スタチンの作用の基礎研究（回想録）

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Compactin (ML-236B)は，青かびの一種， Pen-51の代謝産物からコレステロール合成阻害物質として単離されたHMG-CoA reductaseの競合的阻害物質である．培養細胞系に添加すると，ステロール合成を強く阻害したが，脂肪酸合成を阻害せず，また，DNA合成，RNA合成，タンパク質合成を全く阻害しなかった．

しかし，高濃度で長時間培養すると，細胞内に充分コレステロールが存在するにもかかわらず細胞増殖は停止した．この増殖停止はメバロン酸によりブロックされたので，コレステロール以外にステロール合成系（バイパス経路を含む）の何らかの産物が細胞に必須であると推定された．既存のクロフィブレート系薬剤はCompactinと異なり，無細胞系ではHMG-CoA reductase活性を全く阻害しないが，培養細胞系に添加すると，分解系を亢進させHMG-CoA reductase酵素量を低下させた．Compactinはラットでは良い結果は得られなかったが，イヌ，サルでは，劇的にコレステロール値を低下させた．世界初の臨床試験でも優れた治療効果が得られていたが，動物の長期毒性実験の結果で中止になった．しかし，compactinの代謝産物pravastatin（メバロチン）の開発を成功させ，上市に至った．現在では，類縁物質の7種のスタチンが心筋梗塞予防薬として世界中で使用されている．

スタチン（statin）は今でこそ世界的に有名なコレステロール低下剤であるが，その研究の始まりは三共株式会社の小さな研究所（発酵研究所）の古びた研究室の一角から始まった．今まで，その経緯を内部関係者から語ったことがないので，今回，回想録という形で紹介し，あわせてスタチンの基礎研究について述べる．

私は，薬学系の博士課程を修了し，三共に入社し

（1974年），配属されたのは発酵研究所の第3室であった．その発酵研3室は，大きな研究棟の中ではなく，離れにある旧工場の試験室を改造した小さな研究室であった．部屋の方々は発酵関係の実務者タイプの方が多く，

概して，楽天的であり，酒好き，おおらかで，おおざっぱな人が多かった．細胞生物学［生化学］を専攻した者にとって当初はずいぶんと戸惑いを感じたものである．

その中で，遠藤さんのみが，突出した優れた研究資質を持ち合わせていることに気がつくのはすぐのことであった．当初，私は遠藤さんとは別のチームに所属していたが，どういう訳か気が合い，よく帰りに場末の飲み屋

（大崎屋）で飲むことが多かった．遠藤さんは寡黙で物静かな方であったが，お酒を飲むと和やかになるタイプ

である．そこで，今でもはっきりと印象に残った遠藤さんの言葉を極めて鮮明に覚えている．米国留学で悟ったとのことであるが，「なんだかんだ言っても，結局は新しい物質を得ることが極めて大事．新しい物質を発見できれば，その後の道は大きく開ける」という言葉であった．遠藤さんはcompactin（ML-236B）を発見し，その後，世界に大きな貢献を果たしたのである．

私の担当テーマと異なるが，コレステロール関係の研究には私は大いに興味をもっていた．米国では心筋梗塞・狭心症が多発し，若い人でも突然に死ぬことが希ではなかった．その原因である血中コレステロールを低下させることが急務であったが，血中コレステロールの 80％は肝臓で生合成され，残りの20％が食事由来であることを考慮すると，肝臓での生合成を阻害することが必須と考えられていた．一方，GoldsteinとBrown博士は，疫学調査での心筋梗塞が多発する家系から，その細胞を培養し，LDL受容体を発見し，LDL受容体を介して，細胞のコレステロール合成系が制御されることを見いだしていた^(1, 2)．そして，その律速酵素がHMG-CoA reductaseであり，まさに，その特異的阻害剤の研究を遠藤さんが行っていたのである．

