Manfaat Penelitian untuk Masyarakat

BAB I PENDAHULUAN

1.5 Manfaat Penelitian

1.5.3 Manfaat Penelitian untuk Masyarakat

Dengan mengetahui hubungan antara rasio neutrofil limfosit, C-reactive protein, D-dimer, serum feritin, dengan fungsi kognitif pada penderita Covid-19 diharapkan dapat memberikan kontribusi pada klinisi sebagai dasar edukasi dan informasi pada masyarakat.

7 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Covid-19

2.1.1. Definisi dan Virologi

Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) merupakan wabah yang disebabkan oleh SARS-CoV-2, pertama kali dilaporkan di Wuhan, China pada Desember 2019. Sejak saat itu, penyakit ini telah menyebar secara global, menginfeksi jutaan orang di seluruh dunia.¹⁷Coronavirus adalah virus RNA dengan ukuran partikel 120-160 nm. Virus ini utamanya menginfeksi hewan, termasuk di antaranya adalah kelelawar dan unta.¹⁸Coronavirus merupakan zoonosis, sehingga terdapat kemungkinan virus berasal dari hewan dan ditularkan ke manusia.⁶ Sebelum terjadinya wabah Covid-19, ada 6 jenis coronavirus yang dapat menginfeksi manusia, yaitu alphacoronavirus 229E, alphacoronavirus NL63, betacoronavirus OC43, betacoronavirus HKU1, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV), dan Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV). Coronavirus yang menjadi etiologi Covid-19 termasuk dalam genus betacoronavirus.

Hasil analisis filogenetik menunjukkan bahwa virus ini masuk dalam subgenus yang sama dengan coronavirus yang menyebabkan wabah Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) pada 2002-2004 silam, yaitu Sarbecovirus. Atas dasar ini, International Committee on Taxonomy of Viruses mengajukan nama SARS-CoV-2.¹⁷

8 Sesuai dengan namanya, virus ini memiliki karakteristik crown-like atau protein yang berbentuk seperti mahkota pada permukaannya (lihat gambar 2.1.). Protein ini memiliki kemampuan untuk bermutasi dengan cepat dan karakteristik inilah yang membuat kemampuan virus untuk menginfeksi berubah-ubah sepanjang waktu. Sekali saja virus sudah menginvasi sel tubuh manusia, maka mulai terjadi replikasi dan proses menginfeksi sel lain.¹⁸

Gambar 2.1. Representasi skematik struktur virus SARS-CoV-2

Keterangan: Virus RNA yang terbungkus dengan 4 struktur protein utama, termasuk spike (S) dan membran (M), serta envelope (E) dan nucleocapsid (N).

Dikutip dari: Florindo, H. F., Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acurcio, R.

C., Carreira, B., Yeini, E. et al. Immune-mediated Approach Against COVID-19. Nature Nanotechnology. 2020; 15(8): 630-45.

Struktur genom virus ini memiliki pola seperti coronavirus pada umumnya (lihat gambar 2.2.). Sekuens SARS-CoV-2 memiliki kemiripan dengan coronavirus yang diisolasi pada kelelawar, sehingga muncul hipotesis bahwa SARS-CoV-2 berasal dari kelelawar yang kemudian bermutasi dan menginfeksi manusia.¹⁷SARS-CoV-2 dikemas dalam pembungkus virus studded dengan 4 struktur protein virus: spike (S), envelope (E), membran

9 (M), dan nucleocapsid (N).¹⁶ Hasil pemodelan melalui komputer menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 memiliki struktur tiga dimensi pada protein spike domain receptor-binding yang hampir identik dengan SARS-CoV. Pada SARS-CoV, protein ini memiliki afinitas yang kuat terhadap angiotensinconverting-enzyme 2 (ACE2).¹⁷ Pada SARS-CoV-2, data in vitro mendukung kemungkinan virus mampu masuk ke dalam sel menggunakan reseptor ACE2. Studi tersebut juga menemukan bahwa SARS-CoV-2 tidak menggunakan reseptor coronavirus lainnya seperti Aminopeptidase N (APN) dan Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).¹⁹

Gambar 2.2. Struktur Genom Virus

Keterangan: ORF: open reading frame, E: envelope, M: membrane, N:

nucleocapsid.

