Kadar Peptida Natriuretik dan Tahapan Disfungsi Ventrikel Kiri pada Gagal Jantung dengan Preserved Ejection Fraction
Elisa Dal Canto 1 , Marielle Scheffer 2 , Kirsten Kortekaas 3, Annet Driessen-Waaijer 4, Walter J.
Paulus 5, Loek van Heerebeek 2
1 Laboratorium Kardiologi Eksperimental, Divisi Jantung & Paru, Pusat Medis Universitas Utrecht, 3584 CX Utrecht, Belanda; [email protected]
2 Departemen Kardiologi, OLVG, 1091 AC Amsterdam, Belanda; [email protected]
3 Departemen Kardiologi, Pusat Medis Universitas Leiden, 2333 ZA Leiden, Belanda
4 Departemen Radiologi, OLVG, 1091 AC Amsterdam, Belanda
5 Pusat Medis Universitas Amsterdam, 1066 CX Amsterdam, Belanda
Abstrak: Pada gagal jantung dengan preserved ejection fraction (HFpEF), kadar peptida natriuretik (NP) seringkali lebih rendah. Dalam beberapa trial, terdapat perbedaan luaran antara pasien dengan kadar NP rendah dan tinggi. Hal ini menunjukkan bahwa NP dapat digunakan untuk mengidentifikasi tahapan remodeling ventrikel kiri (LV) dan komposisi jaringan miokard yang berbeda.
Penelitian ini meneliti remodeling/disfungsi jantung dan karakteristik jaringan miokard yang dinilai dengan ekokardiografi dan resonansi magnetik kardiak (CMR) pada pasien HFpEF dalam kaitannya dengan kadar NP. Data klinis dan ekokardiografi dari 152 pasien HFpEF diperoleh dari kunjungan rawat jalan.
Sebanyak 71 pasien HFpEF menjalani pemetaan T1 yang diturunkan dari CMR.
Analisis regresi multivariabel dilakukan untuk menguji hubungan kategori NTproBNP (</> median) dan NT-proBNP sebagai variabel kontinu dengan ekokardiografi dan pemetaan T1 yang diturunkan dari CMR. Usia rata-rata penelitian ini adalah 71 dan 9, 93% pasien adalah perempuan dengan median NT- proBNP adalah 195 pg/mL. Dimana 35% pasien berada di bawah nilai batas diagnostik (<125 pg/mL). Pasien dengan NT-proBNP tinggi memiliki fungsi sistolik ventrikel kiri dan relaksasi ventrikel kiri yang sebanding, namun kekakuan ventrikel kiri dan fungsi atrium kiri secara signifikan lebih buruk dibandingkan pasien dengan NT-proBNP rendah. NT-proBNP yang lebih tinggi secara signifikan dikaitkan dengan kekakuan ventrikel kiri dan fraksi volume ekstraseluler (ECV) yang lebih tinggi (β = 1.82, 95% CI: 0.19;3.44, p = 0.029).
Tingkat NT-proBNP yang lebih tinggi mengidentifikasi pasien HFpEF dengan kekakuan ventrikel kiri yang lebih buruk karena remodeling matriks ekstraseluler miokard yang lebih berat, yang menunjukkan HFpEF stadium lanjut.
Kata Kunci: gagal jantung; gagal jantung dengan preserved ejection fraction;
peptida natriuretik, ekokardiografi, resonansi magnetik jantung, fibrosis
1. Pendahuluan
Gagal jantung (HF) dengan preserved ejection fraction (EF; HFpEF) ditandai dengan meningkatnya prevalensi dan luaran yang sama buruknya dengan HF dengan penurunan EF (HFrEF) [1,2]. HFpEF mewakili sindrom klinis yang kompleks dan heterogen [3], dan rekomendasi saat ini menganjurkan peningkatan fenotip pasien HFpEF untuk memungkinkan terapi yang ditargetkan [4]. Baru- baru ini, fenotip HFpEF “obesitas” metabolik/inflamasi yang berbeda, terutama lazim pada wanita, telah diidentifikasi [5,6], yang menguatkan paradigma yang mengusulkan penyakit komorbid (seperti obesitas, diabetes mellitus, hipertensi, penyakit ginjal kronis, usia tua dan status pascamenopause) dapat menginduksi remodeling matriks ekstraseluler miokard (ECM) dan menambah kekakuan kardiomiosit melalui peradangan endotel mikrovaskuler koroner [7]. Kekakuan kardiomiosit pada HFpEF meningkat dengan adanya penurunan regulasi sinyal cyclic guanosine monophosphate (cGMP) –protein kinase G (PKG) karena gangguan bioavailabilitas upstream nitric oxide (NO) dan natriuretic peptida (NPs) [8]. Kadar NP seringkali rendah pada pasien HFpEF, dengan sebagian besar (20-30%) pasien dengan HFpEF yang dikonfirmasi secara invasif menunjukkan nilai yang rendah hingga normal [9,10], sehingga mempersulit diagnosis HFpEF. Tingkat plasma yang rendah dari N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) pada HFpEF dikaitkan dengan komorbiditas metabolik yang menginduksi keadaan relatif defisiensi NP dan penurunan respons jaringan [5,6,11], diastolic wall stress ventrikel kiri yang rendah akibat remodeling ventrikel kiri yang konsentris [12], cushioning effect dari epicardial fat, meredam distensi diastolik ventrikel kiri [5] dan defisiensi estrogen
pascamenopause [13]. Meskipun akurasi diagnostiknya kurang optimal, kadar NP membawa nilai prognostik yang penting dan memprediksi luaran dan prognosis yang merugikan dalam trial klinis HFpEF [14-16]. Selain itu, kadar NP juga dikaitkan dengan remodeling jantung pada HFpEF dan community-based populations [17-19] dan dengan kemanjuran terapeutik di beberapa [14,15,20], namun tidak semua [16,21,22] uji coba HFpEF. Secara khusus, kadar plasma NT- proBNP berkorelasi dengan fraksi volume kolagen pada biopsi endomiokardial dari pasien HFpEF [17] dan dengan volume ekstraseluler miokard (ECV) yang dinilai dengan resonansi magnetik jantung (CMR/cardiac magnetic resonance) pada individu dari Multiethnic Atherosclerosis Study [18] dan pasien HFpEF [19]. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa kadar NP dapat berhubungan dengan tahapan HFpEF yang berbeda, ditandai dengan perubahan struktural dan fungsional miokard yang berbeda serta karakteristik klinis dan prognosis. Namun, bagaimana ukuran remodeling dan disfungsi jantung serta komposisi jaringan miokard berhubungan dengan kadar NP plasma pada pasien HFpEF masih belum sepenuhnya dipahami. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara karakteristik klinis dan ekokardiografi serta pengukuran CMR ECV miokard dengan kadar NT-proBNP pada pasien HFpEF.