Compactin（ML-236B）は，肝臓の抽出液の酢酸から

2017

年ガードナー国際賞受賞記念特集

金子勲

Isao KANEKO, 理化学研究所情報基盤センター

日本農芸化学会

● 化学と生物

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コレステロール生合成系を用いて，約6000種の微生物

（カビ）代謝産物からスクリーニングし，青かびの一種，

Pen-51から単離精製して得られたものである^(3, 4)（図1_）．特許としては，構造不明のまま

新規生理活性物質，コレステロール合成阻害物質として登録した．物質特許は辛うじて2〜3カ月の差で勝つことができた．相手は英国のビーチャム社で抗カビ剤として登録し，特許と同時にX線解析による構造解析の論

● 化学と生物

心筋梗塞や狭心症などの動脈硬化症は現在でも主要な死亡原因の一つであり，その予防は極めて重要である．その動脈硬化の原因の一つに血中コレステロール値の上昇が考えられている．過剰なコレステロールが動脈に沈着し，動脈硬化を引き起こすと，

血流が滞ることになる．特に，心臓の冠状動脈で動脈硬化が進行すると，心症および心筋梗塞が多発する．実際，LDLコレステロール値が高いと死亡率が増加する．特に，脂質が多い肉食が中心の欧米では深刻な状態である．したがって，食事由来のコレステロールの摂取を制限する試みがなされているが，

余り有効ではない．その理由は，血中コレステロールの80%は肝臓で生合成され，残りの20%が食事由来であるからである．したがって，肝臓でのコレステロールの生合成を阻害することが重要と考えられている．

コレステロールは酢酸から種々の中間物質を経てスクワレンになり，さらに環が巻いて最終的にコレステロールになる（経路）（左図）．その中で，律速酵素は，HMG-CoAからメバロン酸(mevalonic acid)に変換するHMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA) reductaseである．

コレステロールの生合成系

Compactin (ML-236B)は青かびの一種，

Pen-51 の代謝産物より，コレステロール

合成阻害物質として単離された物質である（右図）．

Compactin (ML-236B)およびそのアナログであるスタチンは，すべて正にこの律速酵素を阻害し，コレステロール合成を阻害する．

なお，最終産物のコレステロールはフィードバッグレギュレーションによりHMG-CoA reductaseの産生をとめ，ステロール生合成を阻害する．一方，細胞外のコレステロールはLDL受容体を介して細胞内に入り，ステロール合成を制御する．この受容体が欠損した患者（FH-ミュータント）の細胞には外来性のコレステロールが中に入らず，HMG-CoA reduc- taseが非常に高い．Compactin (ML-236B)は正常人細胞でもFH-ミュータント患者細胞でもコレステロール合成を特異的に阻害した．Compactin (ML-236B)はラットの動物実験では効果がなかったが，イヌ，サルでは劇的にコレステロール値を低下させた．世界初の臨床試験でも優れた治療効果が得られていたが，

動物の長期毒性実験の結果で中止になった．しかし，

compactinの代謝産物pravastatin（メバロチン）の開発を成功させ，上市に至った．現在では類縁物質の７種のスタチンが心筋梗塞予防薬として世界中で使用されている．本稿では，その経緯と基礎研究を通じて得た知見を紹介する．

Compactin (ML-236B)の構造

コラム

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文も発表された．このことから類推すると，ビーチャム社は抗かび作用が弱いため興味を示さず，さらにコレステロール合成阻害作用には全く気づいていなかったと思われる．抗生物質にのみ注目していたものと，ステロール合成阻害という観点から着目していたものの違いが勝負を分けたことになる．この頃を境にして，世の中は，

微生物代謝産物から抗生物質を見つける時代から，

compactin（ML-236B）のような生理活性物質を見つける時代に移行したと言える．私も，補体の阻害物質を探索し，complestatinという新規化合物を発見している⁽⁵⁾．

そんな折，遠藤さんよりcompactin（ML-236B）の基礎研究に参加して欲しいとの依頼があった．生化学，細胞生物学を専攻してきた私にとっては格好のテーマであったことは言うまでもない．Compactin（ML-236B）

はコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA reductaseの特異的な競合的阻害物質であり⁽⁶⁾，また，

マウスでの急性毒性がほとんどないことがわかっていた．しかし，培養細胞に添加して実際にコレステロール合成を阻害するのか，また，それにより，細胞がどのような影響を受けるかについては全く不明であった．