Dikutip dari: Susilo A, Rumende M, Piyoto CW, Santoso WD, Yulianti M, Herikurniawan, et al. Coronavirus Disease 2019: Review of Current Literatures. Jurnal Penyakit Dalam. 2020; 7(1): 45-67.

2.1.2. Epidemiologi

Sejak kasus pertama di Wuhan, terjadi peningkatan kasus Covid-19 di China setiap hari dan memuncak diantara akhir Januari hingga awal Februari 2020. Awalnya kebanyakan laporan datang dari Hubei dan provinsi di sekitar, kemudian bertambah hingga ke provinsi-provinsi lain dan seluruh

10 China.²⁰Tanggal 30 Januari 2020, telah terdapat 7.736 kasus terkonfirmasi Covid-19 di China dan 86 kasus lain dilaporkan dari berbagai negara seperti Taiwan, Thailand, Vietnam, Malaysia, Nepal, Sri Lanka, Kamboja, Jepang, Singapura, Arab Saudi, Korea Selatan, Filipina, India, Australia, Kanada, Finlandia, Prancis, dan Jerman.²¹ Pada Maret 2020, terkonfirmasi sebanyak 95.333 kasus Covid-19 dan 3.282 kematian akibat Covid-19 secara global.²² Pada 19 Mei 2020, pandemi Covid-19, yang disebabkan oleh coronavirus baru, SARS-CoV-2, telah mengakibatkan lebih dari 4,8 juta kasus yang dikonfirmasi di seluruh dunia dan lebih dari 300.000 kematian.²³

Coronavirus Disease 2019 pertama dilaporkan di Indonesia pada tanggal 2 Maret 2020 sejumlah 2 kasus.²⁴ Angka kejadian Covid-19 di Indonesia sendiri per tanggal 29 April 2020 adalah 9.771 kasus terkonfirmasi positif dan 784 kematian akibat Covid-19.⁴Hanya berselang satu bulan, per tanggal 29 Mei 2020, kasus terkonfirmasi positif di Indonesia terjadi peningkatan mencapai 23.851 kasus dan 1.473 kasus meninggal.⁵Proporsi jenis kelamin pada kasus Covid-19 lebih banyak dijumpai pada laki-laki dibandingkan dengan perempuan. Sedangkan kasus Covid-19 berdasarkan usia bervariasi antara usia 30-79 tahun dimana rata-rata usia adalah 47-56 tahun dan sangat jarang terjadi diatas 80 tahun maupun dibawah 19 tahun.² Di Indonesia sendiri usia pasien Covid-19 yang ditemukan adalah rata-rata 30-49 tahun.⁴

2.1.3. Transmisi

Coronavirus merupakan zoonosis, sehingga terdapat kemungkinan virus berasal dari hewan dan ditularkan ke manusia. Pada Covid-19 belum

11 diketahui pasti proses penularan dari hewan ke manusia, tetapi data filogenetik memungkinkan Covid-19 juga merupakan zoonosis.⁶Saat ini, penyebaran SARS-CoV-2 dari manusia ke manusia menjadi sumber transmisi utama sehingga penyebaran menjadi lebih agresif.¹⁷ Infeksi ditularkan melalui droplet yang dihasilkan saat batuk dan bersin oleh pasien yang bergejala tetapi juga dapat terjadi pada orang yang tidak bergejala dan sebelum timbulnya gejala. Penelitian telah menunjukkan muatan virus lebih tinggi di rongga hidung dibandingkan dengan tenggorokan tanpa perbedaan beban virus antara orang yang bergejala dan tanpa gejala. Pasien dapat menularkan selama gejalanya bertahan dan bahkan dalam pemulihan klinis.

Droplet yang terinfeksi ini dapat menyebar 1-2 meter dan mengendap di permukaan. Virus dapat tetap hidup di permukaan selama berhari-hari dalam kondisi atmosfer yang baik tetapi dihancurkan dalam waktu kurang dari satu menit oleh disinfektan umum seperti natrium hipoklorit, hidrogen peroksida dan lain- lain. Infeksi didapat baik dengan menghirup droplet atau menyentuh permukaan yang terkontaminasi virus kemudian menyentuh hidung, mulut dan mata.²⁴

Seseorang dapat menjadi infeksius dalam waktu 1-3 hari sebelum gejala klinis muncul. Sekitar 40-50% kasus Covid-19 berkaitan dengan penularan dari orang terinfeksi asimptomatik dan presimptomatik. Saat sebelum dan segera setelah onset gejala, pasien memiliki tingkat virus nasofaring yang tinggi, yang kemudian turun selama periode 1-2 minggu.

