PDF 今回の要点 カルボニル基の保護基を理解する

医薬品製造化学特論：授業の予定

第1回 1章 p1‒23：逆合成解析と合成等価体

第2回 2章 p25‒42：配座解析 (環状化合物と鎖状化合物) 第3回 2章 p42‒51：立体配座と反応性

第4回 3章 p53‒67：アミンとアルコールの保護基 第5回 3章 p67‒82：カルボニル基の保護基

4章 p83‒89：アルコールの酸化

第6回 4章 p89‒109：官能基選択的酸化、アリル位の酸化 第7回 4章 p109‒131：選択的な還元 還元全般

担当：吉村文彦（医薬品製造化学）全7回 連絡先：fumi@u-shizuoka-ken.ac.jp

054-264-5740

今回の要点

カルボニル基の保護基を理解する アルコールの酸化法を学ぶ

(1) カルボニル基の保護 (アルデヒドとケトン) (2) カルボキシ基の保護基

(3) 三重結合の保護

(4) アルコールの酸化：①と②との2次元で把握する

① 試薬別の酸化： 本講義で説明

② 変換別の酸化(官能基相関) ：資料配布

アルコール→アルデヒドおよびケトン

アルコール→カルボン酸 など

カルボニル基の保護 p67-71

塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)、還元に安定 (1) O,O-アセタール

導入 除去

R¹ R²

O ROH, H⁺

–H₂O R¹ R² 平衡反応

OR

RO H₂O, H⁺

R¹ R² O

平衡反応 環状アセタールが汎用される

ROH = HO OH

n

n = 1, 2

アセタール化の反応性：選択的保護が可能p70

加水分解の反応性

R H

O

R R’

O

鎖状ケトン

O O

O

R R’

脂肪族 芳香族

O Ar Ar’

ケトン

O O

R R’ O R O

R’

アルデヒド

O

O O

O

反応性逆

R R

カルボニル基の保護 p67-71

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定 (1) O,O-アセタール

導入 除去

R¹ R²

O ROH, H⁺

–H₂O R¹ R² 平衡反応

OR

RO H₂O, H⁺

R¹ R² O

平衡反応 環状アセタールが汎用される

ROH = HO OH

n

n = 1, 2

オルトギ酸エステルは脱水剤

H₂O H

OEt OEt OEt HC(OEt) H⁺

H

– EtOH H OEt Et O

H OH

OEt OEt – H⁺

+ H⁺ H

– EtOH H OEt O

中性

TMSClも脱水剤

Si Cl H₂O

Si OH H Cl

Si OH TMSCl

TMSCl

Si O Si

カルボニル基の保護 p67-71

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定 (1) O,O-アセタール

a,b-不飽和ケトンはアセタール化は二重結合の異性化の可能性

反応条件によって官能基選択性が異なる

O

HO OH メカニズム：p69

acid O

O A

+ _O

O B

acid pK_a A : B

fumaric acid 3.03 100 : 0 phthalic acid 2.89 70 : 30 oxalic acid 1.23 80 : 20

< 1 0 : 100 TsOH

O

O

HO OH

TsOH O

O O

92%

TMSO OTMS TMSOTf (cat.)

92%

CH₂Cl₂, –78 °C

O

O O

二重結合の異性化なし 野依法

カルボニル基の保護 p67-71

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定 (1) O,O-アセタール

反応条件によって官能基選択性が異なる

O

O

HO OH

TsOH O

O O

92%

TMSO OTMS TMSOTf (cat.)

92%

CH₂Cl₂, –78 °C

O

O O 野依法

二重結合異性化なし

野依法の反応機構

O

Me₃Si OTf

O TMS

TMSO OTMS

OTf

O TMS O OTMS

TMS – TMSOTf

OTf

O TMS O OTMS

TMSOTf

O TMS O OTMS

TMS

OTf – TMS₂O

OTf O

OTf TMSO O

O TMS – TMSOTf O

O

発展：カルボニル基の保護 p67-71

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定 (1) O,O-アセタール

アセタール化の反応性：選択的保護が可能

R H

O

R R’

O

鎖状ケトン

O O

O

R R’

脂肪族 芳香族

O Ar Ar’

アルデヒド共存下ケトンのアセタール化：p71

高反応性官能基を一時的にワンポットで保護

H O

O

Me₂S TMSOTf

CH₂Cl₂ –78 °C

SMe₂ O

OTMS

OTf TMSOthen OTMS TMSOTf

アルデヒドを系内で保護

SMe₂ OTMS O OTf

O then

K₂CO₃ O O O

H H₂O

H

O O

10

Me₃P TMSOTf

CH₂Cl₂ PMe₃ O OTMS

10

OTf then EtMgBr

PMe₃ OTMS

10

OTf OH

Et then

NaHCO₃, MeOH

H O

10

OH Et

前川智弘, 藤岡弘道, 有機合成化学協会誌,2013,71, 694.

