1
EFEK SUPLEMENTASI BRANCHED CHAIN AMINO
ACID (BCAA) TERHADAP KADAR ALBUMIN
PADA PASIEN KARSINOMA HEPATOSELULAR
Oleh:
dr. Selfie
NPM: 1206324864
Supervisor:
Dr. dr. C. Rinaldi Lesmana, SpPD, KGEH
Divisi Hepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
RSUPN Cipto Mangunkusumo
Jakarta, Januari 2015
2 DAFTAR ISI Judul Daftar Isi Daftar Tabel Daftar Skema Abstrak 1 2 3 4 5 Pendahuluan 6 Ilustrasi Kasus 9 Pertanyaan Klinis 12 Penelusuran Bukti 12 Menilai Penelitian Mengaplikasikan Jawaban Mengkaji Luaran 13 20 21 Kesimpulan Konflik Kepentingan 22 22 Daftar Pustaka 23
3
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Klasifikasi CLIP Tabel 2. Klasifikasi Okuda Tabel 3. Klasifikasi BCLC
4
DAFTAR SKEMA
5
ABSTRAK
Latar Belakang: Hepatocellular carcinoma merupakan salah satu tumor
padat yang paling sering ditemukan di seluruh dunia. Sering kali, penyakit ini diawali atau dipersulit dengan sirosis hepar, akan tetapi terkadang sirosis tidak ditemukan. Branched chain amino acid (BCAA) diketahui mampu mencegah perburukan dari fungsi hati atau bahkan membantu penyembuhan hati pada berbagai penyakit hati. Salah satu petanda dari fungsi hati adalah kadar albumin. Karena kadar albumin juga merupakan faktor prognostic, kami mengumpulkan data untuk menentukan apakah suplementasi BCAA meningkatkan kadar albumin.
Metode: Untuk menentukan apakah suplementasi BCAA meningkatkan
kadar albumin pada pasien dengan hepatocellular carcinoma, kami menjalankan lima langkah kedokteran berbasis bukti yaitu: (1) memformulasikan pertanyaan klinis; (2) mencari bukti; (3) menelaah penelitian yang terkumpul; (4) mengaplikasikan jawaban; (5) dan mengkaji luaran. Terminologi penelusuran yang digunakan secara umum adalah : (“Hepatocellular carcinoma” or HCC) and (“Branched Chain Amino Acid” or BCAA) and albumin. Penelusuran dibatasi pada artikel yang dipublikasikan dalam 10 tahun.
Hasil: Lima artikel terkumpul. Kelima artikel tersebut kami kaji. Kami
mengeksklusikan artikel yang tidak menjawab pertanyaan klinis kami. Empat artikel dikaji, karena dapat menjawab pertanyaan klinis kami. Dari keempat artikel tersebut, dua artikel memiliki informasi mengenai morbiditas setelah terapi BCAA. Seluruh artikel tersebut memiliki validitas, kepentingan, dan aplikabilitas yang baik.
Kesimpulan: Secara umum, dapat ditarik kesimpulan bahwa pasien dengan
HCC mungkin mendapatkan keuntungan dari pemberian BCAA. Kadar albumin meningkat pada seluruh penelitian, bahkan saat sirosis mempersulit penyakit. Akan tetapi, harus diingat bahwa angka morbiditas dan mortalitas antar penelitian menunjukkan hasil yang saling bertentangan.
