立体配座と反応性・選択性の関係

医薬品製造化学特論：授業の予定

担当：吉村文彦（医薬品製造化学）全7回 連絡先：fumi@u-shizuoka-ken.ac.jp

054-264-5740

第1回 1章 p1‒23：逆合成解析と合成等価体

第2回 2章 p25‒42：配座解析 (環状化合物と鎖状化合物) 第3回 2章 p42‒51：立体配座と反応性

第4回 3章 p53‒67：アミンとアルコールの保護基 第5回 3章 p67‒82：カルボニル基の保護基

4章 p83‒89：アルコールの酸化

第6回 4章 p89‒109：官能基選択的酸化、アリル位の酸化 第7回 4章 p109‒131：選択的な還元 還元全般

今回の要点

立体配座と反応性・選択性の関係

(1) Curtin‒Hammett 原理 (原形比と生成比が異) (2) 選択性に関する用語

① 官能基選択性 ② 立体選択性

③ 位置選択性 ④ ジアステレオ選択性 (3) 立体配座と反応性の関係

エステル化、けん化

置換反応、付加反応、アルコールの酸化 (4) 立体配座と選択性の関係

「アリル1,3-ひずみ」による制御

N Me

A

N Me

40 : 1

B

*CH₃–I *CH₃–I

N H₃C* Me

P_A

N H₃C* Me

P_B

1 : 3.6

立体配座によって決まる反応性と生成物 p42

1) 平衡状態にある異性体から異なる生成物が得られる(原料比と生成物比が異なる) 立体配座が反応性に及ぼす影響：反応機構との関係(以下2つは注意)

Curtin‒Hammett 原理：

出発物質に2つの異性体があり、それらが速い平衡にある場合、

生成物の比は2つの遷移状態のエネルギー差(

DG

^‡_TS)によってのみ決まる

P_A

A B

PB TSB

TS_A

ΔG^‡_TS

反応座標

ポテンシャルエネルギー

Curtin‒Hammett 系の例：不斉アルキル化

A B P

_B

P

_A

高反応性

Seeman, J. I. et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7741.

Curtin‒Hammett 系

N Me

A

N Me

40 : 1

B

*CH₃–I *CH₃–I

N H₃C* Me

P_A

N H3C* Me

P_B

1 : 3.6

立体配座によって決まる反応性と生成物 p42

1) 平衡状態にある異性体から異なる生成物が得られる(原料比と生成物比が異なる) 立体配座が反応性に及ぼす影響：反応機構の詳細と関係する(以下2つは注意)

Curtin‒Hammett 原理：

出発物質に2つの異性体があり、それらが速い平衡にある場合、

生成物の比は2つの遷移状態のエネルギー差(

D G

^‡_TS)によってのみ決まる

高反応性

Seeman, J. I. et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7741.

微量しか存在しない化学種でも 極めて反応性に富む場合は、

反応の行方を左右する

Curtin‒Hammett 系の例：不斉アルキル化

立体配座によって決まる反応性と生成物 p42

1) 平衡状態にある異性体から異なる生成物が得られる(原料比と生成物比が異なる) 立体配座が反応性に及ぼす影響：反応機構の詳細と関係する(以下2つは注意)

Curtin‒Hammett 原理：

出発物質に2つの異性体があり、それらが速い平衡にある場合、

生成物の比は2つの遷移状態のエネルギー差(

DG

^‡_TS)によってのみ決まる

2) 原料の配座異性体比と生成物比が同じ

A B P

_B

P

_A

配座平衡制御：

配座異性体間(A⇄B)のエネルギー障壁が 反応障壁TS_AおよびTS_Bより十分大きい場合、

生成物の比は原料の配座異性体比に等しい

P_A

A B

P_B TS_B

TS_A

ΔG^‡_TS

反応座標

ポテンシャルエネルギー

立体配座によって決まる反応性と生成物 p42

Hammond の仮説：

遷移状態(TS)の構造は、最も近くにある安定な化学種の構造に似る 言い換えると、

発熱反応のTSは出発物に類似、吸熱反応のTSは生成物に類似

・中間体の安定性は反応が進行するかどうかに関連

・遷移状態は反応の速さに関連

中間体と遷移状態は直接関係がない・・・はず？？

反応中間体の構造を考えるコンセプト

早期遷移状態 (発熱) 後期遷移状態 (吸熱)

