commit to user i
PENGARUH OMEGA 3
FATTY ACID
TERHADAP KADAR
INTERLEUKIN 6 DAN PERBAIKAN KLINIS PADA
PASIEN PNEUMONIA KOMUNITAS
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Oleh
Susanto Eko Prasetyo S501002049
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA 2015
commit to user ii
commit to user iii
commit to user iv
commit to user v
KATA PENGANTAR
Penulis memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala anugerah-Nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan sebagai bagian persyaratan akhir pendidikan spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis menyadari bahwa keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis ini berkat anugerah Tuhan Yang Maha Esa dan kerjasama berbagai pihak. Bimbingan, pengarahan dan bantuan dari para guru, keluarga, teman sejawat residen paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien selama penulis menjalani pendidikan sangat berperan dalam keberhasilan menyelesaikan pendidikan dan tesis ini.
Penghargaan setinggi-tingginya dan ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS, selaku rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Prof. Dr. Furqon Hidayatullah MPd, selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
3. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS
Sebagai pembimbing II penelitian ini yang telah memberikan petunjukbimbingan, saran, kemudahan, dukungan dan kritik yang membangun. Terima kasih atas ilmu dan pengetahuan yang telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini.
commit to user vi
4. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)
Wakil Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dan sebagai pembimbing I penelitian ini yang senantiasa membimbing, memberikan petunjuk, saran, kemudahan, dukungan dan kritik yang membangun kepada penulis selama menjalani penelitian dan pendidikan spesialisasi walaupun dalam keadaan sibuk.
5. Prof. Dr. A. A. Subiyanto, dr., MS, selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta dan selaku penguji. 6. Dr. Diffah Hanim, Msi, selaku penguji yang senantiasa membimbing,
memberikan petunjuk, saran, kemudahan, dukungan dan kritik yang membangun kepada penulis.
7. Endang Agustinar, dr., M.Kes, selaku direktur Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta.
8. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K)
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan dan saran yang membangun. Terima kasih atas kesabaran dan perhatian yang telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani masa pendidikan.
9. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS
Penulis mengucapkan terima kasih atas nasehat dan saran beliau terhadap kemajuan ilmu Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan.
commit to user vii
10. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K)
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai Ketua Kelompok Staf Medis Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta dan pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
11.Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P (K)
Kepala Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan motivasi dan kemudahan dalam menyelesaikan tesis ini. Terimakasih atas segala keramahan dan kesabarannya dalam membimbing dan memotivasi penulis selama menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
12.Harsini, dr., Sp.P (K)
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
13.Jatu Aphridasari, dr., Sp.P (K)
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan.
commit to user viii
14.Ahmad Farih Raharjo, dr., Sp.P, Mkes
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan.
15.Dewi Nurul Makhabah, dr., Sp.P, MKes
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan.
16.Kepada istri (Tina Agustina, S.Farm., Apt) dan anak-anak tercinta (Keyla dan Leyka) yang selalu menjadi penyemangat dan pendamping untuk dapat menyelesaikan tugas dengan baik. Terima kasih atas cinta, kasih sayang, pengorbanan, serta dukungan dalam menyelesaikan pendidikan ini.
17.Kepada orang tua tercinta yang selalu menjadi penyemangat untuk dapat menyelesaikan tugas dengan baik.
18.Kepada rekan-rekan residen baik senior, seangkatan, dan junior yang telah ikut membantu proses penelitian ini. Terimakasih dr.Angga, dr.Hartanto, dr.Jan Yanto, dr.Handi, dr.bobby, dr.Agung, dr.Wida yang telah sangat membantu proses penelitian ini.
19.Kepada Laboratorium Prodia, penulis mengucapkan terima kasih atas bantuan dan dukungan sehingga penelitian ini dapat berjalan lancar.