研究に用いた細胞はマウスL細胞株，初代ヒト正常人皮膚繊維芽細胞株（GM-442）と初代LDL受容体欠損患者（FH-ミュータント）繊維芽細胞株（GM-486）であった．ステロール系の最終産物がデスモステロールであるマウスL細胞株は，デスモステロールを内在性のステロールとして，コレステロールを培地由来の外来性ステロールとして区別して測定できる特徴をもつ．初代 LDL受容体欠損患者（FH-ミュータント）繊維芽細胞株

（GM-486）は，LDL receptorが欠損し，培地からのコレステロールが細胞内に供給されず，HMG-CoA reduc- tase活性が高く，コレステロール合成が高い細胞である．Compactin（ML-236B）は急性毒性がほとんどないことから，直接的な細胞毒性はすぐには出現しないと思われた．実際，Compactin（ML-236B）を5％FBS存在下のL細胞に添加すると，用量依存的に酢酸からのコレ

ステロール合成を強く阻害（IC50＝0.02 µg/mL）した

（図2_）．一方，脂肪酸合成を全く阻害せず，また，5 µg/

mLでもタンパク質合成，RNA合成，DNA合成を阻害しなかった⁽⁷⁾（表1_）_．

図1^■ Pen-51（左）

とHMG-CoA（中央）とTwo forms of compactin（右）

図2^■Compactin（ML-236B）によるHMG-CoA reductaseの拮抗的酵素阻害

図3^■Compactin（ML-236B）によるコレステロール合成（●,

■）と脂肪酸合成（○, □）に及ぼす効果

A: mouse L cells （●, ○）, B: human cells （GM-442 （●, ○）, normal, and GM-486 （■, □）, homozygote）.

● 化学と生物

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そこで，Compactin（ML-236B）を添加しさらに長時間（〜10日）培養したところ，0.5 µg/mLまでは細胞毒性は全くなかったが，5 µg/mLでは強い細胞毒性が出現した（図4_）．細胞は添加10時間ほどで丸くなり，接着面から脱落した．しかし，Compactin（ML-236B）と同時にメバロン酸を添加すると，この5 µg/mLの細胞毒性は完全に消失した．これは，ML-236BがHMG-CoA Reductaseの特異的拮抗阻害物質であることを考慮すると，極めて納得のいくデータであった．すなわち，

HMG-CoA Reductaseの代謝産物メバロン酸がML-236B の作用を完全に打ち消したことを意味する．したがって，当初はエンドプロダクトのコレステロールが低下することが細胞毒性の原因と考えた．

ところが，実際に，細胞内のコレステロールを定量すると，コントロール細胞以上にCompactin（ML-236B）

添加細胞には充分量のコレステロールが存在した（表 2_）．さらに，コレステロールを添加しても細胞毒性は全く変化がなかった．これは，初期の予想に反する想定外のデータであった．一体何が起きているのであろうか？一般に細胞は，内在性のコレステロールと細胞培養液から摂取する外来性のコレステロールから成り立つ．前述のように，マウスL細胞の最終産物はデスモステロールである．そこで，デスモステロールの含量を測定すると，デスモステロールは全ステロールの10％を示すが，

Compactin（ML-236B）により著しく強く抑制されていた（表2）．一方，外来性のコレステロール（90％程度）

は変化がなかった．このことはCompactin（ML-236B）

5 µg/mLの細胞毒性は内在性のバイパス経路を含むステロール合成活性阻害によるものであり，コレステロール含量の低下によるものでないことを示す．

同様な現象はヒト線維芽細胞でも観察された．初代ヒト正常人皮膚繊維芽細胞株（GM-442, normal）と初代 LDL受容体欠損患者（FH-ミュータント）繊維芽細胞株

（GM-486, homozygote）も，L細胞と同様に，Compac- tin（ML-236B）によりステロール合成は強く阻害されたが，脂肪酸合成は全く阻害されなかった．しかし，何

