Tubuh memiliki mekanisme kontra-regulasi yang melekat untuk mencegah episode hipoglikemik.
Semua mekanisme kontra-regulasi ini termasuk interaksi hormon dan sinyal saraf untuk mengatur pelepasan insulin endogen, untuk meningkatkan keluaran glukosa hepatik, dan untuk mengubah pemanfaatan glukosa perifer. Di antara mekanisme kontra-regulasi, regulasi produksi insulin
memainkan peran utama. Penurunan produksi insulin sebagai respons terhadap glukosa serum yang rendah bukanlah garis pertahanan pertama tubuh melawan hipoglikemia. Agar produksi glukosa endogen berlangsung, terutama glikogenolisis hati, diperlukan kadar insulin yang rendah. Ketika kadar glukosa plasma menurun, sekresi insulin sel beta juga menurun, menyebabkan peningkatan glukoneogenesis hati/ginjal dan glikogenolisis hati. Glikogenolisis mempertahankan kadar glukosa serum selama 8 sampai 12 jam sampai simpanan glikogen habis. Seiring waktu, glukoneogenesis hati memberikan kontribusi lebih untuk mempertahankan euglikemia bila diperlukan.
Penurunan produksi insulin terjadi saat kadar glukosa berada pada kisaran normal rendah. Ini berfungsi sebagai ciri khas dibandingkan dengan tindakan kontra-regulasi lainnya. Tindakan kontra- regulasi tambahan biasanya terjadi setelah kadar glukosa serum menurun di luar kisaran fisiologis. Di antara mekanisme kontra-regulasi tambahan, sekresi glukagon sel alfa pankreas adalah garis
pertahanan berikutnya melawan hipoglikemia. Jika peningkatan glukagon gagal mencapai euglikemia, epinefrin adrenomedular disekresikan.[7] Ketiga tindakan kontra-regulasi terjadi pada tahap akut hipoglikemia.
Pada kesempatan mekanisme kontra-regulasi yang disebutkan sebelumnya mungkin gagal untuk mengatasi hipoglikemia. Pada titik ini, tindakan kontra-regulasi lebih lanjut digunakan dalam bentuk hormon pertumbuhan dan kortisol. Baik pelepasan hormon pertumbuhan dan kortisol terlihat pada keadaan hipoglikemik yang berkepanjangan.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534841/
Hormon insulin menurunkan kadar gula darah ketika gula darah terlalu tinggi. Jika Anda memiliki diabetes tipe 1 atau tipe 2 dan membutuhkan insulin untuk mengontrol gula darah Anda, mengambil lebih banyak insulin daripada yang Anda butuhkan dapat menyebabkan kadar gula darah Anda turun terlalu rendah dan mengakibatkan hipoglikemia.
Gula darah Anda juga bisa turun terlalu rendah jika, setelah minum obat diabetes, Anda makan lebih sedikit dari biasanya (sebagian besar glukosa tubuh berasal dari makanan), atau jika Anda
berolahraga lebih dari biasanya, yang menggunakan glukosa ekstra. Menjaga keseimbangan antara insulin, makanan, dan aktivitas tidak selalu mudah, tetapi dokter atau pendidik diabetes Anda dapat bekerja sama dengan Anda untuk mencoba mencegah kadar gula darah rendah.
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/diabetic-hypoglycemia/symptoms-causes/syc- 20371525
Hipoglikemia menyebabkan morbiditas fisik dan psikologis pada pasien diabetes. Hipoglikemia simtomatik merupakan perhatian dan gangguan. Ini dapat merusak penilaian, kinerja aktivitas sehari- hari yang sederhana seperti mengemudi, dan perilaku. Dalam kasus yang lebih parah, hipoglikemia dapat menyebabkan kejang dan kehilangan kesadaran. Terkadang defisit neurologis sementara mungkin muncul, dan jarang, mungkin ada kerusakan neurologis permanen.
Dalam tindak lanjut sistematis pasien lebih dari 18 tahun dari DCCT / EDIC, tidak ada penurunan yang signifikan dalam fungsi kognitif jangka panjang yang ditunjukkan pada pasien dengan diabetes tipe 1 [18]. Namun, data tersebut tidak termasuk pasien lanjut usia atau anak-anak dengan diabetes. Studi lain menunjukkan bukti hubungan antara hipoglikemia dan penurunan kognitif pada pasien dengan diabetes tipe 1 atau 2. Dalam sebuah penelitian, ditemukan hubungan antara hipoglikemia dan penurunan fungsi kognitif pada anak-anak, termasuk kemampuan linguistik, memori kerja, dan kecepatan pemrosesan non-verbal[19]. Studi lain menunjukkan bahwa di antara pasien diabetes usia lanjut, hipoglikemia memiliki risiko dua kali lipat mengembangkan demensia [20].