6
PENDAHULUAN
Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan salah satu tumor padat
yang paling sering ditemukan. Kira-kira terdapat 1 juta kasus baru setiap tahunnya di seluruh dunia. Angka kematian antar negara bervariasi bergantung dari insidennya. Angka kematian pada laki-laki di negara dengan insiden rendah adalah 1,9 per 100.000 per tahun; pada area dengan insiden sedang, mortalitas berkisar pada 5,1 – 20 per 100.000 pertahun; dan pada negara dengan insiden tinggi angka kematian mencapai 23 – 150 per 100.000 pertahun.1 Berbagai faktor risiko berhubungan dengan munculnya HCC. Virus Hepatitis B (HBV) berhubungan dengan sebagian besar kasus sirosis hati dan 80% HCC. Virus Hepatitic C, virus karsinogenik lainnya, juga diketahui sebagai penyebab HCC.2 Faktor risiko penting lainnya dari HCC adalah sirosis hati. Kira-kira 85% dari HCC di Asia Tenggara berhubungan dengan sirosis, terutama sirosis makronodul. Apakah sirosis itu sendiri merupakan faktor predisposisi atau merupakan penyebab dari sirosis itu adalah karsinogen masih belum jelas. Tidak adanya bukti yang jelas terutama dikarenakan diagnosis pasti dari sirosis hati harus ditegakkan melalui biopsi, oleh karenanya masih sedikit penelitian berbasis populasi prospektif yang tidak bias yang mampu menunjukkan hubungan tersebut. Beberapa faktor risiko dari sirosis terkait HCC termasuk hepatitis, alkohol, sirosis kriptogenik, hepatitis kronik autoimun, dan NASH.1,2
Prognosis dari penyakit ini didasarkan oleh stadium. Berbagai sistem penentuan stadium telah diajukan. Sistem penentuan stadium yang paling popular adalah American Joint Commission for Cancer (AJCC)/ sistem Tumor-Nodul-Metastasis (TNM). Akan tetapi, skoring lain seperti Cancer
of The Liver Italian Program (CLIP), sistem Okuda, dan Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) telah dikembangkan dan mulai menjadi popular
karena mengikutkan fungsi liver dalam penentuan stadiumnya. Dari sistem-sistem tersebut, belum ada yang dianggap sempurna.1-4 Satu-satunya sistem yang telah divalidasi eksternal dan diuji prospektif adalah klasifikasi CLIP.4
7
Tabel 1. Klasifikasi CLIP
Points
Variables 0 1 2
I Tumor number single multiple -
Hepatic replacement by tumor <50 <50 >50
II Child-Pugh score A B C
III Alfa-fetoprotein level (ng/mL) <400 >400 -
IV Portal vein thrombosis (CT) No Yes -
CLIP stages (score = sum of points): CLIP 0, 0 points; CLIP 1, 1 point; CLIP 2, 2 points; CLIP 3, 3 points.
Tabel 2. Klasifikasi OKUDA
Tumor Extent Ascites Albumin (g/L) Billirubin (mg/dL) > 50% (+) + (+) <3 (+) > 3 (+) <50% (-) - (-) >3 (-) < 3 (-) Okuda stages: stage 1, all (-); stage 2, 1 or 2 (+); stage 3, 3 or 4 (+)
Tabel 3. Klasifikasi Barcellona Clinic Liver Cancer
Tumor Status BCLC Stage Performance Status Test
Tumor stage Okuda stage Liver function studies A1 0 Single I No portal hypertension and normal bilirubin A2 0 Single I Portal hypertension and normal bilirubin A3 0 Single I Portal hypertension and abnormal bilirubin A4 0 3 tumors <3cm I-II Child-Pugh A-B
8 B Multinodular A-B Stage C 1-2 Vacular invasion or extrahepatic spread I-II Child-Pugh A-B Stage D
3-4 Any III Child Pugh C
Branched chain amino acid (BCAA), yang terdiri atas valine,
isoleucine dan leucine, merupakan asam amino yang menarik perhatian khusus karena kemampuannya sebagai substrat esensial dalam sintesa protein tubuh dan juga peran regulator khusus dari daur protein.5 Pada tingkat molekuler, BCAA menstimulasi sintesa glutamine dari glutamate dan amonia di otot rangka, sehingga mengaktivasi jaras detoksifikasi ammonia. Sintesa protein juga distimulasi di hati melalui jaras mammalian
target of rapamycin (mTOR).5,6
Pada tingkat selular, BCAA mampu menstimulasi pertumbuhan hepatosit oleh karenanya menginduksi regenerasi hati. BCAA memunculkan efek ini, selain karena meningkatkan kebutuhan akan regenerasi hati, juga melalui efek stimulasi dari leusin pada sintesa protein, dan efek stimulasi dari leusin pada sekresi hepatocyte growth factor oleh sel stelata hati.6,7 Eksperimen pada hewan menunjukkan saat hati mengalami jejas oleh karbon tetraklorida (CCl4), fibrosis nampak lebih sedikit pada hewan yang diberikan BCAA dibandingkan dengan kontrol, dan kadar mRNA dari connective tissue growth factor lebih rendah pada kelompok BCAA.5 Pada manusia, penelitian langsung mengenai regenerasi liver masih sulit karena dianggap tidak etis, oleh karenanya, digunakan petanda tidak langsung seperti peningkatan kadar albumin dan penurunan kadar bilirubin.5,6
Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan BCAA, apakah sebagai preparat granul, preparat oral, dsb, mampu mencegah turunnya kadar albumin pada pasien dengan penyakit liver kronis.7, 9-11 Akan tetapi, hingga saat ini, tidak ada konsensus atau meta-analisis
9
mengenai efek dari BCAA pada kadar albumin pasien dengan
hepatocellular carcinoma yang dipersulit atau tidak dipersulit oleh sirosis
hati. Telah sebelumnya dinyatakan, albumin sering kali digunakan, secara langsung atau tidak, sebagai bagian dari faktor prognostik. Pentingnya kadar albumin pada pasien-pasien ini dikarenakan albumin merupakan gambaran atas fungsi sintesa dari hati, sehingga mempengaruhi prognosis. 1-3
Dengan mengetahui potensi farmakologis dari BCAA, pentingnya albumin sebagai indikator dari fungsi hati dan juga pentignya fungsi hati sebagai faktor prognostik, maka penting untuk mencari tahu apakah BCAA meningkatkan kadar albumin pada pasien dengan hepatocellular carcinoma, yang dipersulit oleh atau tanpa penyulit sirosis hati.