れの細胞も長時間（72時間）培養すると，L細胞と同様に細胞毒性効果が観察された（図5_）_{．この細胞毒性も} メバロン酸を添加すると完全に消滅することから，ML- 236Bがメバロン酸の合成を特異的に阻害したためと考えられる．しかし，最終産物のコレステロールが不足して毒性が発現したとは考えにくい．図5は，正常細胞

（GM-442, normal）とFHミュータント細胞（GM-486, homozygote）に対するCompactin（ML-236B）の毒性の用量依存性をみたものであるが，正常細胞のほうが FHミュータント細胞に比べ，はるかに低い濃度で毒性表1^■Compactin（ML-236B）のマウスL細胞のタンパク質合

成RNA合成およびDNA合成に及ぼす影響表2^■Compactin（ML-236B）で処理したマウスL細胞中のデ

スモステロール，コレステロールおよびフォスフォホリピッドの含量

図4■Compactin（ML-236B）のマウスL細胞の増殖に対する影響

A: compactin （ML-236B） alone, B: compactin （ML-236B）＋ace- tate, C: compactin （ML-236B）＋mevalonate. Concentrations of compactin （ML-236B）（µg/mL） were 0 （○）, 0.05 （●）, 0.5 （■）

and 5.0 （▲）.

● 化学と生物

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が発現していることが観察される．正常細胞（GM-442, normal）は培地からのコレステロールを取り込みHMG- CoA reductase活性も低いが，FH-ミュータント細胞

（GM-486, homozygote）はLDL受容体が欠損しているため，培地からのコレステロールを取り込めず，その結果，自前でコレステロールを生合成するためHMG-CoA reductase活性が非常に高い．したがって，最終産物のコレステロールが不足して毒性が発現するならば，FH- ミュータント細胞（GM-486, homozygote）のほうが低濃度で毒性が出るはずであるが，実際は正常細胞（GM- 442, normal）の方が低濃度で毒性が出た（図5）．このことから，高濃度のCompactin（ML-236B）による細胞毒性はコレステロール含量の低下によるものでなく，内在性のバイパス経路を含むステロール合成活性阻害によるものであること示唆された．

それでは，どのような物質が不足して細胞毒性が出るのであろうか？そこで，メバロン酸以降のコレステロール合成経路の中間産物（ラノステロール，スクワレン，ファルネシル，ゲラニオールなど）およびバイパス経路産物（コエンザイムQ，ドリコール，イソペンテニールアデニンなど）を添加したが，いずれもML- 236Bの細胞毒性を打ち消すことはできなかった．唯一，

一時的に効果があったのは，天然のクルードなレシチンであったが，合成品の純粋レシチンは全く活性がなかっ

た．おそらく，クルードなレシチン中に含まれる微量な物質が必須と思われた．この問題は5年近く不明だったが，結局，がん遺伝子のRas遺伝子産物と細胞膜を繋ぐリンカー（ゲラニオール）であることが，後に別グループから報告された．私もこのリンカー物質を試したが，

おそらく細胞内に移行できなかったと思われる．

以上，まとめると，Compactin（ML-236B）は非常に低い濃度でコレステロール合成を抑制する．そして，さらに高濃度にするとバイパス経路産物の合成を阻害し細胞毒性を発揮するものと考えられる．それでは，実際の動物ではどうであろうか？ Compactin（ML-236B）はネズミではほとんど毒性を示さない．したがって，この必須物質は外来性の食事より供給されるものと推定された．しかし，ヒトで，スタチン類に共通に希に見られる副作用の横紋筋融解症とは関係があるかもしれない．

さて，それまで，脂質低下剤として市販されていたクロフィブレート系はTGレベルを低下させると同時にコレステロールレベルも低下させる．しかし，そのコレステロール低下作用の作用機作は不明であった．クロフィブレートはCompactin（ML-236B）と異なり，セルフリーレベルではHMG-CoA reductaseを阻害せず，コレステロール合成を阻害しない．しかし，培養細胞系に添加すると，HMG-CoA reductase活性を低下させ，著しくコレステロール合成を阻害した⁽⁸⁾（図6_）_．