Kekhawatiran tentang hipoglikemia adalah penghalang untuk pengobatan dan kontrol diabetes, sementara pasien yang mengalami episode hipoglikemia berulang juga berisiko mengalami depresi dan kecemasan.
Dalam meta-analisis lebih dari 900.000 pasien, peningkatan 2 kali lipat dalam risiko morbiditas kardiovaskular diamati di antara pasien dengan diabetes tipe 2 dan hipoglikemia berat. Fenomena ini dapat dijelaskan oleh respon simpatoadrenal dan ditandai peningkatan tingkat katekolamin dalam darah, menyebabkan efek langsung pada miokardium dan sistem vaskular, aktivasi trombosit, dan agregasi [21].
Dalam kasus yang lebih parah, hipoglikemia bertanggung jawab untuk menyebabkan kematian, bertanggung jawab untuk 4% -10% dari kematian pada pasien dengan diabetes tipe 1 [22,23]. Pada pasien dengan diabetes tipe 2, angka kematian akibat hipoglikemia tidak diketahui.
Meskipun berat, hipoglikemia berkelanjutan dapat menyebabkan kematian otak, dengan sebagian besar kasus kematian mendadak terkait dengan aritmia jantung karena peningkatan reaksi
simpatoadrenal yang menyebabkan perpanjangan QT [24]. Hipoglikemia dapat mempengaruhi kejadian kardiovaskular melalui beberapa mekanisme, seperti yang dijelaskan pada Gambar
Nakhleh A, Shehadeh N. Hipoglikemia pada diabetes: Pembaruan patofisiologi, pengobatan, dan pencegahan. Diabetes Dunia J 2021; 12(12): 2036-2049
https://www.wjgnet.com/1948-9358/full/v12/i12/2036.htm
http://eprints.undip.ac.id/43835/3/Eko_Budidharmaja_G2A009042_Bab2KTI.pdf
Komponen kunci fisiologi kontraregulasi glukosa, mekanisme yang biasanya mencegah atau mengoreksi hipoglikemia dengan cepat, adalah
1) penurunan sekresi insulin sel pulau pankreas,
2) peningkatan sekresi glukagon sel pulau pankreas, dan, tidak ada. yang terakhir, 3) peningkatan sekresi epinefrin adrenomedullary (9).
Ketiga pertahanan ini terhadap perkembangan hipoglikemia dikompromikan pada diabetes defisiensi insulin (tipe 1 dan tipe lanjut 2) (1). Pada pasien tersebut, hipoglikemia iatrogenik adalah hasil dari interaksi kelebihan insulin relatif atau absolut, yang harus terjadi dari waktu ke waktu karena ketidaksempurnaan farmakokinetik dari semua rejimen insulin terapeutik, serta kontraregulasi glukosa yang terganggu.
Ketika konsentrasi glukosa plasma turun 1) konsentrasi insulin plasma tidak menurun (dengan tidak adanya sekresi insulin endogen, ini hanyalah hasil dari penyerapan dan pembersihan insulin yang diberikan), 2) konsentrasi glukagon plasma tidak meningkat (kemungkinan akibat dari tidak adanya sinyal insulin intraislet, penurunan insulin intraislet dan dengan demikian dalam penghambatan sel tonik oleh insulin [10-13], seperti yang dibahas nanti), dan 3) konsentrasi epinefrin plasma
meningkat, tetapi peningkatan tersebut biasanya dilemahkan. ambang glikemik untuk aktivasi simpatoadrenal biasanya bergeser ke konsentrasi glukosa plasma yang lebih rendah). Yang terakhir, fitur penting dari patofisiologi kontraregulasi glukosa, umumnya merupakan hasil dari hipoglikemia iatrogenik sebelumnya, meskipun tidur, dan sampai batas tertentu olahraga sebelumnya, memiliki efek yang sama (1).
Respons epinefrin adrenomedullary yang dilemahkan terhadap penurunan konsentrasi glukosa plasma, dalam keadaan tidak adanya insulin sel dan respons glukagon sel , menyebabkan sindrom klinis defek kontraregulasi glukosa (1). Pasien yang terkena berada pada peningkatan risiko 25 kali lipat atau lebih besar untuk hipoglikemia iatrogenik berat selama terapi glikemik agresif (14,15).