20.Kepada semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu yang telah membantu proses penelitian ini.
commit to user ix
Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penulis mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini. Semoga dengan rahmat dan anugerah yang diberikan oleh Tuhan Yang Maha Esa atas ilmu dan pengalaman yang penulis miliki dapat bermanfaat bagi sesama.
Surakarta, Desember 2015
commit to user x
Susanto Eko Prasetyo. (S501002049). 2015. Pengaruh Omega 3 Fatty acid Terhadap
Kadar Interleukin 6 dan Perbaikan Klinis pada Pasien Pneumonia komunitas. Tesis.
Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K). II: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS.
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
ABSTRAK
PENGARUH OMEGA 3 FATTY ACID TERHADAP KADAR INTERLEUKIN 6 DAN PERBAIKAN KLINIS PADA
PASIEN PNEUMONIA KOMUNITAS
Susanto Eko Prasetyo
Latar Belakang: Penegakan diagnosis pneumonia secara cepat telah banyak dilakukan
dengan biomarker seperti interleukin 6 (IL-6). Tujuan utama penatalaksanaan pneumonia adalah untuk mencapai perbaikan klinis terutama dengan pemberian antibiotik. Pemberian terapi tambahan sebagai suplementasi diusulkan pada beberapa penelitian seperti penggunaan Omega 3 fatty acid (FA) untuk memperbaiki survival. Penelitian tentang pengaruh Omega 3 FA terhadap pneumonia jarang dilakukan dan masih terdapat beberapa pendapat yang berbeda. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian Omega 3 FA terhadap kadar IL-6 serta lama pencapaian perbaikan klinis pada pasien pneumonia komunitas.
Metode: Penelitian ini dilakukan melalui uji klinis dengan metode Quasy Experimental
menggunakan rancangan pretest dan posttest. Subjek penelitian adalah pasien pneumonia komunitas yang menjalani perawatan di RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Agustus – November 2015. Secara purposive diambil sampel sebanyak 30 pasien, 15 pasien sebagai kelompok perlakuan (diberi Omega 3 FA) dan 15 pasien sebagai kelompok kontrol (hanya terapi empirik).
Hasil: Pemberian Omega 3 FA secara signifikan dapat menurunkan kadar IL-6
(penurunan = 14,27 23,47; p = 0,034) pasien pneumonia. Meskipun begitu nilai akhir biomarker pada pasien tersebut secara statistik tidak berbeda signifikan dengan nilai akhir pada pasien yang hanya diberi terapi empirik (IL-6 = 18,25 33,90 (perlakuan) dan 10,55 13,93 (kontrol); p = 0,967). Perbedaan penurunan kadar IL-6 pada kelompok perlakuan dan kontrol tidak signifikan secara statistik (IL-6 p=0,149). Pemberian Omega 3 FA tidak berpengaruh signifikan terhadap lama pencapaian perbaikan klinis (4,40 0,63 hari dan 4,40 0,99 hari; p = 0,965). Penurunan kadar interleukin 6 (p = 0,938) berkorelasi positif sangat lemah dan tidak signifikan dengan lama pencapaian perbaikan klinis.
Simpulan: Pemberian Omega 3 FA terbukti dapat menurunkan kadar IL-6 serta dalam
mempercepat lama pencapaian perbaikan klinis. Tetapi jika dibandingkan dengan hanya terapi empirik perbedaan penurunan tersebut tidak signifikan secara statistik.
commit to user xi
Susanto Eko Prasetyo. (S501002049). 2015. Effect of Omega 3 Fatty Acid to Interleukin 6 Levels and clinical improvement in Patients with Community
Acquired Pneumonia. Thesis. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), II: Prof. Dr.
Suradi, dr., Sp.P(K),MARS. Master Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University Surakarta.