この現象はいわゆるクロフィブレート系関連薬剤でも共通してみられ，その強さはクロフィブレート系の

の薬効の順位と相関した（論文ではフェノフィブレートのデータを出していないが，実際は強いHMG- CoA reductase活性の低下（IC50＝ 1ug/mL）が見られた）．コレステロール系の律速酵素のHMG-CoA reduc- taseは細胞内ではその生合成速度と分解速度のバランスで一定のレベルを保つ．クロフィブレートを添加すると，急速にHMG-CoA reductaseレベルが低下し，やがて一定のレベルまで低下して平行になる．しかも，合成速度には無影響であるが，分解速度が著しく上昇していた（図7_）．これは，当時，明らかになったばかりの25- ヒドロキシコレステロールの作用機作と全く同じである⁽⁹⁾．通常のコレステロールは遺伝子に働いて，HMG- CoA reductase遺伝子の発現をオフにしてそのレベルを低下させるが，25-ヒドロキシコレステロールはHMG- CoA reductaseの分解系を促進する．このことは，クロフィブレート系薬剤25-ヒドロキシコレステロールと同様に，細胞のHMG-CoA reductaseの分解系を促進し，

その酵素レベルを低下し，コレステロール系を阻害することを示す．つまり，Compactin（ML-236B）などのス図5■Compactin（ML-236B）のヒト繊維芽細胞の増殖に対す

る影響

Human normal cells GM-442 （○, ●） and FH-mutant homozygote cells. GM-486 （□,■） were grown for 2 days. The monolay- ers received the indicated amounts of ML-236B with （●, ■） or without （○, □） 50 µg/mL of mevalonate. After 72 h at 37 C, cells assayed for cell growth

● 化学と生物

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タチンはHMG-CoA reductase酵素を直接阻害しコレステロール合成を阻害するのに対し，クロフィブレート系は細胞のHMG-CoA reductase酵素レベルを低下させ間接的にコレステロール合成を阻害することを示す．大事なことは両薬剤もHMG-CoA reductaseがターゲットであることである．ちなみに，クロフィブレート系の毒性はスタチンと同様に横紋筋融解症であり，両薬剤の同時投与は禁忌である．

さて，compactin（ML-236B）は培養細胞のHMG- CoA reductaseを阻害するが，それに対して，細胞はどのように対処するのであろうか？実は，細胞はcom- pactin（ML-236B）を投与されると，HMG-CoA reduc- taseの酵素量は増大した⁽¹⁰⁾（図8_）_{．しかし，その活性} はcompactinにより阻害されるため表面的には非活性であり，細胞からHMG-CoA reductaseを単離することで，compactin（ML-236B）投与の細胞では本酵素生成量は増大していることが初めてわかった．この酵素量の

増大はマウスL細胞，ヒト正常繊維芽細胞（GM-442）， FHミュータント細胞（GM-448）でも観察される．しかも，培地中にLDLコレステロールが存在してもHMG- CoA reductaseの増大は起こった．一方，コレステロールとともに少量のメバロン酸を添加すると，その増大は完全に抑制された（図9_）_．

このことは，培地由来のLDLコレステロールとともに，メバロン酸以降の内在性のコレステロール（バイパス経路も含む）がHMG-CoA reductaseの酵素量増大に関与することを示す．すなわち，compactin（ML- 236B）の細胞毒性の場合と同じ現象である．

以上，纏めると，compactin（ML-236B）はコレステロール生合成系の律速酵素を特異的・可逆的に阻害し，

ネズミ，およびヒト正常・FHミュータント繊維芽細胞のステロール合成を阻害し，その阻害は，HMG-CoA reductaseの産物メバロン酸で打ち消されるという，薬物学的には理想的な化合物であった．

それでは，実際の動物に投与したら血中コレステロール値は低下するであろうか？

当時，脂質低下剤の評価は，クロフィブレート系化合物が効果を発揮するラットに投与するのが標準であった．そこで，この通常の評価系で調べたが，クロフィブレートは効果があったが，compactinはコレステロール値を低下させなかった．そのため，この時点で，本プロジェクトは非常な窮地に追い込まれた．当時の中央研究図6^■クロフィブレート，シンフィブレートは25ハイドロキシ

コレステロールと同じように細胞に働いてHMG-CoA reduc- tase酵素量を低下させ，ステロール合成を阻害する

A: HMG-CoA reductase酵素量の低下作用．B: 酢酸からのステロール合成活性（●, ▲, ■），酢酸からの脂肪酸合成（○, △,

□）．Cf: cloﬁbrate, Sf: simﬁbrate, Hc: 25-hydroxycholesterol.