Pasien mungkin memiliki RNA SARS-CoV-2 yang terdeteksi pada pemeriksaan PCR selama berminggu-minggu hingga berbulan-bulan, tetapi

12 penelitian yang mendeteksi virus yang layak dan penilaian contact-tracing memberi kesan bahwa durasi penularan jauh lebih singkat. Rekomendasi ahli saat ini mendukung isolasi lifting pada kebanyakan pasien 10 hari setelah onset gejala jika demam sudah tidak dijumpai setidaknya selama 24 jam (tanpa menggunakan agen antipiretik) dan gejala lain berkurang.⁷

2.1.4. Patogenesis

Patogenesis SARS-CoV-2 belum diketahui seutuhnya, tetapi diduga tidak jauh berbeda dengan SARS-CoV yang sudah lebih banyak diketahui.^6,17 Coronavirus hanya bisa memperbanyak diri melalui sel inangnya. Virus tidak bisa hidup tanpa sel inang. Penempelan dan masuknya virus ke sel inang diperantarai oleh protein spike yang ada dipermukaan virus. Protein spike virus berikatan dengan reseptor di sel inang yaitu ACE2. Angiotensin converting enzyme (ACE2) dapat ditemukan pada mukosa oral dan nasal, nasofaring, paru, lambung, usus halus, usus besar, kulit, timus, sumsum tulang, limpa, hati, otak, ginjal, sel epitel alveolar paru, sel enterosit usus halus, sel endotel arteri vena dan sel otot polos. Setelah berhasil masuk selanjutnya translasi replikasi gen dari ribonucleic acid (RNA) genom virus.

Selanjutnya replikasi dan transkripsi dimana sintesis virus RNA melalui translasi dan perakitan dari kompleks replikasi virus. Tahap selanjutnya adalah perakitan dan rilis virus.^25,26

Setelah terjadi transmisi, virus masuk ke saluran napas atas kemudian bereplikasi di sel epitel saluran napas atas (melakukan siklus hidupnya). Setelah itu menyebar ke saluran napas bawah. Pada infeksi akut terjadi peluruhan virus dari saluran napas dan virus dapat berlanjut meluruh

13 beberapa waktu di sel gastrointestinal setelah penyembuhan. Masa inkubasi virus sampai muncul penyakit sekitar 3-7 hari. Studi pada SARS menunjukkan virus bereplikasi di saluran napas bawah diikuti dengan respons sistem imun bawaan dan spesifik.²⁶

Faktor virus dan pejamu memiliki peran dalam infeksi SARS-CoV (lihat gambar 2.3.). Efek sitopatik virus dan kemampuannya mengalahkan respons imun menentukan keparahan infeksi. Disregulasi sistem imun kemudian berperan dalam kerusakan jaringan pada infeksi SARS-CoV-2.

Respons imun yang tidak adekuat menyebabkan replikasi virus dan kerusakan jaringan.¹⁷Pada tahap pertama terjadi kerusakan difus alveolar, makrofag dan infilrasi sel T dan proliferasi pneumosit tipe 2. Pada rontgen toraks di tahap awal infeksi terlihat infiltrat pulmonar seperti bercak-bercak. Pada tahap kedua, organisasi terjadi sehingga terjadi perubahan infiltrat atau konsolidasi luas di paru.²⁶

Gambar 2.3. Masuknya SARS-CoV-2 dan mekanisme infeksi.

14 Keterangan: a-d, SARS-CoV-2 diinternalisasi oleh sel melalui (i) fusi membran atau (ii) endositosis. SARS-CoV-2 spike terikat pada angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) melalui receptor binding domain (RBD) dan selanjutnya melepaskan RNA (b), yang akan diproses menjadi protein virus (c, d). e-h, Protein ini akan membentuk replikasi kompleks untuk membuat RNA tambahan (e) yang selanjutnya akan berkumpul dengan protein virus menjadi virus baru (f), yang akan dilepaskan (g, h). Transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) merupakan protease yang terbukti mempengaruhi masuknya virus, meskipun knockout tidak menghambat infeksi sel oleh SARS-CoV-2.