カルボニル基の保護 p71-74

酸加水分解に極めて安定, R‒OH (pK_a 16), R‒SH (pk_a 10)  (2) S,S-アセタール

導入 除去 環状ジチオアセタールが

汎用される

特徴的性質

1) 同時にカルボニル基の極性転換が可能(第1回) 2) チオアセタールの還元と組み合わせると、

カルボニルの脱酸素化反応と等価(後述)

R¹ SR SR

R¹ O

R¹ R² O

R¹ R² SR

RS 還元

R¹ R² H H 1)

2)

R¹ R²

O RSH, BF₃·OEt

R¹ R² SR RS

R¹ R² O HgCl₂, CaCO₃

or MeI, H₂O

or PhI(OAc)₂, H₂O

RSH = HS SH

n

n = 1, 2

O,O-アセタールとの違い

・アセタール化の際、水を除く必要がない

・a,b-不飽和カルボニルの場合、二重結合の異性化がない

カルボニル基の保護 p71-74

酸加水分解に極めて安定, R–OH (pK_a16), R–SH (pk_a10) (2) S,S-アセタール

チオアセタールの還元

R¹ R² O

R¹ R² SR

RS 還元

R¹ R² H H

2工程カルボニルの脱酸素化

R¹ R² O

R¹ R² H H

Wolff-Kishner 還元 NH₂NH₂, KOH

Δ

HO O

OH

R¹ R² O

R¹ R² H H

Clemmensen 還元

Zn (Hg), HCl 相補的

R¹ R²

還元

R¹ R² H S H

S

Method 1: Raney-Ni

Method 2: NiCl₂, NaBH₄(信頼性が高い）

Method 3: n-Bu3SnH, AIBN

NiAl₂ + 6 NaOH + H₂O Ni (_沈殿) + 3 Na₂AlO₃ + 3H₂ NiCl₂ + NaBH₄ Ni₂B

立体障害に強い

発展：カルボニル基の保護

温和な条件で除去可能 (3) シアノヒドリンTMSエーテル

特徴的性質：同時にカルボニル基の極性転換が可能 (第1回)

R¹ R²

O TMSCN, BF₃·OEt₂

R¹ R² CN TMSO

R¹ R² O n-Bu₄NF

(TBAF) or HCl, H₂O or

TMSCN, Et₃N

導入 除去

R CN OTMS

R O

カルボキシ基の保護 p74-77

よく使われるのは3つ

R OMe

1) メチルエステル O 塩基で除去 (酸に安定)

2) 

t-

ブチルエステル R 酸で除去 (塩基に安定)

O O

t-Bu

3) ベンジルエステル _R 水素添加で除去

O

O Ph Bn

酸に対する安定性：Me ＞ Bn ＞

t

-Bu 塩基に対する安定性：

t

-Bu ＞ Bn ＞ Me

相補的

カルボキシ基の保護 p74-77

(1) メチルエステル (アルキルエステル)

H⁺, MeOH or DCC, MeOH

R OMe

O

R OH

O

or K₂CO₃, MeI

or

TMSCHN₂, MeOH

LiOH, H₂O then H⁺

R OH

O or

LiCl, DMSO, Δ or

LiSPr, HMPA S_N2

導入 除去

1) H⁺, MeOH: Fischerエステル化、平衡反応

無水の塩酸発生法として TMSCl/MeOHおよびSOCl2/MeOHが使われる 2) 活性エステル法として、DCCやEDCIが汎用

酸塩化物経由の2工程メチルエステル化も可能 (p75)

N C N DCC

R O O N

NH Cy

Cy Cy = cyclohexyl

活性エステル

Et N C N NMe₂·HCl EDCI

副生するウレアが水洗で除去

3) TMSCHN₂, MeOHはジアゾメタンの安全な代替法

Me₃Si CH N N

H OMe

Me₃Si CH₂ N N

OMe – TMSOMe

CH₂ N N

カルボキシ基の保護 p74-77

(2) t-ブチルエステル (t-Bu)

