Kimia Medisinal

Kimia Medisinal

(2 SKS)

P4: Hubungan struktur kimia dengan proses ADME (Bagian 3: Metabolisme)

Genap | 2021

Proses Metabolisme

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

ADME

2

Pendahuluan

 Proses metabolisme dapat mempengaruhi:

• Aktivitas biologis obat

• Masa kerja obat

• Toksisitas obat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 3

Pentingnya studi metabolisme obat

 Menilai efikasi dan keamanan obat

 Merancang pengaturan dosis

 Menaksir kemungkinan terjadi resiko atau bahaya toksisitas

 Mengevaluasi toksisitas

 Dasar penjelasan terjadinya proses toksik, seperti karsinogenik, teratogenik, dan nekrosis jaringan

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 4

2 jalur obat menimbulkan efek biologis

 Obat aktif masuk ke peredaran darah,

berinteraksi dengan reseptor  respon biologis

 Prodrug masuk ke peredaran darah,

mengalami metabolisme menjadi obat aktif,

berinteraksi dengan reseptor  respon biologis

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 5

Tujuan metabolisme

 Mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi atau

detoksifikasi), mudah larut dalam air, dan dapat diekskresikan dari tubuh.

 Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih

toksik dibanding senyawa induk (biotoksifikasi).

 Hasil metabolit beberapa obat memberikan efek farmakologis berbeda dari senyawa induk.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 6

Bioaktivasi dan bioinaktivasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 6

7

Bioaktivasi dan biotoksifikasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 7

8

Hasil metabolit efek farmakologis berbeda dari senyawa induk

 Iproniazid  obat perangsang sistem saraf pusat (SSP), dimetabolisme dalam tubuh

menjadi isoniazid  antituberkulosis

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 9

Skema metabolisme obat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 9

10

Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 10

Faktor genetik/keturunan Perbedaan spesies/galur Perbedaan jenis kelamin Perbedaan umur

Penghambatan enzim pemetabolisme Induksi enzim pemetabolisme

Faktor lain: diet makanan, hormon, kehamilan, dll

11

Klasifikasi metabolisme

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 11

Reaksi Fase I (Reaksi fungsionalisasi)

• Reaksi oksidasi

• Reaksi reduksi

• Reaksi hidrolisis

Reaksi Fase II (Reaksi konjugasi)

• Reaksi konjugasi

• Konjugasi asam glukuronat

• Konjugasi sulfat

• Konjugasi dengan glisin dan glutamin

• Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat

• Reaksi asetilasi

• Reaksi metilasi

12

Reaksi oksidasi

 Banyak obat mengalami reaksi oksidasi dengan bantuan sitokrom P-450

 Reaksi oksidasi meliputi:

 Hidroksilasi aromatik

 Hidroksilasi alifatik

 Epoksidasi

 Dealkilasi

 Pembentukan oksida

 Desulfurasi

 Deaminasi

 Oksidasi alkohol

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 13

Hidroksilasi aromatik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 13

14

Hidroksilasi aromatik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 14

15

Hidroksilasi alifatik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 15

16

Epoksidasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 16

17

Dealkilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 17

18

Dealkilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 18

19

Pembentukan oksida (S-oksidasi)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 19

20

Pembentukan oksida (N-oksidasi)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 20

21

Desulfurasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 21

22

Deaminasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 22

23

Oksidasi alkohol

 Etanol  asetaldehid  asam asetat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 24

Reaksi reduksi

 Mempunyai peran minor dibandingkan reaksi oksidasi.

 Banyak melibatkkan enzim-enzim NADPH-CYP-450 reduktase.

 Berperan penting pada metabolisme senyawa yang

mengandung gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro, dan azo

 Reaksi reduksi meliputi:

 Reduksi aldehid dan keton

 Reduksi nitro

 Reduksi azo

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 25

Reduksi aldehid dan keton

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 25

26

Reduksi aldehid dan keton

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 26

27

Reduksi azo dan reduksi nitro

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 27

28

Reaksi hidrolisis

 Pemutusan ester atau amida menjadi asam karboksilat dan alkohol (atau amin) melalui esterase atau amidase

 Reaksi hidrolisis meliputi:

 Deesterifikasi

 Deaminasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 29

Reaksi hidrolisis

 Amida umumnya dihidrolisis lebih lambat dari ester

Ex: hidrolisis prokain lebih cepat dibanding prokainamida

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 30

Reaksi konjugasi asam glukuronat

 Konjugasi dengan asam glukuronat

(glukuronidasi) merupakan konjugasi umum dalam metabolisme.

 Hampir semua obat mengalami konjugasi ini, karena:

 Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berinteraksi secara enzimatik dengan asam glukuronat.