Dikutip dari: Florindo, H. F., Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acurcio, R.

C., Carreira, B., Yeini, E. et al. Immune-mediated Approach Against COVID-19. Nature Nanotechnology. 2020; 15(8): 630-45.

Proses imunologik dari host belum banyak diketahui. Dari data kasus yang ada, pemeriksaan sitokin yang berperan pada ARDS menunjukkan hasil terjadinya badai sitokin (cytokine storms) seperti pada kondisi ARDS lainnya. Sejauh ini dari penelitian ditemukan beberapa sitokin dalam jumlah tinggi, yaitu: interleukin-1 beta (IL-1β), interferon-gamma (IFN-γ), inducible protein/CXCL10 (IP10) dan monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1) serta kemungkinan mengaktifkan T-helper-1 (Th1).⁶ 2.1.5. Manifestasi Klinis

Gambaran klinis Covid-19 beragam, mulai dari keadaan asimptomatik sampai sindrom gangguan pernapasan akut dan disfungsi multiorgan. Gambaran klinis yang umum termasuk demam, batuk, sakit tenggorokan, kelelahan, nyeri kepala, mialgia dan sesak napas.²⁴Beberapa pasien memiliki gejala gastrointestinal termasuk anoreksia, mual dan diare.

Baru-baru ini, anosmia, hiposmia dan dysgeusia juga telah ditemukan sebagai karakteristik utama selama fase awal Covid-19. Anosmia dan ageusia telah dilaporkan hingga 68% pasien dan lebih sering pada wanita dibandingkan pria.Gejala Covid-19 yang paling umum adalah demam dan batuk kering,

15 bersamaan dengan sesak napas.^2,7Waktu rata-rata dari timbulnya gejala sampai dispnea adalah lima hari, rawat inap tujuh hari dan ARDS delapan hari. Pemulihan dimulai pada minggu kedua atau ketiga.²⁴ Durasi rata-rata rawat inap di rumah sakit pada seseorang yang pulih sekitar 10 hari. Sekitar 5-10% pasien memerlukan perawatan ke ICU dan ventilasi mekanis.²

Outcome yang buruk dan kematian lebih sering terjadi pada orang tua dan orang-orang dengan komorbiditas yang mendasari (50-75% dari kasus fatal).Komplikasi yang terlihat termasuk cedera paru akut, ARDS, syok dan cedera ginjal akut.²⁴Biasanya, komplikasi muncul sekitar hari ke 10-12 setelah gejala awal, sering kali terkait dengan pemicu kaskade inflamasi yang mengarah ke ”badai sitokin”.²Faktor risiko komplikasi Covid-19 termasuk usia yang lebih tua, penyakit kardiovaskular, penyakit paru-paru kronis, diabetes dan obesitas. Tidak jelas apakah kondisi lain (misalnya, infeksi human immunodeficiency virus yang tidak terkontrol atau penggunaan obat-obatan imunosupresi) dapat meningkatkan resiko komplikasi, tetapi karena kondisi ini mungkin terkait dengan hasil yang lebih buruk setelah terinfeksi patogen pernapasan lain, diperlukan pemantauan ketat terhadap pasien Covid-19 yang memiliki kondisi ini.

Meskipun SARS-CoV-2 telah diamati terutama mempengaruhi sistem pernapasan, keterlibatan neurologis telah dilaporkan dalam beberapa ilmiah yang diterbitkan. Beberapa buletin berita medis, blogs dan artikel di seluruh dunia juga telah mengemukakan keprihatinan tentang invasi ke otak oleh jenis coronavirus tertentu ini.²⁷Saat pandemi Covid-19 berkembang, dilaporkan manifestasi neurologis meningkat; hingga saat ini, 901 pasien