2.Hasil
2.1 Karakteristik klinis dan ekokardiografi
Usia rata-rata pasien HFpEF adalah 71,2 ± 8,8 tahun, dan 92,7% adalah perempuan. Terdapat prevalensi hipertensi arteri (71,7%), diabetes melitus tipe 2 (T2DM, 34,2%) dan obesitas (53,9%) yang tinggi serta seringnya penggunaan obat kardiovaskular. Tiga puluh empat pasien HFpEF mengalami fibrilasi atrium (AF, kronis (n = 12) atau paroksismal (n = 22), dan campuran 22,4%). Nilai median
NT-proBNP plasma adalah 194,9 pg/mL (kisaran interkuartil 84,7–436,4) (Tabel 1 ). Rerata skor H2FPEF adalah 4,9 ± 1,8, dan rerata skor HFA-PEFF adalah 4,6 ± 1,1.
Tabel 1. Karakteristik klinis dari seluruh populasi studi dan pasien dengan NT-proBNP yang rendah dan tinggi.
Data ditampilkan sebagai n (%) atau mean ± SD atau median (rentang interkuartil). BMI:
indeks massa tubuh. TD: tekanan darah. T2DM: Diabetes Melitus Tipe 2. eGFR:
perkiraan laju filtrasi glomerulus. NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.
ACE inhibitor: angiotensin-converting enzyme inhibitors. ARB: angiotensin II receptor blockers. Nilai p mengacu pada perbandingan antara kelompok NT-proBNP rendah dan tinggi. * Perbandingan kasar. † Perbandingan yang disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, BMI dan kreatinin.
Semua pasien HFpEF memiliki bukti disfungsi diastolik LV yang terdiri dari prolonged DT (206,5 ± 41,5 ms), penurunan kecepatan E0 (rata-rata E0 = 6,5
± 1,4 cm/s), elevasi E/E0 (rata-rata E/E0 = 13,9 ± 4,7) , penurunan kecepatan rata-rata A' (8,7 ± 2,1 cm/s), volume atrium kiri (LA) yang terdilatasi (indeks
volume LA maks (LAVI) = 43,6 ± 11,8, pre-A LAVI = 32,4 ± 9,8 dan LAVI min
= 25,0 ± 9,4 mL/m2), penurunan fungsi reservoir LA (LA global emptying fraction (ef) = 44.6 ± 9.0%) serta LA conduit (LA pasif ef = 25.2 ± 7.7%) dan fungsi pompa (LA aktif ef = 26.5 ± 9.4%) (Tabel 2).
Tabel 2. Pengukuran ekokardiografi pada seluruh populasi studi dan pasien dengan NT-proBNP yang rendah dan tinggi.
2.2 Karakteristik klinis, struktur dan fungsi jantung pada pasien HfpEF dengan kadar NT-proBNP yang rendah dan tinggi.
Distribusi pasien HFpEF berdasarkan NT-proBNP plasma ditunjukkan pada Gambar 1. Berdasarkan nilai median NT-proBNP sebesar 194,9 pg/mL,
34,9% pasien HFpEF berada di bawah nilai batas diagnostik yang diusulkan pada ESC 2021 - Pedoman HFA (≤125,0 pg/mL) [23] dan 70,4% pasien HFpEF berada di bawah nilai batas NT-proBNP yang direkomendasikan dalam uji coba HFpEF (<360,0 pg/mL) [24], sedangkan 61,2% pasien HFpEF berada di bawah nilai batas yang sering digunakan dalam uji klinis (300 pg/mL).
Gambar 1. Distribusi subyek HfpEF berdasarkan NT-proBNP. Nilai media NT- proBNP pada subyek HFpEF adalah 194.9 og/mL. Total 34.9% subyek memiliki
nilai NT-proBNP dibawah 125 pg/mL, 61,2% mempunyai NT-proBNP dibawah 300 pg/mL, dan 70.4% subyek memiliki NT-proBNP dibawah 360 pg/mL.
Untuk mendeteksi perbedaan karakteristik klinis dan kardiak sehubungan dengan kadar NTproBNP plasma, pasien HFpEF dikategorikan ke dalam kelompok NT-proBNP rendah atau tinggi berdasarkan NT-proBNP mereka lebih rendah atau lebih tinggi dari nilai median 194,9 pg/mL (Tabel 1 dan 1). Pasien HFpEF dengan NT-proBNP tinggi berusia lebih tua dan memiliki fungsi ginjal yang lebih buruk, sedangkan beban komorbid (hipertensi arterial dan T2DM) serupa dibandingkan dengan pasien HFpEF dengan NT-proBNP rendah. Selain
itu, pasien HFpEF dengan NT-proBNP tinggi lebih sering menggunakan diuretik dan beta bloker dibandingkan dengan pasien dengan NT-proBNP rendah (Tabel 1).
Dalam hal fenotip kardiak, pasien HFpEF dengan NT-proBNP tinggi memiliki geometri LV, fungsi sistolik LV, dan relaksasi LV yang serupa (lateral, septum, dan rata-rata E0) dibandingkan dengan pasien HFpEF dengan NT- proBNP rendah (Tabel 2).
Tabel 3. Hubungan antara log-transformed NTproBNP dan pengukuran ekokardiografi pada keseluruhan populasi HfpEF.
Namun, pasien dengan NT-proBNP yang tinggi menunjukkan perburukan kekakuan diastolik LV secara signifikan, terbukti dari rasio E/E0 yang lebih tinggi (septal dan rata-rata) pada end diastolic volume LV (LVEDV) yang sebanding, pembesaran LA tambahan (maks, pra-A dan dan min LAVI) dan semakin memburuknya fungsi LA (reduksi A', LA active ef, dan compliance LA) (Tabel 2). Perbedaan ini tetap signifikan dalam model yang disesuaikan sepenuhnya, kecuali untuk LA active ef (Tabel 2). Ketika NT-proBNP dianalisis sebagai variabel kontinu, peningkatan nilai log-transformed NT-proBNP tidak
dikaitkan secara signifikan dengan indeks remodeling LV, fungsi sistolik, dan relaksasi LV dalam fully adjusted analysis (Tabel 3).