図7■クロフィブレート，シンフィブレート，25ハイドロキシコレステロールはHMG-CoA reductaseの細胞による分解反応を促進する

Cf: cloﬁbrate, Sf: simﬁbrate, Hc: 25-hydroxycholesterol, Cx: cyclo- heximide.

● 化学と生物

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所はこれ以上のサポートをしてくれない．しかし，良く検討するとラットで投与直後（3 h）では，30％近くコレステロール値を低下させるが，18 h後にはその効果はなくなり，さらに6日まで繰り返し投与しても効果はないことがわかった（表3_）_．

このことは，投与されたラットが時間とともに，

compactin（ML-236B）の作用を打ち消すことを示している．実際に，投与後のHMG-CoA reductase活性はコントロールの10倍ほど上昇していた⁽¹¹⁾．すなわち，培養細胞で観察されたHMG-CoA reductase上昇効果が起きたのである．ラットで無効な理由はこのHMG-CoA

reductaseの上昇のためと思われる．

一般に，脂質低下作用の効果は動物種により大きく異なることが知られている．実際にcompactin（ML- 236B）をニワトリに餌混ぜで投与すると，卵のコレステロールは50％も低下した．そこで，自前（醗酵研）

で，より大型動物のイヌでの投与を行ったところ，

50 mg/kg, p.o.でコレステロール値が42％低下するという劇的な効果が観察された⁽¹²⁾（図10_）_{．重篤な毒性は全} くなかった．

今でも，実務担当者が休日出勤をしてイヌに投与している光景が目に浮かぶ．これで，社内の雑音は消えた．

同様な劇的な効果はサルでも観察された⁽¹³⁾．

すなわち，compactin（ML-236B）はラットには無効であるが，よりヒトに近い動物種（イヌ，サル）では劇的な効果を示したのである．これをもって，本プロジェクトは窮地から大逆転し，後にスタチンとして称されるHMG-CoA reductaseの特異的阻害剤の第1号としてヒトでの臨床試験に入ったのである．後日，遠藤さん図8^■Compactin（ML-236B）と正常人繊維芽細胞を7日間培

養した後のコレステロール合成活性（A），脂肪酸合成活性

（B）とHMG-Co reductase活性．Compactin（ML-236B）はコレステロール合成を阻害しているが，HMG-CoA reductase 活性は著しく増強されている（C）

図9■Compactin（ML-236B）により誘導されたHMG-CoA reductase活性はメバロン酸により低下する

表3■Compactin（ML-236B）はラットで7日間の投与では効果がないが，投与3〜8時間直後ではコレステロール値を低下させる。

● 化学と生物

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と二人でいつもの大崎屋で飲みながら，私が遠藤さんに，「これで，ノーベル賞は確実ですね」と言ったところ，遠藤さんは暫く沈黙し，「もし，後がうまくいったらね」と控えめな反応をしたのが記憶に鮮明に残っている．その後すぐ，私は米国に留学し，他分野（免疫学）

の研究に進み，遠藤さんも間もなく大学のほうへ移籍された．

臨床試験では，初めに試験的にコレステロール値が異常に高いFHホモ患者に投与していただいたところ，約 30％のコレステロール値の低下が観察され，さらにヘテロ患者に6〜8週間に50〜100 mg/day投与すると，平均で28％のコレステロール値が低下し，compactin（ML- 236B）がヒトでも有効なことがわかった^(14, 15)．1978年にはPhase 1およびPhase 2試験が開始され，Phase 2 では12の施設で行われ，compactin（ML-236B）は30〜

60 mg/dayで平均20〜40％のLDLコレステロールを低下するという驚くべき結果が得られた⁽¹⁵⁾．しかも，副作用はほとんど観察されず，極めて順調な推移を示していた．