16 telah dilaporkan. Manifestasi ini dapat dianggap sebagai efek langsung virus pada sistem saraf, penyakit yang dimediasi oleh pra-infeksi atau pasca-infeksi, dan komplikasi neurologis dari efek sistemik Covid-19.²²Manifestasi neurologis dari infeksi virus yang dilaporkan sejauh ini dapat dibagi menjadi gejala sistem saraf pusat dan sistem saraf perifer. Gambaran SSP termasuk nyeri kepala, pusing, ataksia, perubahan kesadaran, ensefalitis, stroke dan kejang, sedangkan gejala sistem saraf perifer sebagian besar mengacu pada cedera muskuloskeletal dan keterlibatan saraf tepi dalam bentuk hiposmia dan hipogeusia. Nyeri kepala bisa menjadi gejala infeksi virus dan tetap berhubungan dengan demam. Penelitian telah melaporkan kejadian nyeri kepala berkisar 6-13% pada kasus Covid-19. Namun, kekhawatiran telah dikemukakan dalam korespondensi baru-baru ini jika gejala khusus ini merupakan manifestasi dari meningitis virus atau ensefalitis virus seperti drowsiness dan kejang.²⁷

Parameter tes darah yang umum termasuk limfositopenia, peningkatan interleukin-6 (IL-6), CRP, LDH, D-dimer, feritin, transaminase, high sensitivity troponin, dan N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP). Sedangkan kadar prokalsitonin biasanya sangat rendah, hasil ini yang membantu membedakan Covid-19 dari infeksi bakteri akut. Perlu dicatat bahwa parameter ini berkembang secara dinamis selama perjalanan penyakit: misalnya, jumlah sel darah putih sering berkembang dari jumlah total normal dengan limfositopenia menjadi leukopenia pada kasus yang parah. Selain itu, rasio neutrofil-limfosit tampaknya terkait dengan keparahan penyakit.²

17 2.1.6. Diagnosis

Diagnosis ditegakkan dengan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang. Anamnesis terutama gambaran riwayat perjalanan atau riwayat kontak erat dengan kasus terkonfirmasi atau bekerja di fasilitas pelayanan kesehatan yang merawat pasien infeksi Covid-19 atau berada dalam satu rumah atau lingkungan dengan pasien terkonfirmasi Covid-19 disertai gejala klinis dan komorbid. Gejala klinis bervariasi tergantung derajat penyakit tetapi gejala yang utama adalah demam, batuk, mialgia, sesak, sakit kepala, diare, mual dan nyeri abdomen. Gejala yang paling sering ditemui hingga saat ini adalah demam (98%), batuk dan mialgia.⁶

Kasus suspek didefinisikan sebagai kasus dengan demam, sakit tenggorokan dan batuk yang memiliki riwayat perjalanan ke China atau daerah lain transmisi lokal persisten atau kontak dengan pasien dengan riwayat perjalanan serupa atau individu dengan Covid-19 yang dikonfirmasi infeksi. Namun kasus mungkin asimtomatik atau bahkan tanpa demam. Kasus yang dikonfirmasi adalah kasus suspek dengan uji molekul positif.²⁴ Pengujian diagnostik untuk mengidentifikasi saat individu terinfeksi SARS-CoV-2 biasanya melibatkan pendeteksian asam nukleat SARS-SARS-CoV-2 melalui uji PCR. Tepat sebelum dan segera setelah timbulnya gejala, sensitivitas tes PCR pada swab nasofaring tinggi. Jika tes negatif pada individu yang diduga menderita Covid-19, maka pemeriksaan ulang disarankan. Spesifisitas sebagian besar pengujian SARS-CoV-2 PCR hampir 100% selama tidak terjadi kontaminasi pemprosesan spesimen.⁷

18 Pemeriksaan laboratorium lainnya biasanya tidak spesifik. Jumlah sel darah putih biasanya normal atau rendah. Limfopenia; jumlah limfosit