ABSTRACT
EFFECT OF OMEGA 3 FATTY ACID TOWARDS INTERLEUKIN 6 AND CLINICAL IMPROVEMENT IN PATIENTS WITH
COMMUNITY ACQUIRED PNEUMONIA Susanto Eko Prasetyo
Backgrounds: Many attempts of quick diagnosis of pneumonia have been done using
biomarkers such as interleukin 6 (IL-6). The main purpose of pneumonia treatments is to achieve survival especially by giving antibiotics. Added therapy for supplementation has been suggested in some studies such as Omega 3 fatty acid (FA) for survival improvement. Research about the effects of Omega 3 FA againts pneumonia is rarely done and there are still some different opinions. This research was aimed to investigate effect of Omega 3 FA towards IL-6 as well as length to survival in patients with pneumonia.
Methods: This research was done through clinical test using quasy experimental method
with pretest and posttest design. The subjects were patients with CAP having treatment at Dr. Moewardi General Hospital, Surakarta, during August – November 2015. A sample of 30 patients was purposively taken, 15 patients as treatment group (supplemented with Omega 3 FA) and 15 patients as control group (given empirical therapy only).
Results: Supplementation of Omega 3 FA significantly reduced IL-6 (reduction = 14.27
23.47; p = 0.034) in patients with CAP. However biomarker posttest results from this treatment group were not significantly different from those who were given empirical therapy only (IL-6 = 18.25 33.90 (treatment) and 10.55 13.93 (control); p = 0.967). Supplementation of Omega 3 FA did not significantly affect length to survival (4.40 0.63 day and 4.40 0.99 day; p = 0.965). Decrease of IL-6 (p = 0,938) was not significantly associated with length to survival.
Conclusion: Supplementation of Omega 3 FA was proven reducing IL-6, and accelerate
the achievement of clinical improvement, but when compared with empirical therapy only the decrease difference was not statistically significant.
commit to user xii DAFTAR ISI KATA PENGANTAR ... v RINGKASAN ... x ABSTRACT ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xvi
DAFTAR TABEL ... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ... xviii
DAFTAR SINGKATAN ... xix
BAB I. PENDAHULUAN A. Latar belakang ... 1
B. Rumusan masalah ... 3
C. Tujuan penelitian ... 4
D. Manfaat penelitian ... 4
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA A. Pneumonia ... 5
1. Etiologi dan faktor resiko... 5
2. Patogenesis ... 7
3. Diagnosis ... 15
4. Kriteria stabil ... 19
5. Biomarker pneumonia komunitas ... 20
B. Omega 3 fatty acids ... 22
commit to user xiii
2. Omega 3 FA dan inflamasi ... . 24
3. Omega 3 FA dan kemotaksis leukosit ... 28
4. Dosis pemberian ... 29
5. Efek samping ... 30
C. Interleukin 6 ... 31
1. Struktur kimia ... 31
2. Produksi dan regulasi ... 32
3. Fisiologi dan fungsi ... 34
4. IL-6 pada pneumonia komunitas ... 37
D. Kerangka konseptual.. ... 40
E. Hipotesis... 43
BAB III. METODE PENELITIAN A. Rancangan penelitian ... 44
B. Tempat dan waktu penelitian ... 44
C. Populasi penelitian ... 44
D. Pemilihan subjek ... 44
E. Jumlah subjek ... 45
F. Kriteria inklus, eksklusi, dan diskontinyu ... 46
G. Variabel penelitian ... 46
H. Definisi operasional variabel penelitian ... 47
I. Instrumen penelitian ... 48
J. Prosedur pengumpulan data ... 48
commit to user xiv
L. Etika penelitian ... 50 M. Analisis data ... 51 N. Alur penelitian ... 52