Untuk menjawab apakh suplementasi BCAA mampu meningkatkan kadar albumin pada pasien dengan hepatocellular carcinoma, maka lima langkah kedokteran berbasis bukti yaitu: (1) memformulasikan pertanyaan klinis; (2) mencari bukti; (3) menelaah penelitian yang terkumpul; (4) mengaplikasikan jawaban; (5) dan mengkaji luaran.
ILUSTRASI KASUS
Pasien pria, menikah, berusia 36 tahun dirawat di Rumah Sakit Umum Cipto Mangunkusumo untuk persiapan injeksi ethanol perkutan.
Delapan bulan sebelum perawatan, pasien mulai mengeluhkan mual yang tidak tertahankan. Pasien terkadang muntah hingga 3 kali sehari. Pasien juga mengeluhkan penurunan berat badan namun tidak tahu pasti berapa berat badan yang telah turun. Pasien juga mengatakan dia menyadari dirinya mulai kekuningan. Pasien mengatakan ibunya meninggal karena penyakit hati namun tidak tahu diagnosis pastinya. Pasien memiliki riwayat kolesistektomi. Pasien sebelumnya pergi ke rumah sakit tipe B dan kemudian dirujuk ke Rumah Sakit Ciptomangunkusumo. Pasien menjalani pemeriksaan US dan CT-scan. Pasien kemudian didiagnosis dengan karsinoma hepatocellular enam bulan sebelum perawatan.
Pada pemeriksaan fisik, tanda vital masih dalam batas normal. Pada pemeriksaan mata, ditemukan sklera ikterik. Pada pemeriksaan dada,
10
ditemukan spider naevi. Pada palpasi abdomen ditemukan nodul soliter pada hati, konsistensi keras, permukaannya nodular, tepi tumpul dan tidak nyeri pada palpasi. Terdapat ascites pada pemeriksaan perkusi. Pemeriksaan lain dalam batas normal.
Pemeriksaan laboratorium menunjukkan bahwa pasien mengalami hipoalbuminemia (2,63 g/dL), hiperbilirubinemia ringan (total/direk/indirek 1,5/0,95/0,57 mg/dL), prothrombine time normal (15,1 INR 11,8), activated
partial thromboplastin time normal (42,1), hasil pemeriksaan serologi
hepatitis C positif, dan sitologi cairan ascites tidak menunjukkan adanya sel ganas.
Pada pemeriksaan CT-scan, ditemukan gambaran tumor hati ganas pada lobus kanan pada segmen ke-8 dengan ascites (dimensi tumor 4,2 x 4,3 x 3,9 cm), splenomegali, kista kaput pancreas yang menunjukkan gambaran jinak (dimensi kista 3,4 x 2,67 x 1,6 cm), dan juga ascites. Tidak ditemukan pelebaran dari sistem bilier, tidak ada gambaran abnormal dari vena porta atau hepatika. Pemeriksaan ultrasonografi menunjukkan massa hati dengan dimensi 3,1 x 1,9 cm, sirosis hati, dan ascites.
Pasien didiagnosis dengan hepatocellular carcinoma berdasarkan pemeriksaan multiphase CT-scan dan pemeriksaan US, sirosis hepar Child-Pugh B, hepatitis C kronis, dan riwayat kolesistektomi.
Pasien diterapi dengan spironolactone 200 mg satu kali sehari, furosemida 400 mg dua kali sehari intrave dan direncanakan untuk memberikan suplementasi BCAA.
11
PERTANYAAN KLINIS
Apakah suplementasi dari BCAA, dibandingkan dengan tanpa suplementasi, meningkatkan kadar albumin pada pasien dengan
hepatocellular carcinoma?
