i
PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS F ACTOR PLASMA DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA
PNEUMONIA KOMUNITI
T E S I S
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik
Oleh Musdalifah S500809132
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
ii
PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS F ACTOR
PNEUMONIA KOMUNITI
TESIS
Disusun oleh: Musdalifah S500809132
Komisi Pembimbing:
Jabatan Nama Tanda Tangan Tanggal
Pembimbing I
Dr. Reviono, dr., Sp.P (K) NIP. NIP. 196510302003121001
Pembimbing II
Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS NIP. 194705211976091001
Telah dinyatakan memenuhi syarat pada tanggal
Mengetahui
Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
iii
LEMBAR PENGESAHAN
PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS F ACTOR-
(TNF-PNEUMONIA KOMUNITI
TESIS
Oleh Musdalifah S500809132
Tim Penguji:
Jabatan Nama Tanda tangan Tanggal
Ketua Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F., MM NIP. 19621022 199503 1 001
Anggota Penguji
1. Dr. Reviono, dr., Sp.P (K) NIP. NIP. 196510302003121001
2. Prof. Dr Suradi, dr. Sp P(K),MARS NIP. 194705211976091001
Telah dipertahankan di depan penguji dan dinyatakan telah memenuhi syarat
pada tanggal
Direktur Program Pascasarjana UNS
Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS NIP. 196107171986011001
Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
v
PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI ISI TESIS
Saya menyatakan dengan sebenarnya bahwa :
1. Tesis PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR - PLASMA DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA ini adalah karya saya sendiri dan bebas plagiat, serta tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali secara tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan (Permendiknas No 17, tahun 2010). 2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi tesis pada jurnal atau forum ilmiah lain
harus seijin dan menyertakan tim pembimbing sebagai a uthor dan PPs UNS sebagai institusinya. Apabila dalam waktu sekurang-kurangnya satu semester sejak pengesahan tesis saya tidak melakukan publikasi dari sebagian atau keseluruhan tesis ini, maka Prodi Magister Kedokteran Keluarga UNS berhak mempublikasikannya pada jurnal ilmiah yang diterbitkan oleh Prodi Magister Kedokteran Keluarga PPs-UNS. Apabila saya melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.
Surakarta, 12-05-2014 Mahasiswa
vi
KATA PENGANTAR
Penulis memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala anugerah-Nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan sebagai bagian persyaratan akhir pendidikan spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis menyadari bahwa keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis ini berkat anugerah Tuhan Yang Maha Esa dan kerjasama berbagai pihak. Bimbingan, pengarahan dan bantuan dari para guru, keluarga, teman sejawat residen paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien selama penulis menjalani pendidikan sangat berperan dalam keberhasilan menyelesaikan pendidikan dan tesis ini.
Penghargaan setinggi-tingginya dan ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS, selaku rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS, selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
3. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS
vii
berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini.
4. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)
Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dan pembimbing I penelitian ini yang senantiasa membimbing penelitian ini walaupun dalam keadaan sibuk. Terima kasih penulis ucapkan atas segala bimbingan, ilmu, dan petunjuk yang telah diberikan selama menjalani pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini.
5. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF,MM, selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta.
6. Basoeki Soetardjo, drg., MMR, selaku direktur Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta.
7. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K)
Kepala Bagian Pulmonologi RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, dan kritik yang membangun. Terima kasih atas fasilitas dan kemudahan yang telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan. Kesabaran dan perhatian beliau dalam mendidik memberikan kesan yang dalam buat penulis.
8. Afiono Agung Prasetyo, dr., PhD, selaku Ketua Minat Ilmu Biomedik Program Pascasarjana UNS.
9. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS
viii
bidang Pulmonologi yang beliau selalu tanamkan memberikan makna yang dalam buat penulis.
10. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K)
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
11. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P (K)
Sekretaris Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan motivasi dan kemudahan dalam menyelesaikan tesis ini. Terimakasih atas segala keramahan dan kesabarannya dalam membimbing dan memotivasi penulis selama menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi. 12. Harsini, dr., Sp.P
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
13. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P
ix
baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
14. Farih Raharjo, dr., Sp.P, MKes
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
15. Kepada suami tercinta Bregas ST Sembodo, ST MT terima kasih atas cinta, kasih sayang, pengorbanan, serta dukungan dalam menyelesaikan pendidikan ini.
