連絡事項：授業の予定について
1回(6/6)：17章 p1007-1022 2回(6/9)：17章 p1022‒1036 3回(6/13)：17章 p1036‒1053 4回(6/16)：17章の演習
18章 p1073‒1083 5回(6/20)：18章 p1083‒1097 6回(6/23)：18章 p1097‒1110 7回(6/27)：18章 p1010‒1114
18章の演習
教科書：「ボルハルト・ショアー 現代有機化学 第8版 (下)」
8回(6/30)：19章 p1131-1154 9回(7/4)：19章 p1154‒1177 10回(7/7)：20章 p1193‒1207 11回(7/11)：20章 p1207‒1226 12回(7/14)：20章 p1226‒1234
19章と20章の演習 13回(7/21)：21章 p1251‒1275 14回(7/25)：21章 p1275‒1291
21章の演習 15回(7/28)：予備日
10回〜12回の授業進度(範囲)を変更します。
注意してください。
19章：今回の要点
(1) カルボン酸の反応
・ハロゲン化アシルへの変換
・酸無水物への変換
・エステルへの変換(Fischerエステル化)
・アミドへの変換
・α位臭素化とα-アミノ酸の合成 ・還元 (2) カルボン酸の生物活性
19章 カルボン酸：p1154‒1177
重要：カルボン酸は2段階の付加−脱離による
求核置換反応で様々な誘導体へ変換できる
復習：19章 付加−脱離による求核置換反応
重要：カルボン酸誘導体は2段階の付加−脱離による 求核置換反応を起こす(平衡反応)
R L O
Nu R L
O
Nu R Nu
O
+ + L
付加 脱離
四面体中間体 一般式：
誤った 反応機構：
R L O+ Nu
R Nu O
+ L sp2炭素
(平面三方形)
sp2炭素上でSN2反応が進行しないのと同じ考え方
脱離能の一番高い基が 脱離する
復習：塩基触媒による付加−脱離反応
段階1：脱プロトン化
Nu H + B Nu + BH
より強い求核剤
段階2：付加−脱離
四面体中間体
段階3：触媒再生 R L
O
Nu R L
O
Nu R Nu
O
+ + L
L + H B LH + B
注意：強い求核剤の場合は段階2が全機構になる
付加 脱離
復習：酸触媒による付加−脱離反応
段階1：プロトン化
四面体中間体 炭素の求電子性向上
段階2：付加−脱離
R LO H
+ NuH R L
O H
Nu H
– H+
+ H+ R L O H Nu
+ H R L
O
+ H R L
O H
R L O H
付加
R LH O H R Nu Nu
O LH +
H + H+
– H+
脱離
脱離能向上
復習：酸触媒による付加−脱離反応
酸の役割：カルボニル基の活性化(段階1)と脱離能の向上(段階2) 段階3：脱プロトン化
R Nu O H
R Nu O
+ H
求電子性(段階1) 脱離能(段階2) R L <
O
R L O H
L < + LH
19-8：カルボン酸の反応(ハロゲン化アシルへの変換)
p1154塩化アシル(酸塩化物)の合成
R OH O
+ SOCl
2R Cl O
+ SO
2+ HCl
塩化アシル
臭化アシル(酸臭化物)の合成
参考：アルコールのハロゲン化(9章-4, p437)、類比して理解する 臭化アシル
R OH
SOCl2
R Cl
R OH O
+ PBr
3R Br O
+ H
3PO
33 × 3 ×
R OH
PBr3
R Br
(COCl)
2, POCl
3, PCl
5 も使われる試薬は脱離基兼ハロゲン化剤
19-8：塩化アシル生成の反応機構 p1154
段階1：カルボキシ基の活性化
脱離能の向上 プロトン化による活性化
次の反応機構は 好ましくない
求電子剤 R OH
O
+ Cl S Cl O
R OH O S
Cl O
– Cl– R O
O
S Cl H O
δ+
類比