Sebaliknya, dengan meningkatnya nilai log-transformed NT-proBNP, semua indeks kekakuan diastolik LV memburuk (rasio E/E0, rata-rata A’, LA global dan active ef serta compliance LA). Selain itu, peningkatan kadar NT-proBNP secara signifikan dikaitkan dengan volume atrium kanan (RAV) yang lebih besar (Tabel 3). Analisis sensitivitas, yang membandingkan pegukuran ekokardiografi pasien dengan NT-proBNP di bawah dan di atas nilai cut-off yang disarankan dalam uji coba HFpEF, menunjukkan perbedaan antar kelompok dalam hal gangguan lebih lanjut pada kekakuan ventrikel kiri, remodeling LA, dan disfungsi LA. Faktanya, pasien dengan NT-proBNP > 360,0 pg/mL menunjukkan penurunan A' yang signifikan, peningkatan E/E0 lateral, volume LA yang lebih besar dan penurunan LA active ef dan compliance LA dibandingkan dengan pasien dengan NT-proBNP < 360,0 pg/mL Selain itu, pasien dengan NT-proBNP > 360,0 pg/mL memiliki RAV yang jauh lebih besar dan menunjukkan tanda-tanda penurunan fungsi ventrikel kanan (RV), dengan penurunan regangan/strain RV, dan juga penurunan global longitudinal strain (GLS) LV, meskipun perbedaan ini tidak lagi signifikan dalam fully adjusted analysis. (Supllementary table S1)
2.3 Hubungan karakteristik jaringan miokard dengan kadar NT-proBNP Hubungan antara NT-proBNP sebagai variabel kontinu dan indeks CMR fibrosis miokard diinvestigasi pada 71 pasien HFpEF. Karakteristik klinis dan ekokardiografi subkelompok ini mencerminkan seluruh populasi penelitian (Supllementary table S2). Log-transformed NT-proBNP secara signifikan dikaitkan dengan volume log-transformed CMR-derived extracellular volume (Tabel 4). Hubungan linier antara log-transformed NT-proBNP dan ECV ditunjukkan pada Gambar 2. Kadar plasma NT-proBNP yang lebih tinggi secara signifikan dan independen dikaitkan dengan proporsi ECV yang lebih tinggi, β = 1,74 (95% CI: 0,10–3,48).
Tabel 4. Hubungan antara log-transformed NTproBNP dan log-transformed CMR pada 71 pasien dengan HfpEF.
Gambar 2. Korelasi antara log-transformed NT-proBNP dengan log-transformed extracellular volume pada 71 pasien HFpEF.
3. Pembahasan
Penelitian ini menyelidiki hubungan antara remodeling dan disfungsi jantung dengan tingkat plasma NT-proBNP pada populasi HFpEF kronis dan stabil yang sebagian besar terdiri dari wanita pascamenopause dengan prevalensi tinggi komorbiditas metabolik dan hipertensi. Dibandingkan dengan pasien dengan tingkat NT-proBNP yang lebih rendah, mereka dengan tingkat NT- proBNP yang lebih tinggi memiliki bukti perubahan konsentris LV, fungsi
sistolik, dan relaksasi LV yang lambat, tetapi memiliki kekakuan LV yang jauh lebih tinggi (Tabel 2). Analisis NT-proBNP sebagai variabel kontinu mengkonfirmasi hasil ini karena hanya hubungan antara NT-proBNP dan parameter yang terkait dengan kekakuan LV yang signifikan, bukan dengan pengukuran perubahan LV, fungsi sistolik, dan relaksasi, yang signifikan.
Selanjutnya, kami menunjukkan bahwa peningkatan volume LA dan disfungsi LA sangat terkait dengan peningkatan tingkat NT-proBNP, yang sesuai dengan dilatas LA dan disfungsi sebagai cerminan dari perkembangan disfungsi diastolik LV [25,26] dan peningkatan filling pressures [27] pada pasien HFpEF.
Pada subkelompok pasien HFpEF yang menjalani CMR, peningkatan kadar NT-proBNP terkait dengan perubahan matriks ekstraseluler miokard yang lebih lanjut, yang terlihat dari ECV yang lebih tinggi. Sebelumnya, pada pasien HFpEF, kadar NP telah terbukti berkorelasi dengan filling pressure LV yang lebih tinggi [28], fraksi volume kolagen dalam biopsi endomiokardial [17], dan remodeling matriks ekstraseluler miokard yang diukur oleh CMR [19]. Selain itu, ECV yang diukur oleh CMR secara independen terkait dengan kekakuan LV yang diukur secara invasif pada pasien HFpEF [29]. Berdasarkan jumlah ECV, dapat diasumsikan bahwa terdapat mekanisme patogenik HFpEF yang berbeda, dengan kekakuan miokard yang dominan pada pasien dengan peningkatan ECV dan kinetika relaksasi LV yang terganggu pada mereka dengan ECV normal [29].
Secara keseluruhan, hasil kami sejalan dengan temuan sebelumnya, dengan tingkat NP yang berbeda menunjukkan tahap perubahan dan disfungsi LV serta komposisi jaringan miokard dalam HFpEF yang berbeda.
3.1 Kadar plasma NT-proBNP yang relatif rendah pada pasien HFpEF yang dipicu komorbid
Dalam penelitian ini, median NT-proBNP relatif rendah (194,9 pg/mL) dan 34,9% populasi berada di bawah nilai cut-off diagnostik yang diusulkan oleh pedoman saat ini (≤125,0 pg/mL), sedangkan 70,4% pasien memiliki tingkat NT-proBNP di bawah 360 pg/mL, level cut-off yang disarankan untuk peningkatan risiko dalam uji coba HFpEF [24]. Kondisi yang tinggi
prevalensinya pada pasien dengan HFpEF, seperti remodeling konsentris LV, komorbiditas kardiometabolik, dan defisiensi estrogen pascamenopause, terkait dengan tingkat NT-proBNP yang lebih rendah [5,6,11–13]. Tingkat NT-proBNP yang relatif rendah dalam populasi penelitian kami yang terutama terdiri dari pasien HFpEF yang didorong oleh komorbiditas, mungkin dapat dijelaskan oleh:
(1) kriteria desain studi dengan merekrut populasi HFpEF rawat jalan yang kronis dan stabil dan eksklusi dari kardiomiopati; (2) merekrut subkelompok pasien HFpEF yang mungkin berada dalam tahap awal progresi penyakit miokard karena peningkatan NT-proBNP tidak kompuulsif wajib untuk diagnosis HFpEF;
dan (3) dominannya wanita lanjut usia, pascamenopause, dengan prevalensi faktor risiko kardiometabolik yang tinggi.
3.2 Kadar NP mencerminkan stadium progresi penyakit Miokardial pada HFpEF
Meskipun kadar plasma NT-proBNP relatif rendah hingga normal dalam sebagian populasi pasien HFpEF kami, pasien HFpEF dengan tingkat NT- proBNP dalam kisaran yang lebih rendah menunjukkan perubahan konsentris LV, disfungsi LV diastolik, dan dilatasi dan disfungsi LA (Tabel 2). Hasil kami didukung oleh studi terbaru yang menunjukkan bahwa pasien dengan HFpEF yang terbukti secara invasif dan tingkat NP normal memiliki hipertrofi LV lebih tinggi, fungsi LV diastolik yang lebih buruk, fungsi LA yang lebih buruk, dan risiko kematian atau readmisi HF 2,7 kali lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol [30,31]. Dalam hal perubahan dan prognosis struktural dan fungsional jantung, pasien HFpEF dengan kadar NP normal berada di antara kontrol dan pasien HFpEF dengan tingkat NP tinggi, dan disarankan bahwa HFpEF dengan tingkat NP normal mencerminkan tahap awal progresi penyakit miokard [30,31].