16. Kepada putra-putri tercinta Hilmi, Affan, dan Fina yang selalu menjadi penyemangat untuk dapat menyelesaikan tugas dengan baik.
17. Kepada rekan-rekan residen baik senior, seangkatan, dan junior (dr Ari Kuncoro, dr Umar, dr Inge, dr Hartanto, dr Siswanto, dkk) yang telah ikut membantu proses penelitian ini.
18. Kepada perawat Anggrek 1 dan petugas dari Laboratorium Klinik Prodia yang ikut membantu penelitian ini.
x
20. Kepada semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu yang telah membantu proses penelitian ini.
Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penulis mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini. Semoga dengan rahmat dan anugerah yang diberikan oleh Tuhan Yang Maha Esa atas ilmu dan pengalaman yang penulis miliki dapat bermanfaat bagi sesama.
Surakarta, 12 Mei 2014
xi
Musdalifah. 2014. Peran Kalsitriol pada Kadar Tumor Necrosis F actor (TNF lasma dan Perbaikan Klinis Penderita Pneumonia Komuniti. Tesis. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), II: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS,. Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
RINGKASAN
PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS F ACTOR
PNEUMONIA KOMUNITI
Musdalifah
Pendahuluan: Penatalaksanaan pneumonia komuniti bertujuan mencapai perbaikan klinis terutama dengan pemberian antibiotik. Penderita imunokompeten yang dirawat di ICU dengan pemberian terapi antibiotik yang tepat mortalitas dapat mencapai 20%. Pemberian terapi antibiotik saja dianggap belum mencukupi dan beberapa penelitian mengusulkan penggunaan a ctivated C-protein, steroid, dan agen lain sebagai terapi tambahan untuk memperbaiki survival. Penelitian ini dilakukan untuk menilai apakah terdapat peran pemberian kalsitriol tehadap penurunan kadar plasma dan perbaikan klinis penderita pneumonia komuniti.
Metode: Penelitian ini merupakan uji klinis dengan desain single blind ra ndomized controlled trial. Subjek penelitian adalah penderita pneumonia komuniti yang menjalani perawatan di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Subjek dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok A adalah kelompok sebagai tambahan terapi standar dan kelompok B adalah kelompok kontrol/placebo (n=15) yang mendapatkan kapsul placebo berisisi amilum selain terapi standar. Pemeriksaan kadar TNF- plasma dilakukan sebelum dan sesudah pemberian kalsitriol dan perbaikan klinis dinilai berdasarkan kriteria klinis stabil.
Hasil: Perbedaan penurunan kadar TNF- perlakuan terhadap kelompok kontrol dari hasil analisis statistik didapatkan bermakna dengan nilai p= 0,029. Selisih hari tercapainya perbaikan klinis antara kelompok perlakuan dan kontrol didapatkan nilai p= 0,000 yang berarti secara statistik bermakna. Terdapat korelasi negatif lemah tidak bermakna antara penurunan kadar TNF- perbaikan klinis setelah pemberian kalsitriol, r= -0,222 dan p= 0,136.
Kesimpulan: Pemberian kalsitriol berperan pada penurunan kadar
TNF-penderita pneumonia komuniti. Pemberian kalsitriol berperan pada perbaikan klinis penderita pneumonia komuniti. Tidak terdapat korelasi antara penurunan kadar TNF- setelah pemberian kalsitriol pada penderita pneumonia komuniti.
xii Musdalifah. 2014.
(TNF- Community-Acquired
Pneumonia. Thesis. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), II:. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS,. Master Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University Surakarta.