求電子剤との反応はカルボキシ酸素で起こる(p1144)R OH O
+ H R O
O H H
R OH O H
R OH O H 共鳴安定化
R OH O
+ Cl S Cl O
– Cl– R O O
S Cl H O
19-8：塩化アシル生成の反応機構 p1155
段階1：カルボキシ基の活性化
脱離能の向上 プロトン化による活性化 求電子剤
R OH O
+ Cl S Cl O
R OH O S
Cl O
– Cl– R O
O
S Cl H O
δ+
下記に示す OH の孤立電子対を使った連続的な表記も可
R OH O
+ Cl S Cl O
R O O S
Cl O
δ+
H
R O O S
Cl O
– Cl–
H Cl
19-8：塩化アシル生成の反応機構 p1155
段階1：カルボキシ基の活性化
脱離能の向上 プロトン化による活性化 求電子剤
R OH O
+ Cl S Cl O
R OH O S
Cl O
– Cl– R O
O
S Cl H O
δ+
段階2：付加
R O O
S Cl H O
+ Cl–
R O O
S Cl H O
Cl
段階3：脱離
R O
O
S Cl H O
Cl R Cl
O H
+ SO2 Cl
R Cl O
+ SO2 (↑) + HCl 重要：Cl‒
よりも
優れた脱離能
19-8：臭化アシル生成の反応機構 p1155
段階1：カルボキシ基の活性化
脱離能の向上 プロトン化による活性化 R OH
O
+ Br P Br Br
R OH O P
Br Br
– Br– R O
O
P Br H Br
δ+
段階2：付加
段階3：脱離
R OO
P Br H Br
+ Br–
R O O
P Br H Br
Br
Br
‒よりも 優れた脱離能
R O
O
P Br H Br
Br R Br
O H
OPBr2
R Br O
+ HOPBr2 さらに2分子の カルボン酸を 臭素化する
19-8：カルボン酸の反応(酸無水物への変換) p1156 方法1
(カルボン)酸無水物 R Rʼ：混合酸無水物 反応機構
Cl‒よりも脱離能が低いので 置換されない
R OH O
+ R’ Cl O
R OH O R’
O
– Cl– R O
O
R’
O
Cl– H
R O
O
R’
O – HCl
方法2
R O
O
+ R’ Cl O
R O
O
OR’
O
Na Et2O + NaCl (↓)
R OH
O
+ R’ Cl
O Et3N, Δ
– HCl·NEt3 R O O
R’
O
19-8：カルボン酸の反応(酸無水物への変換) p1157 環状酸無水物の合成(5または6員環酸無水物限定)
コハク酸
同様の方法で対応するジカルボン酸から 右の酸無水物も合成可能：
無水コハク酸 OH 方法 A
OH O
O
SOCl2
Et2O OH Cl O
O
– SO2 – 2HCl
O O
86% O
Δ (300 °C) – H2O
O O
95% O
O O O
無水マレイン酸
O O
O
無水フタル酸 方法 B
19-9：カルボン酸の反応(エステルへの変換) p1158 重要：酸触媒によるエステル化(Fischerエステル化)
R OH O
+ R’OH
R OR’
H O
+ HOH
平衡反応 エステルの生成反応＝平衡を右に移動する
・過剰のアルコールを用いる
・生成するエステルまたは水を除去する 逆反応
エステル化の酸加水分解
R OR’
O
+ H2O
R OH H O
+ R’OH acetone
・過剰の水を用いる
19-9：Fischer エステル化の反応機構 p1158 段階1：プロトン化と水の脱離
重要：プロトン化はカルボニル酸素で起こる(p1144)
R OH O
+ H R OH
O H
R OH O H
R OH O H
共鳴安定化
段階2：アルコールの求核攻撃(付加)
四面体中間体 R OH
O H
R’ OH R OH
OH
R’ O H
– H+
R OH
OH OR’
+
+ H+