 Tersedianya D-asam glukuronat dalam jumlah cukup pada tubuh.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 31

Reaksi konjugasi asam glukuronat

 Pembentukan β-glukuronida melalui 2 tahap reaksi, yaitu:

1. Sintesis UDPGA (asam uridin-r’-difosfo-α- D-glukuronat)

 merupakan suatu koenzim aktif

2. Pemindahan gugus glukuronil dari UDPGA ke substrat.

 dikatalisis enzim mikrosom UDP-glukuronil

transferase, yang terdapat pada hati dan jaringan lain, seperti: ginjal, usus, kulit, paru, dan otak

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 32

Reaksi pembentukan β-glukuronida

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 32

33

Reaksi konjugasi asam glukuronat

 O-glukoronida

 Senyawa hidroksil

 Fenol, ex: asetaminofen, morfin, dan p-hidroksifenitoin

 Alkohol, ex: kloramfenikol, trikloretanol, dan propanolol

 Enol, ex: 4-hidroksikumarin

 N-hidroksilamin, ex: N-hidroksidapson

 N-hidroksilamid, ex: N-hidroksi-2-asetilaminoflueren

 Senyawa karboksil

 Asam aril akil, ex: naproksen, fenoprofen, asam fenilasetat, dan asam sinamat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 34

Reaksi konjugasi asam glukuronat

 N-glukuronida

 Arilamin, ex: 7-amino-5-nitroindazol

 Alkilamin, ex: desipramin

 Amida, ex: meprobamat

 Sulfonamida, ex: sulfisoksazol, sulfadimetoksin

 Amin tersier, ex: Siproheptadin, tripelenamin

 S-glukuronida

 Propoltiourasil, metimazol, dan asam dietiltiokarbamat

 C-glukuronida

 Fenilbutazon dan sulfinpirazon

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 35

35

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 36

36

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 37

O-glukuronida

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 37

38

S-glukuronida, N-glukuronida

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 38

39

Reaksi konjugasi sulfat

 Utamanya terjadi pada senyawa yang

mengandung gugus fenol dan kadang terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik, dan senyawa N-hidroksi

 Jumlah sulfat yang tersedia dalam tubuh agak terbatas dan digunakan terutama untuk

konjugasi beberapa senyawa endogen, seperti steroid, katekolamin, dan tiroksin.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 40

Reaksi konjugasi sulfat

 Proses konjugasi sulfat melalui 2 tahap, yaitu:

1. Aktivasi sulfat anorganik menjadi PAPS (koenzim 3-fosfo-adenosin-5’-fosfosulfat).

2. Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat dikatalisis oleh enzim

sulfotransferase yang terutama terdapat di hati, ginjal, dan usus.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 41

Reaksi konjugasi sulfat dari substrat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 41

42

Reaksi konjugasi sulfat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 42

43

Reaksi konjugasi glisin/glutamin

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 43

44

Reaksi konjugasi asam amino (glisin/

glutamin) dari substrat fenil asetat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 44

45

Reaksi konjugasi glisin/glutamin

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 45

46

Reaksi konjugasi glisin/glutamin

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 46

47

Reaksi konjugasi glutation/asam merkapturat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 47

48

Reaksi konjugasi glutation/asam merkapturat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 48

49

Reaksi asetilasi

 Jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer

contoh: amin aromatik primer (AR-NH₂),

sulfonamida (H₂N-C₆H₄-SO₂-), hidrazin (-NH- NH₂), hidrazid (-CONH-NH₂), dan amin alifatik primer (R-NH₂)

 Tidak banyak meningkatkan kelarutan dalam air

 Fungsi utama adalah membuat senyawa tidak aktif dan detoksifikasi.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 50

Obat yang mengalami reaksi asetilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 50

51

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 51

Obat yang mengalami reaksi asetilasi

52

Reaksi asetilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 52

53

Polimorfisme asetilasi

 Tipe asetilator lambat  konjugasi dengan asetil koenzim A pada individu berjalan lambat.

 Tipe asetilator cepat  konjugasi dengan asetil koenzim A pada individu berjalan cepat.

 Variasi tersebut disebabkan adanya perbedaan aktivitas enzim N-asetiltransferase

 Contoh obat: isoniazid, hidralazin, dan prokainamid.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 54

Reaksi asetilasi dan biotoksifikasi isoniazid

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 54

55

Reaksi metilasi

 Berperan penting pada proses biosintesis beberapa senyawa endogen, seperti:

norepinefrin, epinefrin, dan histamin, serta untuk bioinaktivasi obat

 Koenzim yang terlibat adalah S-adenosil- metionin (SAM) dan dikatalisis oleh enzim metiltransferase

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 56

Reaksi metilasi substrat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 56

57

Reaksi metilasi

 Enzim metiltransferase, bermacam-macam, antara lain: katekol-O-metiltransferase (COMT), fenil-O-

metiltransferase, N-metiltransferase, dan S- metiltransferase.

 COMT selektif thdp gugus 1,2-dihidroksifenol (katekol) dan metilasi terjadi pada gugus hidroksi fenol posisi C3.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 58

Reaksi metilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 58

59

Terimakasih

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 60