PENELUSURAN BUKTI
Empat database digunakan untuk melakukan penelusuran bukti: PubMed, Science Direct, EBSCO, dan The Chocrane Library. Dari Pubmed kami menggunakan metode pencarian advanced dan memasukkan kata kunci: ((("Hepatocellular Carcinoma" or HCC[Title/Abstract])) AND ("Branched Chain Amino Acid" or BCAA[Title/Abstract])) AND
albumin[Title/Abstract]. Kami menemukan 22 artikel dengan pencarian
tersebut, dan kemudian kami membatasi artikel yang kami gunakan yang dipublikasikan dalam 10 tahun terakhir dan mendapatkan 14 artikel. Di Science Direct, kami juga menggunakan penelusuran advanced, dan kami menggunakan kata kunci penelusuran : TITLE-ABSTR-KEY ("Hepatocellular Carcinoma" or HCC) and TITLE-ABSTR-KEY (("Branched Chain Amino Acid" or BCAA) dan membatasi pencarian kami dengan penelitian yang dipublikasikan dalam 10 taun terakhir dan mendapatkan 8 artikel. Di EBSCO kami menggunakan kata kunci (“hepatocellular carcinoma or HCC) and (“branched chain amino acid” or BCAA) dan kata kunci tersebut hanya dicari di abstrak. Penelusuran menghasilkan 13 hasil. Kami kemudian membaca abstraknya untuk mengeksklusikan penelitian yang tidak memiliki korelasi dengan pertanyaan klinis kami. Pada Chocrane Library kami memasukkan kata kunci ("hepatocellular carcinoma" or HCC) and ("branched chain amino acid" or BCAA) and albumin, dan kami batasi pada judul, abstrak atau kata kunci. Penelusuran menghasilkan 8 artikel. Dari seluruh 4 database, kami menemukan 43 artikel, akan tetapi hanya 5 artikel yang dapat kami masukkan ke dalam pengkajian kami. Artikel tersebut adalah: Nishikawa dkk, “Branched-chain amino acid treatment before transcatheter arterial
12
“Supplementation of Branched-Chain Amino Acids Maintains the Serum
Albumin Level in the Course of Hepatocellular Carcinoma Recurrence”;
Takeshita7 dkk, “A snack enriched with oral branched-chain amino acids
prevents a fall in albumin in patients with liver cirrhosis undergoing chemoembolization for hepatocellular carcinoma”; Okabayashi dkk13, “Effects of branched-chain amino acids–enriched nutrient support for
patients undergoing liver resection for hepatocellular carcinoma”; Kuroda
dkk14, “Effects of branched-chain amino acid-enriched nutrient forpatients
with hepatocellular carcinoma following radio frequency ablation: A one-year prospective trial”. Penelitian oleh Kakazu dkk kemudian kami
eksklusikan karena tidak hanya penelitian tersebut adalah penelitian retrospektif, namun juga tidak dapat menjawab pertanyaan klinis kami. Penelitian oleh Nishikawa dkk masih kami ikutkan. Sekalipun merupakan penelitian retrospektif dengan kontrol, penelitian ini mengikukan pasien dengan atau tanpa sirosis hati dan melakukan analisis spesifik pada sub-kelompok sirosis hati. Skema pada Diagram 1 meringkas proses pencarian kami.
13
Skema 1. Proses pencarian bukti
MENILAI PENELITIAN
Praktik kedokteran berbasis bukti membutuhkan kemampuan untuk mencari penelitian terbaik untuk proses pengambilan keputusan. Oleh karenanya, pertanyaan klinis yang dirancang dengan baik dibutuhkan. PICO merupakan singkatan yang digunakan untuk mendeksripsikan empat elemen dari pertanyaan klinis dasar yang baik, terdiri atas: Patient, Intervention,
Comparison, dan Outcome.
PubMed Chocrane Library Science Direct
Search Query – Filter: publications 10 years prior
PubMed: 14 ChocraneLibrary : 8 Science Direct : 8
Filter: Same Studies Excluded + Focus on patients with hepatocellular carcinoma
4 articles: Nishikawa et al, Takeshita et al, Okabayashi et al, Kuroda et al. EBSCO
14
Tabel 2. Empat komponen dari pertanyaan klinis yang baik dari
masing-masing artikel penelitian.
Patients Intervention Comparison Outcome
Nishikawa et al (2012)(12)
Patients with HCC who underwent TACE alone. Patients was divided into two groups. Diagnosis was established using CT-scan and CT hepatic angiography. BCAA granules, containing 952 mg of L-isoleucine, 1904 mg of L-leucine and 1144 mg of L-valine per sachet, were orally administered to subjects at a dose of one sachet three times daily after meals. No specific treatment given group Albumin level and Child-Pugh Score Takeshita et al (2010)(7) 56 patients underwent TACE for HCC. The diagnosis was based on CT-scan with contrast and hepatic angiography. A BCAA-enriched snack (Aminoleban EN, Otsuka Pharmaceutical Co, Tokyo) was used for supplementation of the patients with HCC. The patients in the BCAA group received the snack (50 g) daily at 10:00 PM (a late evening snack [LES]) from 1 day before TACE until 2 weeks after TACE.