Sebuah respon simpatoadrenal dilemahkan (sebagian besar respon saraf simpatik dilemahkan, seperti yang dibahas nanti) menyebabkan sindrom klinis ketidaksadaran hipoglikemia (1). Pasien yang terkena memiliki peningkatan risiko sekitar enam kali lipat untuk hipoglikemia iatrogenik parah selama terapi glikemik agresif
https://diabetesjournals.org/diabetes/article/54/12/3592/14019/Mechanisms-of-Hypoglycemia- Associated-Autonomic
Hipoglikemia iatrogenik, faktor pembatas dalam manajemen glikemik diabetes, menyebabkan morbiditas berulang (dan kadang-kadang kematian), menghalangi pemeliharaan euglikemia selama seumur hidup diabetes dan menyebabkan lingkaran setan hipoglikemia berulang. Pada defisiensi insulin - DMT1 dan DMT2 lanjut - hipoglikemia diabetes adalah hasil dari interaksi kelebihan insulin terapeutik dan pertahanan fisiologis (kontraregulasi glukosa yang rusak) dan perilaku (ketidaksadaran hipoglikemia) terhadap penurunan konsentrasi glukosa plasma. Konsep hypoglycemia-associated autonomic failure (HAAF) pada diabetes menyatakan bahwa hipoglikemia yang baru-baru ini terjadi menyebabkan defek regulasi glukosa (dengan mengurangi respons epinefrin dalam pengaturan tidak adanya respons insulin dan glukagon) dan ketidaksadaran hipoglikemia (dengan mengurangi
simpatoadrenal dan gejala neurogenik yang dihasilkan. respon) dan dengan demikian lingkaran setan hipoglikemia berulang. Dampak klinis HAAF-termasuk pembalikannya dengan menghindari
hipoglikemia-telah diketahui dengan baik, tetapi mekanismenya sebagian besar tidak diketahui.
Hilangnya respon glukagon, fitur kunci dari defek regulasi glukosa, secara masuk akal dikaitkan dengan defisiensi insulin, khususnya hilangnya penurunan insulin intraislet yang biasanya menandakan sekresi glukagon saat kadar glukosa turun. Gejala neurogenik yang berkurang, ciri utama ketidaksadaran hipoglikemia, sebagian besar merupakan hasil dari penurunan respons saraf simpatik terhadap penurunan kadar glukosa. Mekanisme bagaimana hipoglikemia menggeser ambang glikemik untuk aktivasi simpatoadrenal ke konsentrasi glukosa plasma yang lebih rendah, fitur kunci dari kedua komponen HAAF, tidak diketahui. Tampaknya bukan akibat pelepasan mediator sistemik seperti kortisol atau epinefrin selama hipoglikemia sebelumnya atau peningkatan transpor glukosa darah ke otak. Ini kemungkinan merupakan hasil dari perubahan metabolisme otak yang belum teridentifikasi. Sementara fokus penelitian sebagian besar pada hipotalamus, hipoglikemia diketahui mengaktifkan daerah otak yang luas termasuk korteks prefrontal medial. Kemungkinan superkompensasi glikogen otak pasca-hipoglikemik juga telah meningkat. Akhirnya, mekanisme pemersatu HAAF perlu menggabungkan efek tidur dan olahraga sebelumnya yang menghasilkan fenomena yang mirip dengan HAAF yang diinduksi hipoglikemia.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16876586/#:~:text=In%20insulin%20deficient%20%2D%20T1DM
%20and,against%20falling%20plasma%20glucose%20concentrations.
Dalam keadaan normal, kadar glukosa plasma dijaga dalam kisaran yang sempit (70-100mg/dl).
Ketika kadar glukosa plasma turun di bawah ambang batas ini, tubuh memulai proses fisiologis respon yang dirancang untuk meningkatkan glukosa darah plasma. Respon fisiologis pertama adalah penurunan sekresi insulin hormon sel beta pankreas. Hal ini terjadi pada glukosa darah dari 80 mg/dl dan pada orang sehat yang tidak menerima insulin atau sekretagog insulin, ini pengurangan sekresi insulin akan memastikan bahwa normoglikemia dipertahankan. Jika glukosa darah terus turun, glukagon dilepaskan pada tingkat glukosa darah ~65 mg/dl. Pada kadar glukosa ini, sistem saraf simpatis diaktifkan menghasilkan pelepasan epinefrin dari kelenjar adrenal kelenjar dan pelepasan norepinefrin di terminal saraf simpatis. Bersama-sama tanggapan ini akan meningkatkan produksi glukosa hati dan mengurangi pengambilan glukosa ke otot dan lemak, sehingga mendukung kembalinya normoglikemia. Selain itu, aktivasi saraf simpatis sistem mengarah pada munculnya gejala yang mendorong konsumsi makanan.