Pada HFpEF, kekakuan miokard terutama ditentukan oleh baik matriks ekstraseluler (ECM) maupun kardiomiosit [32–34]. Peningkatan kekakuan kardiomiosit disebabkan oleh modifikasi post-translasional protein titin, giant elastic sarcomeric protein titin akibat aktivasi NP- dan NO-mediated yang terganggu dari sinyal cGMP-PKG [8,35,36], yang diduga disebabkan oleh
inflamasi sistemik yang diinduksi komorbiditas dan disfungsi endotel koroner mikrovaskular. Selain itu, hormon estrogen secara kritis terlibat dalam sinyal lusitropik kardiomiosit karena meningkatkan relaksasi kardiomiosit [37] dan merangsang aktivitas endotel NO synthase untuk meningkatkan NO-mediated titin-based cardiomyocyte compliance [38]. Di sisi lain, defisiensi estrogen, yang terdapat pada wanita pascamenopause, mengurangi bioavailabilitas NP dan NO, yang mengompromikan relaksasi dan distensibilitas kardiomiosit [13]. Oleh karena itu, kekakuan LV diastolik yang tinggi pada pasien HFpEF dengan kadar NP dalam kisaran yang lebih rendah lebih mungkin disebabkan oleh peningkatan kekakuan kardiomiosit daripada fibrosis interstisial miokard yang prominen, dan meningkatkan kekakuan kardiomiosit mungkin merupakan target terapeutik.
Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) baru-baru ini terbukti meningkatkan luaran klinis pada pasien HFpEF [21,22] dan memperbaiki remodeling dan disfungsi jantung [39–41]. Pada biopsi kardiak HFpEF manusia dan model hewan HFpEF, SGLT2i terbukti menghambat fibrosis miokard, hipertrofi, inflamasi, dan stres oksidatif serta memperbaiki fungsi mitokondria, fungsi endotel koroner mikrovaskular, dan bioavailabilitas NO serta meningkatkan distensibilitas kardiomiosit yang dimediasi oleh cGMP-PKG [39–
41]. Mekanisme aksi ini membantu menjelaskan efek menguntungkan SGLT2i pada pasien HFpEF secara umum, dan juga menyarankan bahwa SGLT2i mungkin sangat bermanfaat pada pasien dengan fenotipe HFpEF metabolisme/inflamasi (metabolic/inflammatory HFpEF phenotype) tanpa memandang tingkat NP, karena kesesuaian yang erat dari target miokard terapeutik dengan mekanisme patofisiologi mendasar yang berlaku.
3.3 Kadar NP sebagai kriteria seleksi trial HFpEF
Tingkat NT-proBNP yang sangat tinggi digunakan sebagai kriteria inklusi dalam uji coba fase III untuk HFpEF [24]. Tingkat cut-off NP yang relatif tinggi meningkatkan spesifisitas diagnostik dan meningkatkan tingkat kejadian kardiovaskular dalam populasi yang diteliti. Namun, menetapkan kriteria inklusi NP yang tinggi dapat mengarahkan populasi studi HFpEF yang direkrut ke arah
fenotipe dengan remodeling ECM yang lebih lanjut, di mana tingkat NP secara signifikan meningkat. Hal ini akan mengesampingkan sebagian besar pasien HFpEF dengan remodelasi ECM yang kurang lanjut, yang mungkin memiliki tingkat NP lebih rendah hingga normal, tetapi masih mengalami disfungsi LV diastolik yang mungkin disebabkan oleh peningkatan kekakuan kardiomiosit berbasis titin. Kriteria cut-off untuk tingkat NT-proBNP adalah ≥300 pg/mL baik dalam uji coba EMPEROR-preserved maupun DELIVER, sedangkan tingkat median aktual NT-proBNP mendekati 1000 pg/mL dalam kedua uji coba [21,22].
Menurut hasil kami, kriteria pemilihan NT-proBNP seperti itu akan menyebabkan eksklusi 70% pasien HFpEF, yang mungkin juga responsif terhadap terapi SGLT2i, meskipun memiliki tingkat NT-proBNP lebih rendah.
Hipotesis ini saat ini sedang diuji dalam uji coba fase II acak Stratified Treatment to Ameliorate Diastolic left ventricular stiffness in early Heart Failure with preserved Ejection Fraction (STADIA-HFpEF) (ClinicalTrials.gov identifier NCT04475042) [42]. Uji coba STADIA-HFpEF merekrut populasi HFpEF dengan fenotipe lebih homogen seperti metabolisme/inflamasi dengan atau tanpa tingkat NT-proBNP yang tinggi. Pasien HFpEF yang memiliki bukti CMR dari kardiomiopati struktural atau ECV miokard > 29% dieksklusi, sehingga mengarahkan perekrutan pada pasien HFpEF tanpa fibrosis interstisial miokard yang prominen dan, oleh karena itu, kekakuan LV diastolik yang tinggi terkait dengan peningkatan kekakuan kardiomiosit berbasis titin/titin-based cardiomyocyte stiffness [42].
Dalam penelitian ini, kami menunjukkan bahwa tingkat NP dapat digunakan untuk mengidentifikasi tahap yang berbeda dari perubahan struktural dan fungsional jantung pada pasien dengan HFpEF. Tingkat NP rendah mengidentifikasi tahap awal progresi penyakit miokard, dengan disfungsi LV diastolik yang ditandai oleh relaksasi yang terganggu, remodeling dan disfungsi LA, dan remodeling ECM yang minor. Sebaliknya, tingkat NP tinggi mengidentifikasi tahap progresi penyakit miokard yang lebih lanjut, dengan perubahan konsentris yang serupa dan relaksasi yang terganggu, tetapi dengan kekakuan LV yang meningkat dan remodeling LA dan ECM yang lebih lanjut.
Oleh karena itu, tingkat NP pada HFpEF dapat membantu meningkatkan stratifikasi fenotipik dan patofisiologis dan mungkin juga menarik untuk meningkatkan seleksi pasien untuk pendekatan terapeutik yang dipersonalisasi.