19-9：Fischer エステル化の反応機構 p1158 段階3：プロトン化と水の脱離
四面体中間体
四面体中間体へのプロトン化は3つの酸素どれでも起こる：
・水が脱離→生成物(エステル)
・カルコールが脱離→原料(カルボン酸)
+ H+
R OH
OH
OR’ – H+ R OH2 OH
OR’
– H2O + H2O
– H+
R OR’
O R OR’
O H
R OR’
O H
R OR’
O H
+ H+
OHのプロトン化でより優れた脱離基(H2O)が生成
練習問題
次のエステルの酸加水分解の反応機構を書け
O O
+ H2O (過剰) HCl (触媒量)
1)プロトン化：
求電子性向上 2)求核攻撃
四面体中間体
3)プロトン化
O
O H
O O H
H2O
O OH
HO H
O OH
– H+ HO
H
O OH
HO H OH
O H
OH + OH
O
+ H
3) OEt 基のプロトン化で、より優れた脱離基(EtOH)が生成 4)脱離
触媒再生
19-9：分子内エステル化によるラクトン合成 p1160 カルボン酸とヒドロキシ基を併せもつ
γ-およびδ-ヒドロキシカルボン酸の分子内エステル化
エントロピー的に有利な分子内反応なので容易に反応が進行
OH O HO
γ 1
3 2 4 5
O O
γ H2SO4
H2O – H2O
γ-ラクトン(5員環ラクトン)
OH δ O
2 1 4 3
5 δ
H2SO4 H2O
– H2O HO
6 O
O
δ-ラクトン(6員環ラクトン) ラクトン＝環状エステル
19-10：カルボン酸の反応(アミドへの変換) p1162
カルボン酸からアミドへの変換に、通常この方法は用いられない 酸-塩基反応 脱水反応
カルボン酸 アンモニウム塩
低収率
発展：活性化したカルボン酸誘導体を経由する方法が望ましい
カルボン酸 アミド
R O O
H + NH3
R O O
NH4 高温 + HOH
R NH2 O
方法1:(20章-2, p1200) R OH
O SOCl2
R Cl
O R’NH2
R NHR’
O
方法2:(26章-6, p1576)
塩化アシル
R OH O
+ R’NH2 + N C N DCC (縮合剤)
R NHR’
O
19-10：分子内アミド化によるラクタムとイミド合成
p1164・カルボン酸とアミノ基を併せもつ
γ-およびδ-アミノカルボン酸の分子内アミド化
γ-ラクタム ラクタム＝環状アミド
OH O H2N
γ 1
3 2 4 5
NH O
γ – H2O
O O H2N
H Δ
86%
5員環または6員環のときに進行
イミド=カルボン酸無水物の窒素類縁体 R N
H O
R’
O
OH O
83%
HO O
NH3
O O O
O
NH4
H4N 290 °C
– 2 H2O – NH3
NH O
O
スクシンイミド
19-11：カルボン酸の反応(還元) p1164
注意：NaBH4 (弱い還元剤)では還元できない
カルボン酸 第一級アルコール
反応機構：LiAlH
4 は塩基かつ強力なヒドリド求核剤として働くR OH
O 1) LiAlH4, THF
2) H+, H2O R OH H H
R O
O H
H AlH3Li
R O
O – H2 Li
H AlH3Li
– –OAlH2
R O
O
H Li AlH3
R H
O Li H3Al H
R O
H H
Li H+, H2O
R OH H H
塩基 求核剤
求核剤
19-12：カルボン酸の反応(α位臭素化) p1166
カルボニル(エノール)の臭素化(復習, 18章-3) OH
O R
1) PBr3, Br2 2) H2O
α OH
O R
Br
Hell-Volhard-Zelinsky反応(HVZ反応)：
臭化アシルの生成＋エノールの臭素化の組み合わせ
OH O R
PBr3
Br O R
H2O
OH O R 臭化アシルの生成(19章-8)
臭化アシルは反応性が高く、容易に加水分解される
O
R R
Br2, H+ (触媒) OH
R R
H+ O