No specific treatment given group
Albumin level, BMI, white blood cells, red blood cells, platelets, AST, ALT, gamma-GT, ALP, LDH, Total Billirubin, Total Protein, Total Cholestrol, Cholinestrase, Tricylglycerol, FFA, fasting plasma glucose, immunoreactive insulin, ammonia, BCAA/tyrosine ratio. Kuroda et al (2013)(14) 49 patients aged 20-75 years old underwent radio-frequency ablation for hepatocellular carcinoma. The diagnosis was established based on Aminoleban EN administered twice a day (total 100 g/day; 50 g during the daytime and 50 g before bedtime) with a concomitant No specific treatment given group Death, variceal rupture, HCC reccurence, liver failure, death, Total Billirubin, AST, Albumin, PT,
15 CT, MRI or US finding reduction of 420
kcal for energy and 27 g for protein from the total calorie and protein allowances per day.
Fasting Plasma Glucose, and Quality of Life Okabayashi et al (2008)(13) 112 patients underwent surgical management of HCC. Diagnostic
method for HCC was not stated in the paper
Branched-amino acids-rich soft-powder nutrient-mixture (Aminoleban EN; Otsuka Pharmaceutical, Tokyo, Japan) as nutrient supplement for patients with HCC prior to surgery. Aminoleban EN was administered at a dose of 100 g per day commencing 2 weeks prior to surgery. No speficic treatment given group Post-operative complications, duration of hospitalization, survival rate, albumin, total bilirubin, total cholesterol, cholinestrase.
Dalam penelitian terapi, dua terapi dibandingkan dengan terapi standard atau tanpa terapi sama sekali. Seluruh penelitian ini dapat digunakan untuk menentukan apakah sebuah terapi akan membawa keuntungan atau kerugian bagi pasien. Akan tetapi, kecuali sebuah uji klnis merupakan uji klinis dengan randomisasi berskala besar dengan kualitas yang baik, bukti tersebut tidak sebaiknya digunakan tanpa penilaian kritis. Berbagai faktor perancu seperti proses pengacakan, concealment, kemiripan antar kedua kelompok, rentang follow up, analisis statistik, blinding dan perlakuan yang setara antar kelompok dapat mempengaruhi hasil dari penelitian. Penelitian yang buruk yang menghasilkan hasil yang tidak sah dapat berujung pada penggunaan terapi yang tidak tepat, dan pada akhirnya, merugikan pasien.
16
Pada makalah ini, kami menggunakan piranti yang telah dijabarkan oleh British Medical Journal and Centre for Evidence Based Medicine untuk menilai bukti yang telah dikumpulkan. Penilaian atas penelitian-penelitian ini terfokus pada tiga aspek , yaitu validitas, importance, and
applicability.15
Tabel 3. Piranti penilaian standard untuk artikel terapi. Nishikawa (2012)(12) Takeshita et al (2008)(7) Okabayashi et al (2008) Kuroda et al (2010) VALIDITY
1. Was the assignment of patiets to treatment randomized?
No Yes Not clearly
Stated
Not clearly Stated 2. Were the groups similar at the
start of trial? Yes Yes Yes Yes
3. Aside from the allocated treatment, were groups treated equally?
Yes Yes Yes Yes
4. Were all patients who entered
the trial accounted for? Yes Yes Yes Yes 5. Were they analyzed in the
groups to which they were randomized?
Yes Yes Yes Yes
6. Were measures objective or were patients and clinicians kept “blind” to which treatment was being received?
Yes Not-Stated Yes Yes
7. Was follow-up of patients
sufficiently long and complete Yes Yes Yes Yes
IMPORTANCE
8. What is the magnitude of the treatment effect? CER, EER, RRR, ARR and NNT can not be evaluated CER, EER, RRR, ARR and NNT can not be evaluated
See table 5 See table 5
9. How precise is this estimate of
the treatment effect? 95% CI For NNT Can Not be Evaluated 95% CI For NNT Can Not be Evaluated
See table 5 See table 5
APPLICABILITY
10. Is our patient so different from those in the study that the result can not be applied?
Clinical: No Demographic: No Clinical: No Demographi c: No Clinical: No Demographic : No Clinical: No Demographi c: No 11. Is the treatment feasible in our
17 12. Will the potential benefits
outweigh the potential harm of the treatment?