ABSTRACT
THE ROLE OF CALCITRIOL ON PLASMA TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF- ) LEVELS AND CLINICAL IMPROVEMENT IN
COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA
Musdalifah
Introduction: Community-acquired pneumonia (CAP) management had the primary goal to achieve clinical improvement, especially with antibiotics. Immunocompetent patients who were admitted to the ICU with appropriate antibiotic therapy, the mortality can reach 20%. Antibiotic therapy alone was considered insufficient and some researchers have proposed the use of activated protein C, steroids, and other agents as an adjunct therapy to improve the survival. This study was conducted to assess whether there was a role of calcitriol in decrease plasma TNF- levels and clinical improvement of CAP patients
Methods: This study was a clinical trial design with a single-blind randomized controlled trial. Subjects were patients with CAP who admitted in Dr. Moewardi hospitals Surakarta since February 13th 2014 until April 11th. Subjects were divided into two groups randomly, the first group received calcitriol 0, twice a day for 7 days (n= 15), the second group received placebo for 7 days (n= 15): Examination of TNF- assessed before and after calcitriol administration and clinical improvement assessed by clinical stable criteria.
Results: The difference of decrease in TNF- plasma levels between the treatment and the control group obtained significant results of statistical analysis with p = 0.029. The difference of clinical improvement between the treatment and the control group obtained p value = 0.000, which means statistically significant. There was a weak negative correlation, not significant, between the decrease of TNF- plasma levels with clinical improvement after calcitriol administration, r =-0,222 and p = 0.136.
Conclusion: calcitriol had a role in the decrease of TNF- plasma levels of CAP patients. Calcitriol had a role in the clinical improvement of CAP patients. There was no correlation between the decrease of TNF- plasma levels and clinical improvement after calcitriol administration in CAP patients.
xiii DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
DAFTAR ISI ... iii
DAFTAR GAMBAR vi DAFTAR TABEL vii BAB I. PENDAHULUAN A. Latar belakang ... 1
B. Rumusan masalah ... 5
C. Tujuan penelitian ... 6
D. Manfaat penelitian ... 6
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA A. Pneumonia ... 7
1. Etiologi ...8
2. Pertahanan paru ...9
3. Patogenesis ... 25
4. Patologi ... 29
5. Diagnosis ... 31
6. Penilaian tingkat keparahan ... 33
7. Penatalaksanaan ... 37
B. Kalsitriol ... 39
xiv
2. Kalsitriol sebagai regulator sistem imun ... . 46
C. Peranan Kalsitriol pada pneumonia komuniti ... 49
1. Kalsitriol sebagai agen antimikroba ... 49
2. Suplementasi kalsitriol pada pneumonia komuniti .. ... 53
D. Kerangka konseptual.. ... 55
E. Hipotesis... 58
BAB III. METODE PENELITIAN A. Rancangan penelitian ... 59
B. Tempat dan waktu penelitian ... 59
C. Populasi penelitian ... 59
D. Pemilihan subyek ... 59
E. Besar sampel ... 60
F. Kriteria inklus, eksklusi, dan diskontinyu ... 61
G. Variabel penelitian ... 61
H. Definisi operasional variabel penelitian... 62
I. Instrumen penelitian ... 63
J. Prosedur pengumpulan data ... 63
K. Teknik pemeriksaan ... 64
L. Etika penelitian ... 67
M. Analisis data ... 67
N. Alur penelitian ... 69
xv
1. Karakteristik sampel menurut umur dan jenis kelamin ... 72
2. Karakteristik sampel menurut indeks massa tubuh... 72
3. Karakteristik sampel menurut kebiasaan merokok ... 73
4. Karakteristik sampel menurut perawatan sebelumnya dan penyakit penyerta ... 73
5. Karakteristik sampel menurut ada tidaknya sepsis, kultur kuman, dan jumlah lekosit ... 74
6. Karakteristik sampel berdasarkan derajat keparahan pneumonia ... 76
7. Karakteristik sampel berdasarkan pemeriksaan kadar vitamin D ... 77
8. Karakteristik sampel berdasarkan pemakaian antibiotik... 78