導入 除去

R OH

O

R OH

H⁺, TFA or HCl O

R O

O

t-Bu TMSOTf 2,6-lutidine

R O

OTMS work-up

中性条件で除去可

反応機構

R O

O

Me₃Si OTf O O TMS

H –

R R

O OTMS

・シリルエステルは後処理で除去

・不安定なため、エステルの保護基としてシリル基は使われない

カルボキシ基の保護 p74-77

(3) ベンジルエステル (Bn)

導入 除去

R OH

O

R OH

O H₂, Pd/C

K₂CO₃, BnBr or

DCC, BnOH R O

O Ph

Bn

or Na, NH₃ (liq.)

(4) その他 教科書を読んでおく(p77-78)

R O

O t-Bu t-Bu

R’

R’ = Me: BHT R’ = OMe: BHA

O

R OH R

N O

R O

OH R O

OO

マクロラクトン化 (中大員環ラクトン形成) p76

(1) 山口法

(2) 光延反応

カルボン酸を活性化

1) Shiina, I. et al. Chem. Lett. 2002, 31, 286.

R OH

O OH

Cl Cl O

Cl Cl

Et₃N, DMAP 高希釈

R O

O

O O

O NO₂ NO₂

MNBA¹⁾

MNBAもよく使われる(椎名法)

立体保持 アルコールを活性化

R OH

O

OH 高希釈

R O

O N N

O OEt

O

EtO (DEAD)

PPh₃

立体反転

R O

O O

PPh₃

S_N2

山口法と光延反応は、通常のエステル化にも使用できる

アルキンの保護 p79

(1) 末端C‒H _{導入 除去}

(2) 三重結合

(1) 末端C‒Hの保護 (2) 三重結合の保護

R C C H pK_a~25

R C C H

LDA TMSCl

R C C TMS

K₂CO₃, MeOH

R C C H or

求核剤、酸性 TBAF 酸化に安定

R C C R’

Co₂(CO)₈

R C C R’ R C C R’

(CO)₃Co Co(CO)₃

(NH₄)₂Ce(NO₃)₆ (CAN)

酸・塩基に安定 二重結合は

反応しない

アルコールの酸化 p83

R H

OH

[O]

R H

O 1° X

H₂O – HX R

O H アルデヒド

R OH H OH

[O]

R O

OH カルボン酸

R OH H R’

[O]

R O H R’

X

– HX R O

R’

2° ケトン

E2様の反応

以下を2次元的に理解する

・試薬別の酸化：本講義で説明

・変換別の酸化(4つの官能基相関)：資料配布

1 -アルコール→アルデヒド、アルデヒド→カルボン酸 1 -アルコール→カルボン酸、2 -アルコール→ケトン

酸化クロム(VI)とその誘導体による酸化 p84-86

Cr(VI)を用いる酸化は環境負荷が大きいが、信頼性は高い (1) Jones酸化 強酸性、官能基共存性低い

反応機構は第3回参照

R OH

CrO₃, H₂SO₄

1°

acetone/H₂O R O

OH R

O

Hは得られない

R R’

CrO₃, H₂SO₄

2°

acetone/H₂O R O

R’

OH

(2) Collins試薬、PCC、PDC 官能基共存性高い、PCCとPDCが汎用

R OH [O]

1°

R O

H R R’

2°

OH CH₂Cl₂

[O]

R O

CH₂Cl₂ R’ R OH

PDC

1°

R O DMF OH

例外

CrO₃·2Py.

Collins試薬

Cr

O O

O Cl

N H PCC

PCC, PDC酸化のコツ：

MS4A(粉末)または セライトを共存させる

弱酸性 弱酸性 ほぼ中性

O O Cr O

O Cr O

O O

N H N H

PDC

活性化されたDMSOによる酸化 p86-87

(1) Swern酸化

R OH

1°

then Et₃N R O

H R R’

2°

R O

R’

OH DMSO, (COCl)₂

CH₂Cl₂, –78 °C

then Et₃N DMSO, (COCl)₂ CH₂Cl₂, –78 °C

S O

DMSO

Cl Cl

O

O

S O

O Cl O Cl

– CO₂ – CO

S Cl 活性種

R OH

R O S Et₃N H R O S

H R

O

H – S

反応機構

DMSOが酸化剤

反応条件が温和、低温で進行、窒素酸化されない

活性化されたDMSOによる酸化 p86-87

(1) Swern酸化

R OH

1°

then Et₃N R O

H R R’