4. Metode
4.1 Populasi studi
Data dari pasien HFpEF kronis (n = 152) berasal dari kunjungan rutin poliklinik mereka di rumah sakit OLVG, Amsterdam, sejak Januari 2016. Semua pasien datang dengan gejala dispnea (Kelas New York Heart Association (NYHA) II hingga III), LVEF ≥ 50%, dan bukti ekokardiografi dari disfungsi diastolik LV, sesuai kriteria American Society of Echocardiography/European Association of Cardiovascular Imaging (ASE/EACVI) dan rekomendasi konsensus European Society of Cardiology—Heart Failure Association (ESC- HFA) untuk diagnosis HFpEF [4,43]. Untuk meningkatkan validasi diagnosis HFpEF, setidaknya salah satu dari skor probabilitas diagnostik HFA-PEFF [4]
dan H2FPEF [44] harus positif. Dalam kasus skor HFA-PEFF dan/atau H2FPEF yang intermediet, diastolic stress testing dilakukan menggunakan kateterisasi jantung kanan pada istirahat/latihan (ergometri sepeda) untuk mengonfirmasi atau menolak diagnosis. NT-proBNP plasma diperoleh pada saat ekokardiografi dan ditentukan dengan immunoassay standar (Cobas, Elecsys NT-proBNP II, Roche, Basel, Switzerland). Untuk meminimalkan efek perancu dari episode HF akut pada kadar NT-proBNP, populasi penelitian terdiri secara eksklusif dari pasien HFpEF kronis yang stabil tanpa penyakit arteri koroner obstruktif (CAD).
Kriteria eksklusi adalah kardiomiopati infiltratif atau obstruktif hipertrofik, penyakit jantung katup obstruktif atau regurgitasi yang signifikan secara hemodinamik yang tidak dapat diperbaiki, dan keberadaan CAD yang terlihat dari iskemia yang dapat diinduksi pada pengujian noninvasif atau dari riwayat infark miokard sebelumnya. Terakhir, untuk eksklusi penyebab alternatif dispnea, hanya pasien dengan kadar hemoglobin > 7 mmol/L dan spirometri (FEV1/FVC
> 80%) yang diinklusikan. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki, disetujui oleh institutional review board rumah sakit OLVG,
Amsterdam, dan inklusi data untuk digunakan dalam penelitian telah disetujui oleh semua peserta penelitian.
4.2 Ekokardiografi
Pemeriksaan ekokardiografi dilakukan dengan menggunakan mesin ultrasonografi GE Vivid9 (General Electric Medical Systems, Horten, Norwegia) dengan protokol khusus yang melibatkan pemindaian dua dimensi (2D), M- mode, Doppler, Doppler jaringan, dan 2D speckle tracking (STE) imaging sesuai dengan rekomendasi saat ini [45]. Volume atrium kiri (LA) diukur menggunakan metode biplane area–length dari tampilan apikal 2- dan 4- chamber views, dan diindekskan ke luas permukaan tubuh (volume LA dan indeks volume LA, LAVI). Volume LA diukur pada akhir sistol LV (max LAVI), pada awal aliran masuk mitral (pre-A LAVI), dan pada akhir diastol LV (min LAVI). LA phasic functions dihitung sebagai berikut: LA global ef = [(max LAVI − min LAVI)/max LAVI × 100] (fungsi reservoir); LA passive ef = [(max LAVI − pre-A LAVI)/max LAVI × 100] (conduit function); dan LA active ef = [(pre-A LAVI − min LAVI)/pre-A LAVI × 100] (pump function) [25]. Compliance LA dihitung sebagai LA global ef/E/E’ [26]. LAVI pre-A, LA passive, dan active ef tidak dapat diukur dengan baik pada 12 pasien dengan fibrilasi atrium (AF) kronis, yang kemudian dieksklusikan dari analisis untuk parameter-parameter ini. Fungsi sistolik RV dinilai dari tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE);
fractional area change (FAC), diukur dengan menggunakan four chamber view on 2D echocardiography; dan RV free wall strain, dinilai dengan STE. Penilaian Doppler dari tricuspid valve systolic jet velocity (kecepatan TR) diperoleh pada parasternal dan apical 4-chamber views. Volume atrium kanan (RAV) diukur pada akhir sistol (max RAV) dalam apical 4-chamber view.
4.3 Cardiac Magnetic Resonance
Pemeriksaan CMR pada 71 pasien HFpEF dilakukan dalam waktu 6 bulan setelah ekokardiografi menggunakan Philips 1.5-T scanner (Ingenia 1.5T, Koninklijke Philips N.V., Amsterdam, Belanda). Semua pemindaian dilakukan
mengikuti protokol yang terdiri dari analisis fungsional, T1-weighted images, dan late gadolinium enhancement. Gambaran T1-mapping diperoleh menggunakan modified look-locker inversion recovery (MOLLI) sequence sebelum dan lima belas menit setelah pemberian gadolinium intravena. Gambaran yang diperoleh pada sumbu pendek/short-axis pada bagian basal, midventrikular, dan apikal.
Evaluasi pasca pemrosesan dari T1-mapping values dan ECV dilakukan menggunakan perangkat lunak khusus (IntelliSpace Portal versi 10, Koninklijke Philips N.V., Amsterdam, Belanda). Analisis T1-mapping dilakukan pada gambar sumbu pendek/short-axis pada potongan basal, tengah, dan apikal. Gambar secara manual dilinearkan pada gambar asli dan pasca-kontras oleh seorang peneliti dan diverifikasi oleh seorang cardio-radiologis tingkat 3 menggunakan pencitraan resonansi magnetik. Otot papilaris di dari jaringan miokardium. Persamaan yang digunakan untuk pengukuran ECV adalah sebagai berikut [46]:
4.4 Analisa Statistik
Data ditampilkan sebagai mean dan deviasi standar (data kontinu) atau sebagai jumlah dan persentase (data kategorikal). Karena distribusi NT-proBNP, lateral E/E0, dan indeks T1-mapping cenderung miring/skewed, data ini dilaporkan sebagai median dan rentang interkuartil. Kami mengelompokkan pasien ke dalam dua kelompok berdasarkan nilai median NT-proBNP, dan kami menggunakan analisis regresi linear multivariat untuk membandingkan kelompok-kelompok tersebut dalam hal karakteristik klinis dan pengukuran ekokardiografi. Untuk analisis ini, kami menggunakan model-model yang telah ditentukan sebelumnya untuk penyesuaian terhadap perancu potensial. Minimally adjusted model termasuk usia (tahun), jenis kelamin, kreatinin plasma (mg/dL), dan indeks massa tubuh (BMI, kg/m2) (model 1). Fully adjusted model memiliki tambahan mencakup tekanan darah sistolik (mmHg), penggunaan beta blocker (ya/tidak), dan penggunaan diuretik loop dan thiazide (ya/tidak).
Kami juga menilai hubungan log-transformed NT-proBNP sebagai variabel kontinu dengan pengukuran ekokardiografi dan dengan indeks log- transformed CMR T1-mapping. Analisis sensitivitas dilakukan dengan membagi dan membandingkan pasien berdasarkan nilai cut-off NT-proBNP yang direkomendasikan untuk pengayaan risiko/risk enrichment dalam uji coba HFpEF (=360 pg/mL) [24]. Semua analisis dilakukan menggunakan aplikasi statistik SPSS, versi 22.0 (IBM Corp, IBM SPSS Statistics for Windows, Armonk, NY, USA). Semua nilai p yang dilaporkan bersifat two-sided dan nilai ≤0.05 dianggap signifikan secara statistik.