Pada pasien dengan diabetes tipe 1 atau diabetes tipe 2 lanjut dimana sel beta pancreas fungsi dasarnya tidak ada, mekanisme pertahanan pertama yang mencegah hipoglikemia hilang. Karena orang-orang ini tidak membuat insulin, mereka tidak dapat mengurangi sekresinya untuk
memulihkan hipoglikemia. Pasien tersebut juga tidak dapat melepaskan glukagon sebagai respons terhadap hipoglikemia, mungkin karena respons ini tergantung pada hipoglikemia - pengurangan insulin yang diinduksi sekresi [62]. Akibatnya, mereka menjadi tergantung pada aktivasi hipoglikemia yang diinduksi sistem simpatoadrenal untuk mencegah perkembangan hipoglikemia. Namun, paparan hipoglikemia berulang mengurangi tingkat glukosa di mana respon simpatik ini ditimbulkan dan mengurangi besarnya respon. Akibatnya, pasien mungkin tidak memicu kontraregulasi respon sampai kadar glukosa darah di bawah yang berhubungan dengan neuroglikopenia. Kapan ini terjadi, pasien dikatakan mengalami hipoglikemia yang diinduksi kegagalan otonom dan gangguan kesadaran akan hipoglikemia (Gambar 1). Ketidaksadaran hipoglikemia dikaitkan dengan 6 kali lipat peningkatan risiko hipoglikemia iatrogenic
http://www.smgebooks.com/hypoglycemia-causes-occurrences/chapters/HG-17-04.pdf
Hipoglikemia merupakan komplikasi akut diabetes yang sering ditemukan, terutama pada pasien DM tipe 1 dan pada populasi pasien DM tipe 2 yang sudah lama. Kejadiannya tidak dapat diprediksi dan secara potensial merupakan efek samping yang berbahaya dari terapi diabetes.
Hipoglikemia pada diabetes merupakan akibat dari terjadinya kelebihan insulin eksogen
(insulin yang disuntikkan dari luar tubuh) maupun kelebihan produksi insulin endogen (yang diproduksi oleh tubuh).
Penyebab utama terjadinya hipoglikemia pada pasien diabetes adalah obat anti diabetes itu sendiri, terutama yang mendapat terapi insulin eksogen dan juga golongan obat-obatan yang mekanisme kerjanya merangsang sekresi insulin pankreas seperti golongan sulfonilurea dan meglitinide.
Faktor risiko untuk terjadinya hipoglikemia pada penderita diabetes melitus diantaranya: usia lanjut, lamanya diabetes diderita, cadangan insulin kurang dan kontrol glikemik yang terlalu ketat
Suatu keadaan yang disebut hypoglycemia-associated autonomic failure (HAAF) telah dikemukakan sebagai salah satu mekanisme yang memediasi terjadinya hipoglikemia pada pasien DM tipe 1, dimana hipoglikemia yang rekuren akan memprovokasi kegagalan respon sistim simpato-adrenal dengan akibat gangguan aktivasi CRR dan awareness dari hipoglikemia (17,21). Konsep dari HAAF yang tejadi pada pasien DM tipe 1 akan membantu pemahaman kita tentang mekanisme gangguan CRR (penurunan respons epinefrin terhadap hipoglikemia pada subyek yang memang sudah mengalami penurunan respons glukagon) dan juga mekanisme terjadinya hypoglycemia
unawareness (penurunan respons autonomik/ gangguan respons saraf simpatik dan adrenomeduler, sehingga terjadi penurunan ambang batas kadar glukosa darah untuk timbulnya keluhan klinis dan gejala peringatan seperti perasaan lapar, keringan dingin dan gemetar
Sindroma HAAF dapat ditemukan pada individu non-diabetes, pasien DM tipe 1 dan pada mereka yang menderita DM tipe 2 tahap lanjut. Konsep dari HAAF pada pasien DM tipe 1 dan juga pasien DM tipe 2 yang sudah berlangsung lama adalah kejadian hipoglikemia yang terjadi saat ini akan mengganggu sistim defective glucose counterregulation (penurunan respon epinefrin bila tidak terjadi respon insulin dan glukagon) dan awareness terhadap hipoglikemia (melalui penurunan respon simpato-adrenal dan simpomatik) dengan demikian akan lebih mempermudah untuk terjadinya hipoglikemia pada periode selanjutnya dan akan menyebabkan terjadinya hipoglikemia
yang rekuren (berulang). Konsep HAAF juga dikaitkan dengan kejadian hipoglikemia pada saat tidur (nocturnal hypoglycemia) dan hipoglikemia yang diinduksi oleh olah raga
http://digilib.unhas.ac.id/uploaded_files/temporary/DigitalCollection/ZmVhNGM2ODI3Y2U1MjIyMD RkMzg0NDY4ZDBhMTA1MDQ5M2JiOWFjMQ==.pdf
Tubuh rnernerlukan kadar GD yang normal rnelalui regulasi GD yang fisiologis untuk rnernenuhi kebutuhan energi jaringan. Pada kejadian hipoglikemi, mekanisrne pertahanan tubuh yang berfungsi akan rnengaktivasi beberapa sistem neuroendokrin, tidak berlangsung secar2 adekuat atau
mengalarni gangguan. Gangguan rnekanisrne tersebut rnenyebabkan keadaan hipoglikerni
karena tubuh gagal mempertahankan kadar normal GD baik oleh penyebab dari luar maupun dalam tubuh sendiri. Kemampuan regulasi glukosa secara normal diatur melalui rangkaian beberapa proses yang terjadi secara seimbanc dalam tubuh. Terjadi keseimbangan antara beberapa proses
diantaranya absorbsi glukosa di saluran cerna, uptake glukosa oleh jaringan, glikogenesis, glikogenolisis. glukoneogenesis, yang secara keseluruhan dipengaruhi oleh seperangkat hormon.