Yes Yes Yes Yes
Berdasarkan data yang dikumpulkan dari masing-masing penelitian, kami menemukan bahwa seluruh penelitian valid dengan hasil yang dapat diaplikasikan. Importance dari penelitian ini akan kemudian kami hitung dan dijelaskan pada bagian berikutnya (Tabel 5). Akan tetapi, pertanyaan klinis diselesaikan dengan piranti EBM standard, maka dari itu, hasil yang penting yang dapat menjawab pertanyaan klinis kami dari masing-masing penelitian akan diringkas dalam bagian berikutnya (Tabel 4).
Tabel 4. Simpulan tingkat albumin pada 4 penelitian
Author Control (g/dL) Intervention (g/dL) P
Nishikawa et al.
Albumin level
No-absolute number given but significant difference were found between control and intervention group and Child-Pugh score significantly higher in the control group 3 month and 6 months after trans catheter arterial chemoembilization.
On subgroup analysis of patients with cirrhosis and Albumin level > 3,5 g/dL albumin level and Child-Pugh score also statistically different between groups in favor of intervention group
<0,05
Takeshita et al
Albumin level (baseline)
3,980 + 0,380 3.443 ± 0.251 Not
significant Albumin level (2 weeks after TACE)
3,5 + 0,288 3.15 + 0,463 Not
significant Lowering in albumin level (2 weeks after TACE)
0,480 +0,388 0,214 + 0,324 <0,05
Kuroda et al Albumin level baseline (baseline)
3,18 + 0,21 3,19 +0,21 Not
significant Albumin level (12 months after RFA)
3,18 ± 0,21 3,25 ± 0,31 0,03
Okabayashi et al
Albumin level (baseline)
4,1 ± 0,4 4,1 ± 0,6 0,65
Albumin level (follow up 2,4,6,8,10,12 months)
18
at 2 and 4 months follow up. The gap remains in favor of intervention group but does not reach statistical significance.
Importance dari hasil sebuah penelitian , berdasarkan perhitungan
EBM standard dapat ditentukan bedasarkan experimental event rate (EER),
case event rate (CER), relative risk reduction (RRR), absolute risk reduction (ARR) dan number needed to treat (NNT). Akan tetapi, seluruh
pengukuran ini hanya dapat dikalkulasikan apabila luaran disajikan sebagai sebuah event yang terjadi, contoh mortalitas, morbiditas, jumlah pasien dengan peningkatan albumin bermakna, dsb. Akan tetapi, data-data tersebut tidak selalu hadir dalam keempat penelitian yang dapat menjawab pertanyaan klinis kami. Maka dari itu, penelitian-penelitian tersebut diringkas dalam Tabel 5.
Author Intervention Control P
Kuroda et al Death
1/20 (5%) 1/15 (6,7%) Not significant
CER: 0,067; EER: 0,05; RRR: 0,25; ARR (95% CI) : 0,167 (-0,177 to 0,252); NNT: 60 Overall event 2/20 (10%) 4/15 (26,7%) Not significant CER: 0,267; EER: 0,100; RRR: 0,625; ARR (95% CI): 0,167 (-0,031 – 0,372); NNT: 60 Okabayashi et al Death 6/40 (15%) 14/72 (19,4%) Not significant CER: 0,194; EER: 0,150; RRR: 0,229; ARR (95% CI): 0,044 (-0,076 – 0,148); NNT: 22,5 Post-Surgery Morbidity : 7/40 32/72 0,01
CER: 0,444; EER: 0,175; RRR: 0,606 ARR (95% CI): 0,2694 (1,318 – 0,3843); NNT: 3,7
CER = case event rate; EER = experimental event rate; RRR = relative risk reduction; ARR = absolute risk reduction; NNT = number needed to treat
19
Dari data yang telah dikumpulkan dan diringkas pada Tabel 4 dan Tabel 5, kami dapat menyimpulkan bahwa pemberian BCAA dalam berbagai bentuk dapat meningkatkan, atau setidaknya mempertahankan, kadar albumin pada pasien dengan HCC. Hasil ini konsisten bermakna pada keempat penelitian yang kami kaji. Penting untuk mengingat bahwa kadar albumin pada pasien-pasien ini menggambarkan fungsi sintesis hati oleh karenanya meningkatkan kadar dapat berarti prognosis yang lebih baik untuk pasien-pasien ini. Akan tetapi, efek dari penelitian yang bermakna pada pasien tidak mengikutkan kadar albumin, melainkan angka morbiditas dan mortalitas. Ini ditunjukkan oleh CER, EER, RRR, ARR, dan NNT.15
Data yang dibutuhkan untuk mengkaji hal tersebut hanya ditunjukkan pada penelitian dari Okabayashi dkk13 dan Kuroda dkk14. Kedua penelitian menunjukkan bahwa CER relatif lebih tinggi dibandingkan EER dalam hal mortalitas. Ini berarti kejadian mortalitas menurun apabila BCAA diberikan pada pasien dengan HCC. Angka RRR dan ARR, relatif rendah, yang berarti kematian yang dapat dicegah menggunakan terapi ini, cukup rendah. Kesimpulan ini semakin diperkuat oleh NNT dari kejadian kematian, di mana Okabayashi menunjukkan hasil 22,5 dan Kuroda 60, yang berarti jumlah pasien yang harus diterapi untuk menurunkan satu kejadian kematian, saat periode follow up.