5. Limitasi Studi
Beberapa batasan dari penelitian ini perlu dipertimbangkan. Pertama, jenis kelamin tidak didistribusikan secara seimbang dalam populasi studi kami, yang sebagian besar terdiri dari wanita. Meskipun diketahui bahwa wanita lebih banyak daripada pria pada HFpEF, proporsi wanita dalam penelitian kami lebih tinggi dibandingkan dengan laporan lain, dan hal ini mungkin menyulitkan perbandingan hasil antar penelitian. Penjelasan mungkin untuk distribusi ini dapat pada stratifikasi pasien, dengan eksklusi pasien dengan CAD obstruktif dan kardiomiopati.
Kedua, ukuran populasi studi secara keseluruhan dan subkelompok yang menjalani CMR relatif kecil; namun, pasien-pasien ini telah di fenotip dengan baik dengan NP, analisis echocardiographic komprehensif, dan karakteristik jaringan miokardium. Selanjutnya, subkelompok pasien yang menjalani CMR menunjukkan karakteristik klinis dan echocardiographic yang sebanding dengan populasi studi secara keseluruhan.
Ketiga, CMR tidak dilakukan pada hari yang sama dengan echocardiography dan penilaian biomarker, yang dapat menciptakan perbedaan dalam loading conditions. Namun, pengukuran NT-proBNP diulang pada hari pemeriksaan CMR, dan nilai ini digunakan untuk perbandingan dengan indeks
T1-mapping. Selain itu, penelitian kami menginklusi beberapa marker ekokardiografi, seperti volume LA, yang mencerminkan paparan jangka panjang terhadap LV filling pressure serta pengukuran remodeling miokardial dan komposisi jaringan yang tidak dipengaruhi oleh perubahan status volume dan tidak bervariasi dalam jangka pendek.
6. Kesimpulan
Dibandingkan dengan pasien HFpEF dengan kadar plasma NT-proBNP yang lebih rendah, mereka dengan kadar NT-proBNP yang lebih tinggi memiliki struktur LV dan relaksasi LV yang sebanding namun kekakuan LV dan ECV yang lebih tinggi pada gambaran CMR dalam populasi studi dengan fenotipe HFpEF yang dipicu oleh komorbiditas. Ini menunjukkan bahwa pasien dengan NT-proBNP tinggi memiliki tahap remodeling LV dan LA lebih lanjut dengan remodeling ECM miokardial yang lebih berat.
Karena NT-proBNP mencerminkan tingkat keparahan disfungsi dan remodeling jantung pada HFpEF, ia mungkin berperan dalam meningkatkan stratifikasi patofisiologis dan terapeutik pada pasien dengan HFpEF.
Bahan Pelengkap/Supplementary materials: Informasi pendukung berikut dapat diunduh pada: https://www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines11030867/s1, Tabel S1: Analisis sensitivitas membandingkan ukuran ekokardiografi pasien HFpEF yang dikelompokkan berdasarkan cut-off NT-proBNP direkomendasikan risiko dalam uji coba HFpEF (=360 pg/mL); Tabel S2: Karakteristik klinis dan ekokardiografi dari keseluruhan populasi penelitian dan subkelompok yang menjalani pengukuran CMR.
Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, W.J.P. dan LvH; Metodologi, MS, WJP dan LvH; Validasi, E.D.C. dan MS; Analisis formal, E.D.C., M.S. dan LvH;
Investigasi, EDC, MS, AD-W. dan LvH; Kurasi data, E.D.C. dan MS; Penulisan
—draf asli, E.D.C., M.S. dan LvH; Penulisan—review & penyuntingan, K.K., A.D.-W., W.J.P. dan LvH; Pengawasan, LvH; Akuisisi pendanaan, W.J.P. dan
L.v.H. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan: Didukung oleh hibah dari CVON (Cardiovasculair Onderzoek Nederland) dan Dutch Heart Foundation, Den Haag (CVON2014-11 RECONNECT dan CVON2016-, EARLY HFPEF).
Institutional Review Board Statement: Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan disetujui oleh Institutional Review Board Rumah Sakit OLVG, 03-12-2018; WO 18.026.
Pernyataan Inform consent: Inform consent diperoleh dari semua subjek yang terlibat dalam penelitian ini.
Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak berlaku.
Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
DAFTAR PUSTAKA
1. Steinberg, B.A.; Zhao, X.; Heidenreich, P.A.; Peterson, E.D.; Bhatt, D.L.;
Cannon, C.P.; Hernandez, A.F.; Fonarow, G.C. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction:
Prevalence, therapies, and outcomes. Circulation 2012, 126, 65–75.
[CrossRef] [PubMed]
2. Shah, K.S.; Xu, H.; Matsouaka, R.A.; Bhatt, D.L.; Heidenreich, P.A.;
Hernandez, A.F.; Devore, A.D.; Yancy, C.W.; Fonarow, G.C. Heart Failure With Preserved, Borderline, and Reduced Ejection Fraction: 5-Year Outcomes. J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 70, 2476–2486. [CrossRef] [PubMed]
3. Senni, M.; Paulus, W.J.; Gavazzi, A.; Fraser, A.G.; Díez, J.; Solomon, S.D.;
Smiseth, O.A.; Guazzi, M.; Lam, C.S.P.; Maggioni, A.P.; et al. New strategies for heart failure with preserved ejection fraction: The importance of targeted therapies for heart failure phenotypes. Eur. Heart J. 2014, 35, 2797–
2815. [CrossRef] [PubMed]
4. Pieske, B.; Tschöpe, C.; de Boer, R.A.; Fraser, A.G.; Anker, S.D.; Donal, E.;
Edelmann, F.; Fu, M.; Guazzi, M.; Lam, C.S.P.; et al. How to diagnose heart
failure with preserved ejection fraction: The HFA-PEFF diagnostic algorithm:
A consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2019, 40, 3297–
3317. [CrossRef]
5. Obokata, M.; Reddy, Y.N.V.; Pislaru, S.V.; Melenovsky, V.; Borlaug, B.A.
Evidence Supporting the Existence of a Distinct Obese Phenotype of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation 2017, 136, 6–19.