ところが，突然1980年に動物実験の長期毒性実験でがんが発生したとの理由で治験は中止になった．その用量は非常に高濃度の100〜200 mg/kgであり，しかも不必要な2年間の試験の結果であり，納得のいくものではなかった．しかし，「それみたことか，がんが発生したではないか」と，手の平を返すように，社内の多くの人がcompactin（ML-236B）担当グループを非難し，その考え方そのものを否定した．ちょうどそのころ，私は帰国し，その状況に驚いた次第である．しかし，メルクが Lovastatinの臨床試験を開始したとの知らせが入ると，

社内の態度は一変し，ポストcompactin（ML-236B）の研究が再開された．残念ながら，「天下のメルクがやっているなら大丈夫だろう」との発想である．結局，

compactin（ML-236B）の代謝産物であるCS-514（後の Pravastatin，商品名メバロチン）に注目して，種々の困難を乗り越えて製品化したのである⁽¹⁷⁾（図11_）_．

Pravastatinはcompactin（ML-236B）に水酸基（

β

位）

が付加したものであるが，compactinよりも阻害活性が強く，また，肝臓，小腸，血管内皮細胞に選択的に集まるが脳などのほかの末梢組織には移行しにくい特徴がある．しかし，その長期毒性動物実験では，サル，ネズミでは全く問題がなかったものの，イヌでのみ強い毒性

（脳出血）が見られた．これは，イヌに特有にみられる現象であるが，脳の毛細血管は平滑筋細胞の裏打ちがなく血管内皮細胞だけで構成されており，透過性の良い Pravastatinが血管内皮細胞に障害を与えるものと考えられた．Compactin（ML-236B）にはそのような作用はない．その意味で，臨床試験の失敗が悔やまれる（中止する必要はなかった）．現在では，Pravastatinを始め，

compactin （ML-236B）のアナログであるAtorvastatin, Simvastatin, Pitavastatin, Fluvastatin, Rosuvastatinなどのstatin類が上市され（図11），これらは血中のコレステロール値を低下させ，あれほど問題であった実際の心筋梗塞患者の死亡率を20〜30％ほど低下させている次第である．この大きな社会的貢献には，遠藤さんの優れた研究能力，指導力，先見性，情熱および強い意志があったことは言うまでもない⁽¹⁸⁾．

文献

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4) A. Endo, M. Kuroda & K. Tanzawa: , 72, 323 図10■Compactin（ML-236B）はイヌ（右）とサル（左）で

強い血中コレステロール値低下作用を発揮する

イヌは3匹，サルは3匹使用．図11■Compactin（ML-236B）と7つの上市されたスタチン

● 化学と生物

(9)

(1976).

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16) Outline of CS-500: (ML-236B). Conference on the clinical trials phase II of CS-500(ML-236B). Sankyo Co., Tokyo.

August 22, 1979 and testimonies of researchers and physicians involved in the development of compactin.

17) Y. Tsujuta, M. Kuroda, Y. Shimada, K. Tanzawa, M.

Arai, I. Kaneko, M. Tanaka, H. Masuda, C. Tarumi, Y.

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18) A. Endo: , 12, 1153 (2017).

プロフィール

金子勲（Isao KANEKO）

＜略歴＞1969年東京大学薬学部製薬化学科卒業／1974年同大学薬学系大学院薬学研究科博士課程修了／同年三共株式会社

（現在の第一三共）に入社し，醗酵研究所に所属／以後，バイオ研究所，がん研究所を経て，神経科学研究所研でアルツハイマー病の基礎研究に従事／2006年厚生労働省創薬プロテオームファクトリープロジェクトに責任者として参加／2010年大正製薬シニアリサーチアドバイザー勤務／

2014年理化学研究所情報基盤センター所属し，現在に至る＜研究テーマと抱負＞1）

新しい作用機序の抗うつ病薬の基礎研究．

2）アルツハイマー病の発症原因であるβ- アミロイドのラセミ化説の検証＜趣味＞自然散策，テニス，ピアノ，旅行

スタチンの作用の基礎研究（回想録） - J-Stage

2017