsorpsi oleh molekul organik aromatik, molekul yang mengandung elektron-π terkonyugasi dan atau atom yang mengandung elektron-n, menyebabkan transisi elektron di orbital terluarnya dari tingkat energi elektron dasar ke tingkat energi elektron tereksitasi lebih tinggi. Besarnya serapan radiasi tersebut sebanding dengan banyaknya molekul analit yang mengabsorpsi sehingga dapat digunakan untuk analisis kuantitatif (Satiadarma, 2004).
Bagian molekul yang bertanggungjawab terhadap penyerapan cahaya disebut kromofor, dan terdiri atas ikatan rangkap dua atau rangkap tiga, terutama jika ikatan rangkap tersebut terkonjugasi(ikatan rangkap dan ikatan tunggal pada strukturnya berselang-seling). Semakin panjang ikatan rangkap dua atau rangkap tiga terkonjugasi di dalam molekul, molekul tersebut akan semakin mudah menyerap cahaya. Jika kromofornya lebih luas, molekul akan tereksitasi oleh cahaya berenergi rendah, hingga kromofornya sangat luas, energi yang berasal dari cahaya tampak cukup kuat untuk mengeksitasi elektron kromofor dan senyawa tersebut akan menyerap cahaya tampak (Cairns,D., 2008).
Panjang gelombang pada saat λmax terjadi akan berupa suatu tetapan untuk
mengalami perubahan. Hal ini terjadi karena adanya geseran pada λmax,
contohnya, ketika suatu senyawa mengalami ionisasi (Cairns,D., 2008).
Geseran λmax menuju panjang gelombang yang lebih panjang dikenal
sebagai geseran batokromik atau geseran merah. Geseran ini biasanya terjadi karena kerja ausokrom. Ausokrom adalah gugus fungsi yang menempel pada kromofor yang tidak menyerap energi cahayanya sendiri, tetapi memengaruhi panjang gelombang cahaya yang diserap kromofor. Contoh auksokrom di antaranya adalah gugus-NH2, -OH, -SH. Gugus-gugus fungsi ini mempunyai
pasangan electron sunyi yang dapat berinteraksi dengan electron π pada kromofor dan memungkinkan terjadinya penyerapan cahaya yang memiliki panjang gelombang yang lebih panjang (Cairns,D., 2008).
Geseran λmax menuju panjang gelombang yang lebih pendek disebut
dengan efek hipsokromik atau geseran biru, dan biasanya terjadi jika senyawa dengan ausokrom basa terion, dan pasngan electron sunyi tidak lagi dapat berinteraksi dengan electron-elektron kromofor. Efek batokromik dan hipsokromik jarang terlihat dalanm isolasi. Efek batokromik biasanya terkait dengan adanya peningkatan intensitas cahaya yang diserap disebut efek
hiperkromik, sedangkan efek hipsokromik biasanya terjadi dengan adanya
penurunan intensitas serapan disebut efek hipokromik (Cairns,D., 2008)
Analisis kuantitatif dengan metode spektrofotometri UV-Vis dapat digolongkan atas tiga macam pelaksanaan pekerjaan yaitu, (1) analisis zat tunggal atau analisis satu komponen, (2) analisis kuantitatif campuran dua komponen zat, (3) analisis kuantitatif campuran tiga macam zat atau lebih(analisis multi komponen).
Bila diinginkan pengukuran dua buah senyawa secara bersama-sama secara spektrofotometri, maka dapat dilakukan pada 2 panjang gelombang yang mana masing-masing komponen saling mengganggu. Dua buah kromofor yang berbeda akan mampunyai kekuatan absorpsi cahaya yang baebeda pula pada satu daerah panjang gelombang. Pengukuran dilakukan pada masing-masing larutan pada 2 panjang gelombang, sehingga diperoleh dua persamaan hubungan antara absorbansi dengan konsentrasi pada dua panjang gelombang, akibatnya konsentrasi masing-masing komponen dapat dihitung (Rohman, 2007)
Menurut hukum Lambert, serapan (A) berbanding lurus dengan ketebalan lapisan (b) yang disinari :
A = k.b
Keterangan A = serapan
b = ketebalan lapisan.
Dengan bertambahnya ketebalan lapisan, serapan akan bertambah. Menurut Hukum Beer, yang hanya berlaku untuk cahaya monokromatis dan larutan yang sangat encer, serapan (A) dan konsentrasi (c) adalah :
A = k.c
Keterangan A = serapan c = konsentrasi
Jika konsentrasi bertambah, jumlah molekul yang dilalui berkas sinar akan bertambah, sehingga serapan juga bertambah. Kedua persamaan ini digabungkan dalam hukum Lambert-Beer, maka diperoleh bahwa serapan berbanding lurus dengan konsentrasi dan ketebalan lapisan:
Umumnya digunakan dua satuan c (konsentrasi zat yang menyerap) yang berlainan, yaitu gram per liter atau mol per liter. Nilai tetapan (k) dalam hukum Lambert-Beer tergantung pada sistem konsentrasi mana yang digunakan. Bila c dalam gram perliter, tetapan disebut dengan absorptivitas (a) dan bila dalam mol per liter tetapan tersebut adalah absortivitas molar (Є). Jadi dalam sistem dikombinasikan, hukum Lambert-Beer dapat mempunyai dua bentuk:
A = a.b.c g/liter atau A = Є . b. C mol/liter
Penandaan lain untuk a adalah ekstingsi spesifik, koefisien ekstingsi, dan indeks absorbansi, sedangkan Є adalah koefisien ekstingsi molar (Day and Underwood, 1999; Rohman, 2007).