Data lebih menjanjikan dalam hal morbiditas. CER relatif lebih tinggi pada kedua penelitian untuk morbiditas dibandingkan EER. RRR dan ARR cukup rendah pada penelitian oleh Kuroda14 namun cukup tinggi pada penelitian oleh Okabayashi.13 Hasil yang saling bertentangan ini menghasilkan kesimpulan yang masih saling bertentangan, akan tetapi, ini berarti BCAA masih dapat dicoba pada pasien dengan HCC, sekalipun hasilnya dapat bervariasi antar satu pasien dengan yang lainnya. NNT untuk morbiditas rendah pada penelitian oleh Okabayashi,13 berarti, hanya sedikit pasien yang diperlukan untuk diterapi dengan BCAA agar morbiditas satu pasien dapat diturunkan, akan tetapi angkanya masih tinggi pada penelitian dari Kuroda.14
20
MENGAPLIKASIKAN JAWABAN
Sebagaimana yang telah sebelumnya diperlihatkan pada berabgai penelitian, penggunaan BCAA meningkatkan kadar albumin pada pasien dengan berbagai penyakit hati. Penelitian oleh Nishikawa12 menunjukkan bahwa pasien HCC yang diterapi dengan BCAA sebelum TACE mengalami peningkatan albumin dan skor Child-Pugh mereka menurun. Efek ini bahkan masih dipertahankan saat analisis subkelompok pada pasien yang dipersulit dengan sirosis dengan kadar albumin >3,5 g/dL. Kadar albumin dan skor Child-Pugh berbeda bermakna dan lebih baik pada kelompok BCAA (p<0,05).
Penelitian oleh Takeshita dkk menunjukkan bahwa suplementasi BCAA pada pasien dengan HCC yang menjalani kemoembolisasi memiliki kadar albumin yang bertahan apabila dibandingkan kontrol. Kadar albumin pada akhir penelitian tidak berbeda bermakna pada kedua kelompok, akan tetapi perubahan kadar albumin setelah kemoembolisasi berbeda bermakna antar kedua kelompok (p<0,05)
Penelitian oleh Kuroda tidak hanya menganalisis parameter laboratorium, namun juga mortalitas dan morbiditas dari HCC pada pasien yang diterapi dengan BCAA. Kuroda dkk menunjukkan bahwa kadar albumin 12 bulan setelah RFA pada pasien yang diterapi dengan BCAA secara bermakna lebih tinggi dibandingkan kontrol (p=0,03). Akan tetapi, menarik untuk diketahui bahwa angka kematian dan kejadian tidak berbeda bermakna. Bahkan saat NNT dikalkulasikan untuk mengukur seberapa jauh terapi dapat menguntungkan pasien, NNT masih terlalu tinggi, menjadikan terapi ini tidak efisien untuk mencegah kematian dalam 12 bulan setelah RFA.
Penelitian oleh Okabayashi menganalisis parameter laboratorium, mortalitas dan morbiditas dari pasien HCC yang menjalani terapi bedah dan diterapi dengan BCAA. Kadar albumin pada pasien yang diterapi dengan BCAA membaik dengan cepat dibandingkan kontrol dan mencapai perbedaan bermakna, dan lebih baik pada kelompok BCAA dalam 2 dan 4 bulan. Akan tetapi, efek tersebut menghilang pada follow up yang lebih
21
lama. Angka mortalitas tidak berbeda bermakna antar kelompok. Akan tetapi, komplikasi bedah lebih rendah secara bermakna pada pasien yang diterapi dengan BCAA. Saat NNT dihitung, nilai 3,7 didapatkan, menunjukkan bahwa terapi ini efektif dalam menurunkan komplikasi bedah pada populasi ini.