TS

反応座標

ポテンシャルエネルギー

CH4 + F

CH3 + HF C

H H

H H F

TS

反応座標

ポテンシャルエネルギー

CH4 + I

CH3 + HI C

H H

H H I

メタンのラジカルハロゲン化

選択性に関する用語 p43, 98-99

官能基選択的 (chemoselective)

位置選択的 (regioselective)

H

O O H^–

OH O

or

H OH O

BH₃; H₂O₂, ^–OH

OH or

OH

エナンチオ選択的 (enantioselective)

H₂, chiral-cat.

or

ジアステレオ選択的 (diastereoselective)

H^–

O OH OH

or

regioisomers

enantiomers

diastereomers

復習しておくこと

立体配座と反応性 p43-44

(1) エステル化(アシル化)

エカトリアルアルコールの方がアキシアルよりも反応性が高い

OH OH

t-Bu t-Bu

H H

Ac₂O pyridine

O N 活性種

O

t-Bu H

H H

H

1,3-ジアキシアル相互作用 O

N OAc

t-Bu 律速

OH

t-Bu t-Bu

OH H

Ac₂O

pyridine H

t-Bu O

H H

H OAc

t-Bu 律速

ΔG^‡ > 0.9 kcal/mol ΔG^° = 0.9 kcal/mol

H

N O

立体配座と反応性 p43-44

(1) エステル化(アシル化)

エカトリアルアルコールの方がアキシアルよりも反応性が高い

ポリオールの位置選択的アシル化も可能

CO₂Et

OH

1,3-ジアキシアル相互作用 HO

Ar HO

SePh CO₂Et

HOAr

SePh

Me HO

OH

・2 -アルコール

・エカトリアル

安定配座 アキシアル

3°

Cl₃C Cl O

pyridine THF, 0 °C

CO₂Et

O HO

Ar HO

SePh

O Cl₃C

OH Ar

HOHO SePh

Me EtO₂C

立体配座と反応性 p43-44

(2) けん化

エカトリアルエステルの方がアキシアルよりも反応性が高い

アルコールのシリル化、シリルエーテルの脱シリル化も同様に エカトリアル位の方がアキシアル位よりも反応性が高い

CO

₂

Et

CO

₂

Et

t-Bu t-Bu

H

H

C

t-Bu

H

H

H

H

1,3-ジアキシアル相互作用

OEt CO

₂

H

t-Bu 律速

OH

CO

₂

Et

H

t-Bu t-Bu

CO

₂

Et

H

H

t-Bu

H H

H CO

₂

H

t-Bu 律速

OH

ΔG^‡

> 1.2 kcal/mol

ΔG°

= 1.2 kcal/mol

O

OH

OEt

OH

O

C

立体配座と反応性 p45

(3) S

_N

2反応

脱離基はアキシアルの方がエカトリアルよりも反応性が高い

S

N

2反応：求核剤は脱離基の背面から攻撃

Br

t-Bu

Br

t-Bu H

SPh

t-Bu PhSNa

H

H Br

t-Bu SPh

H H

δ^– δ^–

Br 立体障害

t-Bu

H

t-Bu Br

SPh

t-Bu PhSNa

H

H SPh

t-Bu Br

H H

δ^– δ^–

不安定化

60倍反応速い

立体配座と反応性 p45

(4) 有機銅試薬のS

N

2ʼアリル置換反応

有機銅試薬のS

_N

2ʼアリル置換反応は一般にアンチで進行する

鎖状基質でも高立体選択的に進行(アリル1,3-ひずみ)

1,3-不斉転写

1,3-不斉転写

CO₂Et MOMO

Ms = -SO₂Me O

O OMs

R CO2Et

H MsO CuCN H

Li ZnBr₂, LiBr

β面から接近 anti-S_N2’

THF, –78 °C CO₂Et

MOMO

O O Me

OAc

Me₂(CN)CuLi

anti-S_N2’

脱離基の反対側から求核剤が接近 Me

H

H H

H OAc

H H

Me

Me

Me

立体配座と反応性 p46

(5) エノンへのMichael付加反応

求核剤はγ位擬アキシアル置換基と逆平行(antiparallel)方向から接近

O

立体障害 Me₂CuLi

Me

H Me

H H

H H

Me

O Me

O

Me

γ

Me H

Me

H

O

H Me

H H

Me

H H

H H O

H₂O NH₄Cl

立体配座と反応性 p46-47

(6) E2反応

・HとXは逆平行(antiperiplanar)