Pada spektrofotometri sinar tampak, pengamatan mata terhadap warna timbul dari penyerapan selektif panjang gelombang tertentu dari sinar masuk oleh objek yang berwarna (Vogel, 1994).
Ada beberapa hal yang harus diperhatikan dalam analisis dengan spektrofotometri ultraviolet dan cahaya tampak terutama untuk senyawa yang tidak berwarna yang akan dianalisis yaitu :
1. Pembentukan molekul yang dapat menyerap sinar UV-Vis
Cara yang digunakan adalah dengan merubahnya menjadi senyawa lain atau direaksikan dengan pereaksi tertentu sehingga dapat menyerap sinar UV-Vis. 2. Waktu kerja (operating time)
Tujuannya ialah untuk mengetahui waktu pengukuran yang stabil. Waktu kerja ditentukan dengan mengukur hubungan antara waktu pengukuran dengan absorbansi larutan.
3. Pemilihan panjang gelombang
Panjang gelombang yang digunakan untuk analisis kuantitatif adalah panjang gelombang yang mempunyai absorbansi maksimal.
4. Pembuatan kurva baku
Dilakukan dengan membuat seri larutan baku dalam berbagai konsentrasi kemudian absorbansi tiap konsentrasi diukur lalu dibuat kurva yang merupakan hubungan antara absorbansi dengan konsentrasi.
5. Pembacaan absorbansi sampel
Absorbansi yang terbaca pada spektrofotometer hendaknya antara 0,2 sampai 0,6.
2.4 Titrasi dengan Kalium Iodat
Metode titrimetri masih digunakan secara luas karena merupakan metode yang murah dan mampu memberikan ketepatan (presisi) yang tinggi. Titrasi redoks merupakan salah satu dari metode-metode titrimetri yang digunakan dalam bidang farmasi. Beberapa cara titrasi redoks, salah satunya adalah dengan menggunakan Kalium Iodat (Rohman, 2007).
Dilihat dari struktur kaptopril yang memiliki gugus merkaptan, maka penetapan kadar senyawa obat ini dapat dilakukan secara Iodatometri. Dimana gugus merkaptannya dioksidasi oleh iodium, yang diperoleh dari kalium iodat dan kalium iodida. Titik akhir titrasi ditandai dengan terbentuknya warna biru yang dihasilkan komplek iodium dengan amilum (Siggia, 1963).
2.4 Validasi Metode Analisis
Validasi adalah suatu tindakan penilaian terhadap parameter tertentu pada prosedur penetapan yang dipakai untuk membuktikan bahwa parameter tersebut
memenuhi persyaratan untuk penggunaannya (WHO, 1992). Validasi dilakukan untuk menjamin bahwa metode analisis yang dilakukan akurat, spesifik, reprodusibel dan tahan pada kisaran analit yang akan dianalisis (Rohman, 2007). 2.4.1 Kecermatan/Ketepatan (accuracy)
Kecermatan merupakan ukuran yang menunjukkan derajat kedekatan hasil analisis dengan kadar analit sebenarnya. Kecermatan dapat ditentukan dengan dua cara yaitu metode simulasi (spiked-placebo recovery) dan metode penambahan baku (standard addition method). Dalam metode simulasi, sejumlah analit bahan murni pembanding kimia ditambahkan ke dalam campuran bahan pembawa sediaan farmasi (plasebo) lalu campuran tersebut dianalisis dan hasilnya dibandingkan dengan kadar analit yang ditambahkan. Metode adisi dapat dilakukan dengan menambahkan sejumlah analit dengan konsentrasi tertentu pada sampel yang diperiksa lalu dianalisis lagi dengan metode tersebut (WHO, 1992).
% Perolehan kembali = A A F C C C * − x 100%
Keterangan : CF = konsentrasi sampel yang diperoleh setelah penambahan
larutan baku
CA = konsentrasi sampel awal
C∗A = konsentrasi larutan baku yang ditambahkan
2.4.2 Keseksamaan/Ketelitian (precision)
Ketelitian dapat dinyatakan sebagai keterulangan (repeatability) atau ketertiruan (reproducibility). Keterulangan adalah ketelitian metode jika dilakukan berulang kali oleh analis yang sama pada kondisi sama dan dalam interval yang pendek. Ketertiruan adalah metode jika dikerjakan pada kondisi yang berbeda