MENGKAJI LUARAN
Seluruh penelitian yang telah disebutkan melaporkan adanya keuntungan dari BCAA pada pasien dengan HCC. Seluruh penelitian menunjukkan bahwa pemberian BCAA pada populasi ini dapat meningkatkan kadar albumin. Bahkan saat sirosis hati menjadi penyulit pada penyakit ini, keuntungan pada kadar albumin masih dapat muncul seperti yang sebelumnya telah ditunjukkan pada salah satu penelitian. Akan tetapi sekalipun terdapat peningkatan kadar albumin dan faktor prognostik membaik, luaran dari penyakit tidak berubah banyak, kecuali morbiditas pada terapi bedah. Oleh karenanya, kami percaya bahwa pemberian BCAA harus didasari oleh pertimbangkan klinis dari dokter yang merawat.
KESIMPULAN
Dapat disimpulkan bahwa pasien dengan HCC dapat diuntungkan dari pemberian BCAA. Kadar albumin meningkat dari satu penelitian ke penelitian yang lainnya, bahkan apabila sirosis mempersulit penyakit. Akan tetapi harus diingat bahwa morbiditas dan mortalitas antar penelitian masih memberikan hasil yang saling bertentangan. ARR dan NNT mengenai mortalitas pada kedua penelitian menunjukkan bahwa pemberian BCAA tidak efektif atau efisien dalam menurunkan mortalitas dari HCC. ARR dan NNT dari morbiditas berbeda antar penelitian dan keputusan klinis peneliti dibutuhkan karena kedua bukti memiliki kekuatan yang sama.
22
KONFLIK KEPENTINGAN
Kami menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan dari laporan kasus berbasis bukti ini.
23
DAFTAR ISI
1. Carr BI. Hepatocellular Carcinoma. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J, editors. Harrison's Principle of Internal Medicine. 18 ed. United States of America: McGraw-Hill; 2012.
2. McGlynn KA, London WT. Epidemiology and natural history of hepatocellular carcinoma. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2005;19(1):3-23.
3. Forner A, Hessheimer AJ, Isabel Real M, Bruix J. Treatment of hepatocellular carcinoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2006;60(2):89-98.
4. Nguyen MH, Keeffe EB. General management. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2005;19(1):161-74.
5. Holecek M. Branched-chain amino acids and ammonia metabolism in liver disease: Therapeutic implications. Nutrition. 2013;29(10):1186-91.
6. Holecek M. Three targets of branched-chain amino acid supplementation in the treatment of liver disease. Nutrition. 2010;26(5):482-90.
7. Takeshita S, Ichikawa T, Nakao K, Miyaaki H, Shibata H, Matsuzaki T, et al. A snack enriched with oral branched-chain amino acids prevents a fall in albumin in patients with liver cirrhosis undergoing chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Nutrition Research. 2009;29(2):89-93.
8. Kuwahata M, Kubota H, Kanouchi H, Ito S, Ogawa A, Kobayashi Y, et al. Supplementation with branched-chain amino acids attenuates hepatic apoptosis in rats with chronic liver disease. Nutrition Research. 2012;32(7):522-9.
9. Kakazu E, Kondo Y, Kogure T, Ninomiya M, Kimura O, Iwata T, et al. Supplementation of Branched-Chain Amino Acids Maintains the Serum Albumin Level in the Course of Hepatocellular Carcinoma Recurrence. The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 2013;230(4):191-6.
10. Togo S, Tanaka K, Morioka D, Sugita M, Ueda M, Miura Y, et al. Usefulness of granular BCAA after hepatectomy for liver cancer complicated with liver cirrhosis. Nutrition. 2005;21(4):480-6.
11. Yoshiji H. Branched-chain amino acids suppress the cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma under conditions of insulin-resistance. Oncology Reports. 2013.
12. Nishikawa H. Branched-chain amino acid treatment before transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. World Journal of Gastroenterology. 2012;18(12):1379.
24
13. Okabayashi T, Nishimori I, Sugimoto T, Maeda H, Dabanaka K, Onishi S, et al. Effects of branched-chain amino acids-enriched nutrient support for patients undergoing liver resection for hepatocellular carcinoma. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2008;23(12):1869-73.
14. Kuroda H, Ushio A, Miyamoto Y, Sawara K, Oikawa K, Kasai K, et al. Effects of branched-chain amino acid-enriched nutrient for patients with hepatocellular carcinoma following radiofrequency ablation: A one-year prospective trial. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010;25(9):1550-5.
15. Straus SE, Glasziou P, Richardson WS, Haynes RB. Evidence Based Medicine; How to Practice and Teach It. 4 ed: Churcil Livingstone - Elsevier; 2011.