Beberapa horrnon utama yang berperan dalam mengatur keseimbangan tersebut diantaranya insulin, glukagon, epinefrin (adrenalin), kortisol, dan growth hormone.
Ada tiga sistern neuroendokrin penting yang berperan dalam mengatasi hipoglikemi, yang tekerja secara simultan:
1. Sel alfa pp. Langerhans: memberi efek penekanan sekresi insulin (sel beta), serta meningkatkan sekresi glukagon, yang akan meningkatkan kadar GD melalui mekanisme glikogenolisis dan glukoneogen;.sis di hepar.
2. Hypothalamic glucose sensor di otak: mengaktivasi sistem saraf simpatis untuk menghasilkan adrenalin yang aksinya di hepar akan meningkatkan kadar glukosa darah melalui rnekanisme yang sama dengan glukagon.
3. Hipofise anterior: mensekresikan hormon ACTH yang menstimulasi kelenjar adrenal rnelepaskan kortisol kedalam sirkulasi darah, yang menimbulka7 efek yang sama seperti glukagon. Demikian pula growth hormone, disekresikan oleh hipofise anterio- yang juga berdampak pada peningkatan produksi glukosa di hepar. Patut dicatat bahwa khusus untuk hormon kortisol dan growth hormone, dapat memberikan efek sebaliknya yakni menurunkankan kadar glukosa melalui mekanisme deposit glukosa di jaringan perifer. Namun efek ini baru timbul setelah beberapa jam setelah pemberian sehingga pada prol~nged hipoglikemia, fenornena ini harus dipikirkan
Regulasi GD yang normal diperlukan tubuh untuk memenuhi kebutuhan energi di jaringan. Pada keadaan normal, terjadi keseimbangan antara proses aksorbsi glukosa di saluran cerna, uptake glukosa oleh jaringan, glikogenesis, glikogenolisis, glukoneogenesis, yang dipengaruhi oleh
seperangkat hormon. Hipoglikemi terjadi ketika tubuh gagal mempertahankan kadar normal glukosa darah (GD) oleh penyebab dari luar ataupun dalam tubuh. Keadaan ini disebabkan oleh
ketidakm'a'mpuan tubuh dalam rnengatur regulasi glukosa melalui rangkaian beberapa proses yang terjadi secara seimbang. Keseimbangan tersebut dipengaruhi oleh beberapa hormon yang penting, diantaranya insulin, glukagon, epinefrin (adrenalin), kortisol, dan growth hormone.
Pada pasien Diabetes Melitus tipe 1 dan DM tipe 2 lanjut, yang sel beta pankreasnya rusak dan resisten terhadap insulin. terjadi subtitusi insulin yang tidak sempurna ( tidak terjadi fisiologi penurunan insulin dan peningkatan glucagon ). Menyebabkan episode hypoglycemia (
kejadian hipoglikemia yang terjadi saat ini akan mengganggu sistim defective glucose
counterregulation (penurunan respon epinefrin bila tidak terjadi respon insulin dan glukagon) dan hipoglikemia unawerness (melalui penurunan respon simpato-adrenal dan simpomatik) dengan demikian akan lebih mempermudah untuk terjadinya hipoglikemia pada periode selanjutnya dan akan menyebabkan terjadinya hipoglikemia yang berulang.