9. Kadar TNF- plasma pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol 79 10. Penurunan kadar TNF- plasma pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol ... 80
11. Perbaikan klinis pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol ... 81
12. Korelasi antara kadar TNF- plasma dan perbaikan klinis penderita pneumonia komuniti ... 82
B. PEMBAHASAN ... 83
1. Karakteristik subyek penelitian ... 84
2. Penurunan kadar TNF- plasma setelah pemberian kalsitriol ... 87
3. Perbaikan klinis pneumonia komuniti setelah pemberian kalsitriol... 88
4. Korelasi antara kadar TNF- plasma dan perbaikan klinis setelah pemberian kalsitriol ... 89
xvi BAB V. SIMPULAN DAN SARAN
A. SIMPULAN ... 91
B. SARAN... 91
DAFTAR PUSTAKA ... .. 92
xvii
DAFTAR SINGKATAN
CAP: community acquired pneumonia HAP: hospita l acquired pneumonia
PAMP: pathogen a ssociated molecula r patterns TLR:toll like receptor
NF- nuclea r fa ctor ka ffa beta IL-8:interleukin-8
TNF-Th-1: T helper 1 IL-2: interleukin-2 IFN : interferon Th-17: helper 17 NK: natura l killer
VDR: vita min D receptor
VAP: Ventilator a ssocia ted pneumonia TCR : T-cell receptor
MHC:histocompatibility complex APC:a ntigen presenting cell
transforming gr owth factor IgE: Imunoglobulin E
MIP:ma cropha ge inflamma tory pr otein MCP: ma cropha ge chemotactic protein HLA: huma n lekosit a ntigen
SLPI:secretory leukoprotea se inhibitor HBD:
HSP:hea t shock protein
NET:neutrophyl extra cellula r trap ICU:intensive car e unit
xviii
DAFTAR GAMBAR HALAMAN
Gambar 2.1. Regulasi aktivasi sel T helper dan responsnya 18
Gambar 2.2. Netrofil dan 28
Gambar 2.3. Patologi 30
Gambar 2.4. Sintesis dan metabolisme vitamin D dalam regulasi kalsium, fosfor, dan metabolisme tulang
42 Gambar 2.5. Metabolisme kalsidiol menjadi kalsitriol untuk fungsi nonskeletal 43 Gambar 2.6. Kalsitriol dan respons imun bawaan 47 Gambar 2.7. Kalsitriol, APC, dan respons imun adaptif 48
Gambar 2.8. Mekanisme antimikroba vitamin D 51
Gambar 2.9. Kerangka konseptual yang menjelaskan hubungan antara perbaikan klinis penderita pneumonia komuniti
57
Gambar 2.10. Alur penelitian peran kalsitriol terhadap kadar TNF-perbaikan klinis penderita pneumonia komuniti
69
Gambar 4.11 Penyakit penyerta subyek penelitian 74
Gambar 4.12 Kultur kuman subyek penelitian 75
xix DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Sistem skoring PSI 35
Tabel 2.2 Stratifikasi risiko mortalitas dan perawatan berdasarkan PSI 35
Tabel 2.3 Sistem skoring CURB-65 36
Tabel 2.4 Risiko mortalitas dan perawatan berdasarkan CURB-65 36 Tabel 2.5
Tabel 2.6
Tabel 2.7
Kriteria pneumonia komuniti berat berdasarkan ATS/IDSA 2007 Rekomendasi ATS/IDSA tentang pilihan antibiotik empirik untuk pneumonia komuniti
Kriteria kondisi klinik stabil
36 38
39
Tabel 4.8 Karakteristik dasar subyek penelitian 71 Tabel 4.9 Hasil uji normalitas variabel numerik 72 Tabel 4.10 Deskripsi hasil kadar TNF- plasma awal (sebelum) dan akhir
(setelah) pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
79
Tabel 4.11 Analisis uji beda kadar TNF- plasma awal dan akhir pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
80
Tabel 4.12 Penurunan kadar TNF- plasma pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
81
Tabel 4.13 Deskripsi perbaikan klinis pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
81
Tabel 4.14 Analisis uji beda perbaikan klinis pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
82
Tabel 4.15 Korelasi bivariat antara penurunan kadar TNF- plasma dengan perbaikan klinis setelah pemberian kalsitriol
xx
DAFTAR LAMPIRAN... 98
Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita ... 98
Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian ... 101
Lampiran 3 : Lembar data penderita ... 102
Lampiran 4 : Lembar isian panitia kelaikan etik ... 105
Lampiran 5 : Lembar kelaikan etik... 106
Lampiran 6: Jadwal pelaksanaan penelitian...107
Lampiran 7 : Lembar hasil pengambilan data ...108
Lampiran 8 : Lembar hasil perhitungan SPSS versi 16 ...111
