146 化学と生物 Vol. 53, No. 3, 2015
好熱性アーキア Thermoplasma acidophilum に見いだされた新しいタイプのメバロン酸経路
「第 3 の」メバロン酸経路の発見
メバロン酸（MVA）経路はイソプレノイド生合成の 初期過程の一つであり，一般には，出発物質であるアセ チルCoAから，イソプレノイド化合物の基本構成単位 となる炭素数5の化合物，イソペンテニル二リン酸
（IPP）およびジメチルアリル二リン酸が合成されるま でを指す(1)．MVA経路の解明は主に真核生物を対象と して進められ，1950年代後半にはすでに経路全体の酵 素反応が明らかにされている．この古典的MVA経路
（図1）は一部のバクテリアにも見いだされ，長く普遍 的なものと考えられてきたが，その後全ゲノム配列が多 くの生物で決定されるようになり，アーキアにおける一 部酵素の不在が明らかとなるに至った(2)．そもそもアー キアでは，同経路の酵素ホモログの大半がゲノム上に コードされており，さらに過去に行われた取り込み実験 の結果もMVAが中間体であることを支持している．に もかかわらず，例外的に古典的経路を有するSulfolo- bales目の好熱性アーキア(3)を除き，すべてのアーキア のゲノム中にはホスホメバロン酸キナーゼ（PMK）の，
もしくはPMKとジホスホメバロン酸デカルボキシラー ゼ（DMD）の両者のオーソログ遺伝子が存在せず，古 典的MVA経路が一部途切れている．このミステリーの 解決のヒントとなったのが，イソペンテニルリン酸キ
ナーゼ（IPK）という酵素の発見であった(4)．大部分の アーキア（とごく一部のバクテリア）で保存されている 同酵素は，イソペンテニルリン酸（IP）から直接IPPを 合成できる．この知見をもとに，IPを中間体とする新 たな生合成経路，変形MVA経路（図1）の存在が提唱 された．PMKの不在を考慮するならば，IPを与える最 もシンプルな酵素反応は，PMKの基質である5-ホスホ メバロン酸（MVA-5-P）からの脱水／脱炭酸である．
しかしながら同反応を触媒する酵素，ホスホメバロン酸 デカルボキシラーゼ（PMD）は長らく未同定であった．
最近になってようやくこのミッシングリンクが埋められ た．PMDの反応はDMDが触媒する5-ジホスホメバロ ン酸（MVA-5-PP）からIPPへの脱水／脱炭酸反応と類 似している．アーキアの一分類群である高度好塩性アー キアはDMDのオーソログ遺伝子をもつが，実はその翻 訳産物がDMDではなくPMDだったのである．PMDの 最 初 の 発 見 はChloroflexi門 の バ ク テ リ ア
においてなされたが(5)，次いで 属 の高度好塩性アーキアでもPMDが同定された(6)．これ により，ようやくアーキアにおける変形MVA経路の存 在が実証されたわけである．
さて，高度好塩性アーキア以外にも，DMDオーソロ
図1■これまでに見いだされたMVA経路（部分）
古典的経路は真核生物，一部のバクテリア，およびSulfolobales目の好熱性アーキア， / -type変形経路は高度好塩性 アーキアとごく一部のバクテリア， -type変形経路はThermoplasmatales目の好熱性アーキアにそれぞれ存在する．
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グをもつと予想されたアーキアはわずかながら存在し，
属の好熱性アーキアはその代表例であっ た．われわれはPMDが見いだされたのとほぼ同時期
に， のMVA経路の解明を
進めていた．その過程で，同菌がもつ複数のDMDホモ ログのうち，最もDMDから離れたTa1305がMVAのリ ン酸化を触媒し，3-ホスホメバロン酸（MVA-3-P）を生 成することを見いだした(7)．DMDはMVA-5-PPの3位 水酸基をリン酸化し，その脱リン酸反応に共役させて脱 炭酸反応を触媒する酵素であるため，DMDホモログに よるリン酸化反応の触媒自体は不思議ではない．つま り，Ta1305はATPからMVAへのリン酸転移反応のみ を触媒し，その後の脱リン酸／脱炭酸反応を触媒しない DMDホモログである．そこで放射標識したMVA-3-Pを 合成し，ATP, Mg2＋イオンの存在下，
の無細胞抽出液と反応させたところ，IPPへの変換が観 察された．同様の変換実験を既知のメバロン酸経路の中 間体でも行ったところ，MVAとIPは同様にIPPに変換 されたが，MVA-5-PとMVA-5-PPの変換は起きなかっ た．こ れ ら の 結 果 は，MVA, MVA-3-P, IPが
におけるMVA経路の中間体であることを強 く示唆している．われわれはさらに，
の無細胞抽出液中から，MVA-3-Pをさらにリン酸化す る酵素活性を見いだした．その生成物は3,5-ビスホスホ メバロン酸（MVA-3,5-PP）と推定され，おそらくこれ に続く酵素反応によって直接IPに変換されると予想さ れた（後に米国の研究グループによって，Ta0762が MVA-3-Pの リ ン 酸 化 を 触 媒 す る こ と が 証 明 さ れ，
MVA-3,5-PPの構造も決定された）(8)．以上の実験結果は が，古典的経路とも，高度好塩性アー キアでその存在が実証された変形経路とも異なる，第3 のMVA経路を有することを示している．われわれはこ れを -typeの変形MVA経路（図1）と呼 び， / -typeの変形経路と区別して いる．
上述したとおり，ここ1, 2年のうちにアーキアの変形 MVA経路に関する報告が立て続けになされ，長らく予 想されていた変形経路の実証と，予想だにしなかったも う一つの変形経路の発見が行われた．それらの間の進化 的な関連性はきわめて興味深い．しかし，メタン生成 アーキアや大部分の好熱性アーキアなど，アーキアの大 半はPMKとDMD（およびPMD）のオーソログをとも にもたず，そのMVA経路はいまだに途切れたままであ る．その解明がなされて初めて，アーキア，さらには生 物全体におけるMVA経路の進化の歴史が見えてくるの ではないかと考えている．
1) T. Kuzuyama, H. Hemmi & S. Takahashi: “Comprehen- sive Natural Products II Chemistry and Biology,” Vol. 1, ed. by L. Mander & H.-W. Liu, Elsevier, 2010, p. 493.
2) A. Smit & A. Mushegian: , 10, 1468 (2000).
3) H. Nishimura, Y. Azami, M. Miyagawa, C. Hashimoto, T.
Yoshimura & H. Hemmi: , 153, 415 (2013).
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Wychoff & H. M. Miziorko: , 196, 1055 (2014).
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, 53, 4161 (2014).
（邊見 久，名古屋大学大学院生命農学研究科）
プロフィル
邊 見 久（Hisashi HEMMI）
＜略歴＞1993年東北大学工学部分子化学 工学科卒業／1998年同大学大学院工学研 究科博士課程修了，博士（工学）／同年同大 学大学院工学研究科助手／2005年名古屋 大学大学院生命農学研究科助教授／2007 年同准教授，現在に至る．この間，2004
〜 2005年米国ネブラスカ大学リンカーン 校客員研究員＜研究テーマと抱負＞微生 物，特にアーキアのイソプレノイド生合成 に関する研究＜趣味＞読書，サッカー観戦 Copyright © 2015 公益社団法人日本農芸化学会