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Hasil ... 53 1. Karakteristik dasar subjek penelitian ... 53 2. Pengaruh pemberian Omega 3 terhadap penurunan kadar
IL-6 serum ... 5IL-6 3. Pengaruh pemberian Omega 3 terhadap lama pencapaian
perbaikan klinis ... 59 4. Hubungan antara kadar IL-6 serum dengan lama pencapaian
perbaikan klinis ... ... 59 5. Hubungan antara skor PSI dengan kadar IL-6 serum
... ... 60 B. Pembahasan ... 61 1. Penurunan kadar IL-6 serum setelah pemberian Omega 3 ... 62 2. Pengaruh pemberian Omega 3 terhadap lama pencapaian
perbaikan klinis ... 64 3. Hubungan kadar IL-6 serum dengan perbaikan klinis ... 65 4. Hubungan antara skor PSI dengan kadar IL-6 serum
... ... 65 5. Analisis komprehensif ... 66 C. Keterbatasan ... 67
commit to user xv
BAB V. SIMPULAN DAN SARAN
A. Simpulan ... 69
B. Implikasi ... 69
C. Saran ... 70
DAFTAR PUSTAKA ... 71
commit to user xvi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Respon imun terhadap infeksi paru ... 11
Gambar 2.2. Struktur dinding bakteri ... 14
Gambar 2.3. Aktivasi NF-кB dan AP-1 ... 15
Gambar 2.4. Sistem skor pada pneumonia komunitas ... 17
Gambar 2.5. Struktur n-3 PUFA ... 24
Gambar 2.6. Hubungan n-3 PUFA dengan NFкB ... 27
Gambar 2.7. IL-6 classic signaling dan IL-6 trans-signaling ... 34
Gambar 2.8. Aktivasi pro dan anti-infamasi IL-6 ... 35
Gambar 2.9. Kerangka teori ... 39
Gambar 2.10. Kerangka konseptual ... 42
commit to user xvii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Patogen penyebab pneumonia komunitas ... 6
Tabel 2.2 Kriteria mayor dan minor menurut ATS ... 18
Tabel 2.3 Faktor resiko infeksi patooogen spesifik pada pneumonia berat ... 19
Tabel 2.4 Kriteria kondisi klinik stabil ... 20
Tabel 2.5 Biomarker pada pneumonia ... 22
Tabel 2.6 Efek antiinflamasi Omega 3 ... 28
Tabel 2.7 Dosis pemberian Omega 3 ... 30 Tabel 4.1 Tabel 4.2 Tabel 4.3 Tabel 4.4 Tabel 4.5 Tabel 4.6
Karakterisitik dasar subjek penelitian ... Perbedaan kadar IL-6 pada kelompok perlakuan ...
Perbedaan IL-6 pada kelompok kontrol ...
Perbedaan kadar IL-6 antara kelompok perlakuan dan kontrol
... Hubungan antara kadar IL-6 dengan lama pencapaian perbaikan klinis ...
Hubungan skor PSI dengan IL-6 ...
54 56 57 58 60 61
commit to user xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita ... 78
Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian ... 81
Lampiran 3 : Lembar data penderita ... 82
Lampiran 4 : Lembar kelaikan etik ... 85
Lampiran 5: Jadwal pelaksanaan penelitian... 86
Lampiran 6 : Lembar hasil laboratorium ... 87
Lampiran 7 : Lembar data hasil penelitian ... 89
commit to user xix
DAFTAR SINGKATAN
CAP: community acquired pneumonia
HAP: hospital acquired pneumonia
VAP: ventilatory acquired pneumonia
FA: fatty acids
PAMP: pathogen associated molecular patterns
PRRs: patern recognize recetors TLR: toll like receptor
NF-Кβ: nuclear factor kaffa beta TNF-α: tumor necrosis factor α Th-1: T helper 1 IFN : interferon Th-17: helper 17 NK: natural killer TCR : T-cell receptor MHC: histocompatibility complex APC:antigen presenting cell IgE: Imunoglobulin E
MKK: mitogen-activated protein kinase IRAK: interleukin-1R associated kinase
TRAF6: tumor necrosis factor receptor associated factor 6
TAK 1: transforming growth factor β-kinase TAB 1: TAK-1 binding protein
NIK: NFκβ-inducing factor JNK: c-jun N-terminal kinase
IKK: Iκβ kinase
AP-1: activator protein 1
ICU: intensive care unit IMT: Indeks Massa Tubuh PSI: Pneumonia Severity Index WHO: world health organization