<1000 telah dikaitkan dengan penyakit yang parah. Jumlah trombosit biasanya normal atau agak rendah. C-reactive protein (CRP) dan erythrocyte sedimentation rate (ESR) umumnya meningkat tetapi kadar prokalsitonin biasanya normal. Kadar prokalsitonin tinggi kemungkinan menunjukkan koinfeksi bakteri. Alanin transaminase / Aspartat transaminase (ALT/ AST), waktu protrombin, kreatinin, D-dimer dan lactate dehydrogenase (LDH) mungkin menjadi tinggi dan kadar yang tinggi dikaitkan dengan penyakit yang parah.²⁴ Gambaran foto toraks pneumonia yang disebabkan oleh infeksi Covid-19 mulai dari normal hingga ground glass opacity, konsolidasi. CT scan thoraks dapat dilakukan untuk melihat lebih detail kelainan, seperti gambaran ground glass opacity, konsolidasi, efusi pleura dan gambaran pneumonia lainnya. Diagnosis pasti atau kasus terkonfirmasi ditentukan berdasarkan hasil pemeriksaan ekstraksi RNA virus SARS-CoV-2. Corona virus disease (Covid-19) menggunakan RT-PCR untuk mengekstraksi dua gen SARS-CoV-2.⁶

2.1.7. Penatalaksanaan

Saat ini belum tersedia rekomendasi tatalaksana khusus pasien Covid-19, termasuk antivirus. Tatalaksana yang dapat dilakukan adalah terapi simptomatik dan oksigen. Pastikan paten jalan napas sebelum memberikan oksigen. Indikasi oksigen adalah distress pernapasan atau syok dengan desaturasi, target kadar saturasi oksigen >94%. Oksigen dimulai dari lima liter per menit dan dapat ditingkatkan secara perlahan sampai mencapai

19 target. Pada kondisi kritis, boleh langsung digunakan nonrebreathing mask.

Pada pasien gagal napas dapat dilakukan ventilasi mekanik.¹⁷Pengobatan Covid-19 tergantung pada stadium dan derajat keparahan penyakit. Karena replikasi SARS-CoV-2 paling besar sebelum atau segera setelah onset gejala, obat antivirus (misalnya, remdesivir dan pengobatan berbasis antibodi) kemungkinan paling efektif bila digunakan lebih awal.Remdesivir adalah obat antivirus spektrum luas yang telah digunakan secara luas untuk virus RNA, termasuk MERS/SARS-CoV, penelitian in vitro menunjukkan obat ini dapat menginhibisi infeksi virus secara efektif.¹⁸ Ketika dengan keadaan hiperinflamasi dan koagulopati dianggap menyebabkan komplikasi klinis;

dalam tahap ini, obat antiinflamasi, imunomodulator, antikoagulan, atau kombinasi merupakan pengobatan yang mungkin lebih efektif daripada agen antivirus. Tidak ada pengobatan yang direkomendasikan untuk Covid-19, tetapi beberapa obat terbukti bermanfaat.⁷

2.2 Rasio Neutrofil Limfosit 2.2.1. Definisi

Rasio neutrofil limfosit (RNL) merupakan parameter sederhana yang dapat digunakan untuk menilai status inflamasi dari seseorang. Rasio neutrofil limfosit dihitung dengan cara membagikan nilai neutrofil absolut dengan nilai limfosit absolut. Rasio neutrofil limfosit dapat digunakan sebagai pengukur risiko mortalitas seseorang pada penyakit jantung, sebagai faktor prognosis pada beberapa tipe kanker, atau sebagai prediktor dan sebuah penanda dari infeksi patologis dan komplikasi setelah operasi.^28,29Rasio neutrofil limfosit adalah rasio jumlah neutrofil absolut dengan jumlah limfosit

20 absolut dan digunakan sebagai salah satu penanda inflamasi yang cepat, sederhana, hemat biaya dan marker proses inflamasi yang indikatif dari tubuh manusia yang dapat diperoleh pada analisis hitung darah lengkap.³⁰Namun sampai saat ini, nilai cut-off optimal untuk RNL belum didefinisikan dengan nilai cut-off varibel yang digunakan antara studi.³¹Neutrofil terdapat pada darah manusia dengan persentase kisaran antara 20% dan 70%, memiliki ukuran sekitar 10-12 mikron dengan karakteristik nukleus berbentuk bulan dan rendah sitoplasma.³² Neutrofil merupakan leukosit pertama yang menjangkau daerah inflamasi dan mengawali pertahanan host melawan patogen serta neutrofil diketahui berperan mayor selama proses inflamasi akut.^28,33