R R
Br
19-12：カルボン酸の反応(α位臭素化) p1166
OH O R
1) PBr3, Br2 2) H2O
α OH
O R
Br
Hell-Volhard-Zelinsky反応(HVZ反応)：
臭化アシルの生成＋エノールの臭素化の組み合わせ
反応機構
OH O R
PBr3
Br O R
H+
Br OH R
Br Br
Br O R
Br H – Br
H2O Br
O R
Br H
– HBr OH OH
O R
Br
脱離能の高い臭素物イオンが脱離
1)臭化アシルの生成 2)エノール化
3)臭素化 4)加水分解
19-12：HVZ反応の有用性 p1167 HVZ反応を利用するα-アミノ酸の合成
例：
SN2 カルボン酸
α-アミノ酸
OH
O 1) PBr3, Br2
2) H2O OH
O
Br
NH3, H2O
50 °C OH
O
NH2 64%
OH O R
1) PBr3, Br2
2) H2O OH
O R
Br
OH O R
N N R’
R H
R’
R
R O
O
Br 不安定
注意：カルボキシラートイオンはエノラートを生成しないので、
α炭素上の臭素原子は、塩基性の求核剤で置換できる。
O O
Br
NH4 O
O
NH3
NH4 SN2
19-13：カルボン酸の生物活性 p1168 1) コレステロールの生合成
酢酸は有機化合物の生合成の合成素子
酢酸 メバロン酸
イソペンテニル二リン酸 イソプレンユニット(5炭素)
OH O
3 × 酵素
HO O
OH
OH 酵素
O P O O
P OH O
OH OH
O P O O
P OH O
OH OH
ジメチルアリル二リン酸
スクアレン (C30) 酵素 酵素
H
H H HO
H
コレステロール
19-13：カルボン酸の生物活性 p1170 2) 脂肪酸の生合成
14Cでラベル化された 酢酸
多くの脂肪酸は偶数の炭素鎖
C OH
O 生物
C = 14C
C C C C C C C C
OH O
一つおきの炭素のみが標識化される ヘキサデカン酸(パルミチン酸)
・酢酸(2炭素)が生合成ユニット
酢酸は有機化合物の生合成の合成素子
19-13：カルボン酸の生物活性 p1170 2) 脂肪酸の生合成 生合成の鍵となる補酵素 A (HSCoA)
HS N
H N
H
O P O P
O O
OH O O
O O
O
OH OH
O N
N NH2 N
N
2-アミノエタン
チオール部位 パントテン酸部位
アデノシン二リン酸(ADP)部位 段階1：チオールエステル(チオエステル)の合成
OH O
+ HSCoA
SCoA O
+ HOH 酢酸(2炭素) アセチル補酵素A 段階2：カルボキシ化
SCoA O
+ CO2
SCoA O
HO O
マロニルCoA
19-13：カルボン酸の生物活性 p1170
段階3：アセチル基とマロニル基の転移
段階4：脱炭酸を伴うカップリング
SCoA O
+ HS タンパク質
O
S タンパク質 + HSCoA アシルキャリアータンパク質
SCoA O
HO O
+ HS タンパク質
O
S タンパク質 + HSCoA HO
O
アシルキャリアータンパク質
O
S タンパク質 + HO
O O
S タンパク質 – CO2
O
S タンパク質 O
3-オキソブタン酸 チオールエステル
19-13：カルボン酸の生物活性 p1170
段階5：還元と脱水
段階1〜5 を繰り返し、炭素鎖を2炭素ずつ伸長する
O
S タンパク質
O 還元酵素 O
S タンパク質
ここまでの過程で 2炭素伸長
段階6：加水分解
O
S タンパク質
n
H2O O
n OH
+ HS タンパク質
脂肪酸 重要：チオエステルは求核置換反応の反応性が高い
チオエステル エステル
>
R SR’
O
R OR’
O CH3CH2SH CH3CH2OH
チオラートイオン(RS‒)はアルコキシドよりも弱い塩基であり、脱離能がより高い pKa = 10.6 pKa= 16
反応性