[CrossRef]
6. Packer, M.; Lam, C.S.P.; Lund, L.H.; Maurer, M.S.; Borlaug, B.A.
Characterization of the inflammatory-metabolic phenotype of heart failure with a preserved ejection fraction: A hypothesis to explain influence of sex on the evolution and potential treatment of the disease. Eur. J. Heart Fail. 2020, 22, 1551–1567. [CrossRef]
7. Shah, S.J.; Kitzman, D.W.; Borlaug, B.A.; van Heerebeek, L.; Zile, M.R.;
Kass, D.A.; Paulus, W.J. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation 2016, 134, 73–90. [CrossRef]
8. van Heerebeek, L.; Hamdani, N.; Falcão-Pires, I.; Leite-Moreira, A.F.;
Begieneman, M.P.; Bronzwaer, J.G.; van der Velden, J.; Stienen, G.J.;
Laarman, G.J.; Somsen, A.; et al. Low myocardial protein kinase G activity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2012, 126, 830–
839. [CrossRef] [PubMed]
9. Anjan, V.Y.; Loftus, T.M.; Burke, M.A.; Akhter, N.; Fonarow, G.C.;
Gheorghiade, M.; Shah, S.J. Prevalence, clinical phenotype, and outcomes associated with normal B-type natriuretic peptide levels in heart failure with preserved ejection fraction. Am. J. Cardiol. 2012, 110, 870–876. [CrossRef]
10. Obokata, M.; Kane, G.C.; Reddy, Y.N.; Olson, T.P.; Melenovsky, V.;
Borlaug, B.A. Role of Diastolic Stress Testing in the Evaluation for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Simultaneous Invasive- Echocardiographic Study. Circulation 2017, 135, 825–838. [CrossRef]
11. Madamanchi, C.; Alhosaini, H.; Sumida, A.; Runge, M.S. Obesity and natriuretic peptides, BNP and NT-proBNP: Mechanisms and diagnostic implications for heart failure. Int. J. Cardiol. 2014, 176, 611–617. [CrossRef]
12. Iwanaga, Y.; Nishi, I.; Furuichi, S.; Noguchi, T.; Sase, K.; Kihara, Y.; Goto, Y.; Nonogi, H. B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure: Comparison between systolic and diastolic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2006, 47, 742–748. [CrossRef]
[PubMed]
13. Sabbatini, A.R.; Kararigas, G. Menopause-related estrogen decrease and the pathogenesis of HFpEF: JACC review topic of the week. J. Am. Coll.
Cardiol. 2020, 75, 1074–1082. [CrossRef]
14. Anand, I.S.; Rector, T.S.; Cleland, J.G.; Kuskowski, M.; McKelvie, R.S.;
Persson, H.; McMurray, J.J.; Zile, M.R.; Komajda, M.; Massie, B.M.; et al.
Prognostic value of baseline plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide and its interactions with irbesartan treatment effects in patients with heart failure and preserved ejection fraction: Findings from the I-PRESERVE trial. Circ. Heart Fail. 2011, 4, 569–577. [CrossRef]
15. Anand, I.S.; Claggett, B.; Liu, J.; Shah, A.M.; Rector, T.S.; Shah, S.J.; Desai, A.S.; O’Meara, E.; Fleg, J.L.; Pfeffer, M.A.; et al. Interaction Between Spironolactone and Natriuretic Peptides in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: From the TOPCAT Trial. JACC Heart Fail.
2017, 5, 241–252. [CrossRef] [PubMed]
16. Cunningham, J.W.; Vaduganathan, M.; Claggett, B.L.; Zile, M.R.; Anand, I.S.; Packer, M.; Zannad, F.; Lam, C.S.; Janssens, S.; Jhund, P.S.; et al.
Effects of Sacubitril/Valsartan on N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2020, 8, 372–381. [CrossRef]
17. Kasner, M.; Gaub, R.; Westermann, D.; Kaplan, H.; Akpulat, S.; Steendijk, P.; Schultheiss, H.-P.; Tschöpe, C. Simultaneous estimation of NT-proBNP on top to mitral flow Doppler echocardiography as an accurate strategy to
diagnose diastolic dysfunction in HFNEF. Int. J. Cardiol. 2011, 149, 23–29.
[CrossRef] [PubMed]
18. Liu, C.-Y.; Heckbert, S.R.; Lai, S.; Ambale-Venkatesh, B.; Ostovaneh, M.R.;
McClelland, R.L.; Lima, J.A.; Bluemke, D.A. Association of Elevated NT- proBNP With Myocardial Fibrosis in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J. Am. Coll. Cardiol. 2017, 70, 3102–3109.
[CrossRef]
19. Duca, F.; Kammerlander, A.A.; Zotter-Tufaro, C.; Aschauer, S.; Schwaiger, M.L.; Marzluf, B.A.; Bonderman, D.; Mascherbauer, J. Interstitial Fibrosis, Functional Status, and Outcomes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Insights From a Prospective Cardiac Magnetic Resonance Imaging Study. Circ. Cardiovasc. Imaging. 2016, 9, e005277. [CrossRef]
20. Zile, M.R.; Jhund, P.S.; Baicu, C.F.; Claggett, B.L.; Pieske, B.; Voors, A.A.;
Prescott, M.F.; Shi, V.; Lefkowitz, M.; McMurray, J.J.; et al. Plasma Biomarkers Reflecting Profibrotic Processes in Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction: Data From the Prospective Comparison of ARNI With ARB on Management of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Study. Circ. Heart Fail. 2016, 9, e002551. [CrossRef]
21. Anker, S.D.; Butler, J.; Filippatos, G.; Ferreira, J.P.; Bocchi, E.; Böhm, M.;
Brunner, H.-P.; Choi, D.-J.; Chopra, V.; ChuquiureValenzuela, E.; et al.
Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N. Engl. J.
Med. 2021, 385, 1451–1461. [CrossRef]
22. Solomon, S.D.; McMurray, J.J.; Claggett, B.; de Boer, R.A.; DeMets, D.;
Hernandez, A.F.; Inzucchi, S.E.; Kosiborod, M.N.; Lam, C.S.; Martinez, F.;
et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N. Engl. J. Med. 2022, 387, 1089–1098. [CrossRef]
23. McDonagh, T.A.; Metra, M.; Adamo, M.; Gardner, R.S.; Baumbach, A.;
Böhm, M.; Burri, H.; Butler, J.; Celutkien ˇ e, J.; Chioncel, O.; ˙ et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur. Heart J. 2021, 42, 3599–3726. [CrossRef]
24. Ibrahim, N.E.; Burnett, J.C.; Butler, J., Jr.; Camacho, A.; Felker, G.M.;
Fiuzat, M.; O’Connor, C.; Solomon, S.D.; Vaduganathan, M.; Zile, M.R.; et al. Natriuretic Peptides as Inclusion Criteria in Clinical Trials: A JACC: Heart Failure Position Paper. JACC Heart Fail. 2020, 8, 347–358. [CrossRef]
25. Hoit, B.D. Left atrial size and function: Role in prognosis. J. Am. Coll.
Cardiol. 2014, 63, 493–505. [CrossRef] [PubMed]
26. Reddy, Y.N.; Obokata, M.; Egbe, A.; Yang, J.H.; Pislaru, S.; Lin, G.; Carter, R.; Borlaug, B.A. Left atrial strain and compliance in the diagnostic evaluation of heart failure with preserved ejection fraction. Eur. J. Heart Fail.
2019, 21, 891–900. [CrossRef] [PubMed]
27. Venkateshvaran, A.; Tureli, H.O.; Faxén, U.L.; Lund, L.H.; Tossavainen, E.;
Lindqvist, P. Left atrial reservoir strain improves diagnostic accuracy of the 2016 ASE/EACVI diastolic algorithm in patients with preserved left ventricular ejection fraction: Insights from the KARUM haemodynamic database. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2022, 23, 1157–1168.