2°

R O

R’

OH DMSO, (COCl)₂

CH₂Cl₂, –78 °C

then Et₃N DMSO, (COCl)₂ CH₂Cl₂, –78 °C

活性化剤として DCC (Pfitzner‒Moffatt酸化)、

TFAA (Moffatt‒Swern酸化)、SO₃·Py. (Parikh‒Doering酸化)

S X

DMSO酸化

の活性種 S

O N

NH Cy Cy

Pfitzner–Moffatt

S Cl

Corey–Kim S

O O

CF₃

Moffatt–Swern

S O S

O O

Parikh–Doering O

・室温で進行

・操作簡便 Me2S, NCS (or Cl2) から活性種を調製 (NCS or Cl2が酸化剤) (2) 関連の酸化

反応条件が温和、低温で進行、窒素酸化されない

反応性が異なる

活性化されたDMSOによる酸化 p86-87

・重金属不使用のDMSO酸化は環境負荷低く、官能基共存性が高い

・活性化剤を選択することで反応性の調整が可能

Cr(VI)酸化との比較

R R’

OH

OH

Swern Oxid.

R R’

O

O

R H

O

R’

O + H Cr(VI) Oxid.

R R’

O

O S S

Swern Oxid.

Cr(VI) Oxid.

OH OH R

1 4

O O R

H

O R

OH

or O

R

O

O OH R

H

DMPやTPAP酸化も

超原子価ヨウ素による酸化 p87-88

I CO₂H

oxone

IBX

Ac₂O TsOH

Dess–Martin periodinane (DMP) I

O OH

O O

I O OAc

O AcO

OAc

(1) DMP酸化 高い反応性、高い官能基共存性、天然物合成に汎用

・水の添加で反応加速

・酸に不安定な基質は塩基(NaHCO₃ or Py.)を添加

R OH 1°

R O

H DMP

CH₂Cl₂ R R’

2°

R O

R’

DMP CH₂Cl₂ OH

反応機構

R OH I

O OAc

O AcO

OAc + ^I

O O AcO

OAc O

R H

OAc

R O – 2 AcOH H

+ ^I

O O

OAc

超原子価ヨウ素による酸化 p87-88

I CO₂H

oxone

IBX

Ac₂O TsOH

Dess–Martin periodinane (DMP) I

O OH

O O

I O OAc

O AcO

OAc

(2) IBX酸化 穏やかな酸化剤、高い官能基共存性

R OH 1°

R O

H IBX

DMSO R R’

2°

R O

R’

IBX DMSO OH

酸化力：DMP ＞ IBX

IBX特有 の変換

R R’

OH

OH

IBX R

O

O

R H

O

R’

O

+ H ^{DMP R’}

R 2°

OH R’

IBX (excess) DMSO, Δ R

O

R’

Ru(VII)による酸化 p88-89

立体障害に強い酸化剤、高い官能基共存性、天然物合成に汎用 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)酸化

・再酸化剤 NMO を用いることで触媒化可能

・アセトニトリルの添加で反応加速

水共存下ではカルボン酸まで酸化

R OH

1°

R O

H n-Pr₄NRuO₄ (cat.)

(TPAP)

MS4A, CH₂Cl₂ NMO (>1.5 equiv)

VII

R R’

2°

R O

R’

TPAP (cat.)

MS4A, CH₂Cl₂ NMO (>1.5 equiv) OH

O N O

無水条件 NMO

O

TBSO OH

H

H OTBS

97%

TPAP (cat.) NMO MS4A, CH₂Cl₂

O

TBSO O

H

H

OTBS

OH ネオペンチル位

TPAP (cat.)

NMO·H₂O (10 equiv) MeCN OH

O

84%

BnO BnO

ラクトールの酸化も可能

反応機構：Williams, C. M.; Bernhardt, P. V. et al. Chem. Sci. 2017, 8, 8435.

まとめ

(1) カルボニル基の保護 (アルデヒドとケトン) (2) カルボキシ基の保護基

(3) 三重結合の保護

(4) アルコールの酸化：①と②との2次元で把握する

① 試薬別の酸化：Cr(VI)酸化、DMSO酸化、

超原子価ヨウ素酸化、Ru(VI)酸化

② 変換別の酸化(官能基相関) 資料配布

酸化剤の特徴と反応機構を理解する