・シクロヘキサン上ではHとXはトランスジアキシアル

X C H base

C C H

X H C C X

base

base

C C

X H base

X H H

H H

H H

H

base

X

H ^H

H H

X H

H H

H

環反転

立体配座と反応性 p46-47

(6) E2反応

・シクロヘキサン上ではHとXはトランスジアキシアル

Me

Cl ^H

Me

H H

塩化ネオメンチル

EtONa EtOH

Me

25%

安定配座 H H

Cl

OEt

+

Me

75%

反応速い200倍

Me H H

Cl H Me

Cl ^H

Me

HCl H

環反転

塩化メンチル

H EtONa

EtOH

OEt Me

安定配座 100%

立体配座と反応性 p47-48

(7) 二重結合への付加反応

立体電子効果のためトランスジアキシアル付加

H

H

H t-Bu

t-Bu Br H Br₂

Br

H

H t-Bu

Br H

Br 逆平行開環

H

H t-Bu

Br H

Br vs

立体障害で不利

H

Br Br t-Bu

t-Bu

Br Br t-Bu基の反対面で反応

H

立体配座と反応性 p47-48

(7) 二重結合への付加反応

立体電子効果のためトランスジアキシアル付加

H Me

H

mCPBA Me

H

H H

[O]

Me基の反対面で反応

Me

H H O 3 H

NaOMe C4位開環

Me

H OMe

H OH 4

NaOMe C3位開環 Me

H H

H

O OMe

高ひずみ不安定中間体

H₂O

H Me

OH H

OMe H 生成しない

立体配座と反応性 p49-50

(8) アルコールの酸化

R OH H R’

[O]

R O H R’

X

– HX R O

一般式 R’

クロム酸酸化は位置選択的酸化が可能

CrO₃ 酸化クロム(VI)

Cr O O

O H₂O

Cr

O O

OH HO VI

クロム酸(VI)

反応機構

R OH H R’

+

Cr O O

OH HO

– H₂O R O H R’

Cr OH O

O

H⁺ R

O H R’

Cr OH O

O H

R O

R’

+

Cr O OH

OH

VI IV

E2様反応 E2様反応

立体配座と反応性 p49-50

(8) アルコールの酸化

シクロヘキサノールのクロム酸酸化はアキシアルの方がエカトリアルより高反応性 理由1：ひずみ解消

理由2：引き抜かれる水素がエカトリアル 位なので塩基が接近しやすい

C H O H

H

sp³ 1,3-ジアキシアル相互作用

エカトリアルよりひずみ大 Cr

O OH

O C

H H

sp² O

2 -アキシアルアルコールの 位置選択的酸化が可能 O

OH MeO

Br OH

(Py-H⁺)₂Cr₂O₇^2–

(PDC)

MeO

O HO

OH Br

優勢配座

O O MeO

Br OH

(NH₄)₆Mo₇O₂₄/H₂O₂系(Trost酸化)も同様

Trost, B. M.; Masuyama, Y. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 173.

Review: Arterburn, J. B. Tetrahedron2001, 57, 9765.

アリルひずみによる立体選択的合成 p48-49

Hoffmann, R. W. Chem. Rev. 1989, 89, 1841; Hoveyda, A. H.; Evans, D. A.; Fu, G. C.Chem. Rev. 1993, 93, 1307.

鎖状基質でも制御可能！

H Me OBn Me

O H Me

OBn Me

O BH₃·THF

H₂B

H H₂O₂ NaOH

H Me OBn Me

O

OHH

8 : 1

同一平面

最安定配座

C=N 二重結合も

N H

Me mCPBA N

H Me

O

87: 13

同一平面

最安定配座 H

H

Me Me

O

重なり形 H BH₂ H

BH₂

BnOH₂C

まとめ

(1) Curtin‒Hammett 原理 (原形比と生成比が異) (2) 選択性に関する用語

① 官能基選択性 ② 立体選択性

③ 位置選択性 ④ ジアステレオ選択性 (3) 立体配座と反応性の関係

エステル化、けん化

置換反応、付加反応、アルコールの酸化 (4) 立体配座と選択性の関係

「アリル1,3-ひずみ」による立体選択制の制御