[CrossRef]
28. Tschöpe, C.; Kasner, M.; Westermann, D.; Gaub, R.; Poller, W.C.;
Schultheiss, H.P. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: Correlation with echocardiographic and invasive measurements. Eur. Heart J. 2005, 26, 2277–2284. [CrossRef] [PubMed]
29. Rommel, K.-P.; von Roeder, M.; Latuscynski, K.; Oberueck, C.; Blazek, S.;
Fengler, K.; Besler, C.; Sandri, M.; Lücke, C.; Gutberlet, M.; et al.
Extracellular Volume Fraction for Characterization of Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2016, 67, 1815–1825. [CrossRef]
30. Verbrugge, F.H.; Omote, K.; Reddy, Y.N.V.; Sorimachi, H.; Obokata, M.;
Borlaug, B.A. Heart failure with preserved ejection fraction in patients with normal natriuretic peptide levels is associated with increased morbidity and mortality. Eur. Heart J. 2022, 43, 1941–1951. [CrossRef]
31. Sorimachi, H.; Verbrugge, F.H.; Omote, K.; Omar, M.; Obokata, M.; Reddy, Y.N.; Ye, Z.; Michelena, H.I.; Borlaug, B.A. Longitudinal evolution of
cardiac dysfunction in heart failure and preserved ejection fraction with normal natriuretic peptide levels. Circulation 2022, 146, 500–502. [CrossRef]
32. Kasner, M.; Westermann, D.; Lopez, B.; Gaub, R.; Escher, F.; Kühl, U.;
Schultheiss, H.-P.; Tschöpe, C. Diastolic tissue Doppler indexes correlate with the degree of collagen expression and cross-linking in heart failure and normal ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2011, 57, 977–985. [CrossRef]
[PubMed]
33. Borbély, A.; van der Velden, J.; Papp, Z.; Bronzwaer, J.G.; Edes, I.; Stienen, G.; Paulus, W.J. Cardiomyocyte stiffness in diastolic heart failure. Circulation 2005, 111, 774–781. [CrossRef] [PubMed]
34. van Heerebeek, L.; Borbély, A.; Niessen, H.; Bronzwaer, J.G.; van der Velden, J.; Stienen, G.; Linke, W.; Laarman, G.J.; Paulus, W.J. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation 2006, 113, 1966–1973. [CrossRef] [PubMed]
35. Linke, W.A.; Hamdani, N. Gigantic business: Titin properties and function through thick and thin. Circ. Res. 2014, 114, 1052–1068. [CrossRef]
36. Borbély, A.; Falcão-Pires, I.; van Heerebeek, L.; Hamdani, N.; Édes, I.;
Gavina, C.; Leite-Moreira, A.; Bronzwaer, J.G.; Papp, Z.; van der Velden, J.;
et al. Hypophosphorylation of the stiff N2B titin isoform raises cardiomyocyte resting tension in failing human myocardium. Circ. Res. 2009, 104, 780–786. [CrossRef]
37. Jiao, L.; Machuki, J.O.; Wu, Q.; Shi, M.; Fu, L.; Adekunle, A.O.; Tao, X.;
Xu, C.; Hu, X.; Yin, Z.; et al. Estrogen and calcium handling proteins: New discoveries and mechanisms in cardiovascular diseases. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2020, 318, H820–H829. [CrossRef]
38. Maslov, P.Z.; Kim, J.K.; Argulian, E.; Ahmadi, A.; Narula, N.; Singh, M.;
Bax, J.; Narula, J. Is cardiac diastolic dysfunction a part of post-menopausal syndrome? JACC Heart Fail 2019, 7, 192–203. [CrossRef] [PubMed]
39. Pabel, S.; Wagner, S.; Bollenberg, H.; Bengel, P.; Kovács, A.; Schach, C.;
Tirilomis, P.; Mustroph, J.; Renner, A.; Gummert, J.; et al. Empagliflozin
directly improves diastolic function in human heart failure. Eur. J. Heart Fail.
2018, 20, 1690–1700. [CrossRef]
40. Juni, R.P.; Kuster, D.W.; Goebel, M.; Helmes, M.; Musters, R.J.; van der Velden, J.; Koolwijk, P.; Paulus, W.J.; van Hinsbergh, V.W. Cardiac Microvascular Endothelial Enhancement of Cardiomyocyte Function Is Impaired by Inflammation and Restored by Empagliflozin. JACC Basic Transl. Sci. 2019, 4, 575–591. [CrossRef]
41. Kolijn, D.; Pabel, S.; Tian, Y.; Lódi, M.; Herwig, M.; Carrizzo, A.;
Zhazykbayeva, S.; Kovács, Á.; Fülöp, G.; Falcão-Pires, I.; et al.
Empagliflozin improves endothelial and cardiomyocyte function in human heart failure with preserved ejection fraction via reduced pro-inflammatory- oxidative pathways and protein kinase Gα oxidation. Cardiovasc. Res. 2021, 117, 495–507. [CrossRef]
42. Scheffer, M.; Driessen-Waaijer, A.; Hamdani, N.; Landzaat, J.W.; Jonkman, N.H.; Paulus, W.J.; van Heerebeek, L. Stratified Treatment of Heart Failure with preserved Ejection Fraction: Rationale and design of the STADIA- HFpEF trial. ESC Heart Fail. 2020, 7, 4478–4487. [CrossRef] [PubMed]
43. Nagueh, S.F.; Smiseth, O.A.; Appleton, C.P.; Byrd, B.F., III; Dokainish, H.;
Edvardsen, T.; Flachskampf, F.; Gillebert, T.; Klein, A.; Lancellotti, P.; et al.
Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging.
J. Am. Soc. Echocardiogr. 2016, 29, 277–314. [CrossRef] [PubMed]
44. Reddy, Y.N.; Carter, R.E.; Obokata, M.; Redfield, M.M.; Borlaug, B.A. A simple, evidence-based approach to help guide diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2018, 138, 861–870. [CrossRef]
45. Lang, R.M.; Badano, L.P.; Mor-Avi, V.; Afilalo, J.; Armstrong, A.; Ernande, L.; Flachskampf, F.A.; Foster, E.; Goldstein, S.A.; Kuznetsova, T.; et al.
Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: An update from the American Society of Echocardiography and the
European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr.
2015, 28, 1–39. [CrossRef]
46. Haaf, P.; Garg, P.; Messroghli, D.R.; Broadbent, D.A.; Greenwood, J.P.;
Plein, S. Cardiac T1 Mapping and Extracellular Volume (ECV) in clinical practice: A comprehensive review. J. Cardiovasc. Magn. Reson. 2016, 18, 89.
[CrossRef] [PubMed]