2.2.2. Rasio Neutrofil Limfosit pada Pasien Covid-19

Penghitungan sel darah putih, rasio neutrofil limfosit (RNL), dan rasio platelet limfosit (RPL) adalah marker untuk inflamasi sistemik. Marker-marker ini berguna sebagai prediktor untuk prognosis dan follow up pada pasien dengan pneumonia viral. RNL adalah indikator yang sangat berguna, cepat, dan ekonomis. Dari penelitian ini didapatkan RNL dan demam ditemukan menjadi tinggi pada kasus Covid-19. Tidak ada perbedaan peningkatan nilai RNL pada perbedaan usia dan jenis kelamin.⁸ Penelitian menunjukkan bahwa parameter limfosit cell population data (CPD) memiliki potensial diagnostik untuk infeksi SARS-CoV-2 dan dapat digunakan untuk diagnosis awal dari penyakit Covid-19.³⁴ Rasio neutrofil limfosit (RNL) dapat digunakan sebagai tanda peringatan awal untuk infeksi Covid-19 berat yang memburuk dan dapat menyediakan sebuah dasar objektif untuk deteksi

21 awal dan menajemen pneumonia berat akibat Covid-19.³⁵ Berdasarkan penelitian, rasio RNL berkaitan dengan respon imun bawaan dan inflamasi dapat membantu dalam membedakan pasien Covid-19 yang kasus berat dan kasus tidak berat.³⁶ Seyit, dkk. pada tahun 2020, juga mendapatkan hasil penelitian yaitu kadar CRP, LDH, RPL, dan RNL tetap lebih tinggi secara signifikan pada pasien terkonfirmasi positif Covid-19, sementara kadar eosinofil, limfosit, dan trombosit meningkat secara signifikan pada pasien negatif Covid-19.³⁷ Respon imun bawaan digambarkan dengan sebuah aliran masuk neutrofil di paru-paru, terutama di alveoli. Pelepasan sitokin antiinflamasi yang berkelanjutan dapat menyebabkan apoptosis limfosit yang meluas, mengakibatkan limfopenia.³⁸ Rasio neutrofil limfosit (RNL) memiliki nilai prediksi yang baik pada keparahan penyakit dan mortalitas pasien Covid-19. Mengevaluasi RNL dapat membantu klinisi mengidentifikasi kasus potensial gawat secara lebih dini, dalam memilah pasien saat awal masuk dan menginisiasi manajemen efektif dalam segi waktu, yang mungkin dapat mengurangi mortalitas secara keseluruhan dari Covid-19.³⁹

2.3 C-Reactive Protein 2.3.1. Definisi

C-Reactive Protein (CRP) adalah salah satu protein fase akut yang kadarnya dalam darah meningkat pada infeksi akut sebagai respon imunitas nonspesifik dan juga terdapat dalam serum normal dalam jumlah yang sangat sedikit (1ng/L). Dalam keadaan tertentu dengan reaksi inflamasi atau terjadi kerusakan jaringan baik yang disebabkan oleh infeksi maupun yang bukan

22 infeksi, kadar CRP meningkat sampai 100 kali atau lebih.⁴⁰

C-Reactive Protein pertama kali dipaparkan oleh Willem Tiller dan Thomas Francis di Institut Rockefeller pada tahun 1930. Mereka mengekstrasi protein dari serum pasien yang menderita Pneumonia Pneumococcus yang akan membentuk presipitasi dengan C-Polisakarida dari dinding sel Pneumococcus. Karena reaksi antara protein dan polisakarida menyebabkan presipitasi maka protein ini diberi nama C-reactive protein.^40,41 2.3.2. Struktur dan Sintesis C-Reactive Protein

C-reactive protein (CRP) merupakan protein fase akut pentamer, suatu protein pengikat kalsium dengan sifat pertahanan imunologis. Molekul CRP terdiri dari 5-6 subunit polipeptida non glikosilat yang identik, terdiri dari 206 residu asam amino, dan berikatan satu sama lain secara non kovalen, membentuk satu molekul berbentuk berbentuk cakram dengan berat molekul

Dalam dokumen HUBUNGAN RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT, C-REACTIVE PROTEIN, D-DIMER, SERUM FERITIN DENGAN FUNGSI KOGNITIF PADA PENDERITA CORONA VIRUS DISEASE 2019 TESIS (Halaman 28-0)